第四十一章四環(huán)素類及氯霉素類抗生素

1、第四十一章第四十一章 四環(huán)素類及氯霉素類抗生素四環(huán)素類及氯霉素類抗生素tetracyclines and chloramphenicols抗菌譜廣（舊稱廣譜抗生素）抗菌譜廣（舊稱廣譜抗生素）大多數(shù)大多數(shù)g+、g-菌菌四體（立克次體、衣原體、支原體、四體（立克次體、衣原體、支原體、 螺旋體螺旋體) ) 某些原蟲（阿米巴）某些原蟲（阿米巴） 四環(huán)素類四環(huán)素類基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：1. 氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)）氫化駢四苯（四個(gè)環(huán)） 2. 不同品種為環(huán)上不同品種為環(huán)上5、6、 7 位上取代基團(tuán)不同位上取代基團(tuán)不同 分分 類類 天然天然 : 四環(huán)素（四環(huán)素（tetracycline） 4次次/d 土霉素（土霉

2、素（terramycin） 4次次/d 金霉素（金霉素（aureomycin） 外用外用 地美環(huán)素（地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素），去甲金霉素） 4次次/d 半合成半合成 : 多西環(huán)素（多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素），強(qiáng)力霉素） 12次次/d 米諾環(huán)素（米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素），二甲胺四環(huán)素） 2次次/d 美他環(huán)素（美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素），甲烯土霉素） 2次次/d 抗菌作用抗菌作用1. 抗菌譜（廣譜）抗菌譜（廣譜） g+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風(fēng)、

3、產(chǎn)氣桿菌破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 g- 菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流 感桿、布氏桿感桿、布氏桿 四四 體：支、衣、立克次體、螺旋體體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴某些原蟲：阿米巴 無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒抗菌活性：抗菌活性：米諾環(huán)素米諾環(huán)素 多西環(huán)素多西環(huán)素 地美、美他地美、美他 四四 土土2. . 抗菌機(jī)制（快效抑菌藥）抗菌機(jī)制（快效抑菌藥） 抑制蛋白質(zhì)合成：抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑亞基抑制藥，抑制始動(dòng)復(fù)合物形成，阻止制始動(dòng)復(fù)合物形成，阻止aa-trna進(jìn)進(jìn)入入a位。位。 細(xì)胞膜

4、通透性增加細(xì)胞膜通透性增加3.耐藥性耐藥性 耐藥株較多，特別是耐藥株較多，特別是g+球菌、腸道菌球菌、腸道菌1) 天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性2) 天然與半合成四環(huán)素有部分交叉天然與半合成四環(huán)素有部分交叉 （如（如 四環(huán)素耐藥株對米諾、美他仍四環(huán)素耐藥株對米諾、美他仍敏感）敏感） 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué)吸收吸收：天然四環(huán)素類吸收好，但不完全天然四環(huán)素類吸收好，但不完全1) 每次每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低服血濃度降低50%。2) 金屬離子金屬離子ca 2+、mg 2+、fe 2+、al 3+等在等在腸道與其絡(luò)合，減少其吸收。腸道與其

5、絡(luò)合，減少其吸收。分布分布：均勻均勻 四環(huán)素四環(huán)素vd = 1.5 l / kg 腦脊液濃度低，僅為血濃度腦脊液濃度低，僅為血濃度10%25%，腦膜炎，腦膜炎 時(shí)必須靜滴以提高血濃度（時(shí)必須靜滴以提高血濃度（2550%血濃）血濃） 代謝、排泄代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，部分肝代謝，部分原型腎排，55% （四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高（四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 四體感染（多為首選）四體感染（多為首選） 1) 立克次體立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病斑疹傷寒、恙蟲病2) 衣原體衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮衣

6、原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼3) 支原體支原體：支原體肺炎、盆腔炎支原體肺炎、盆腔炎4) 螺旋體螺旋體：回歸熱回歸熱2. 細(xì)菌性感染細(xì)菌性感染 g-菌：菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎前列腺炎 （大腸桿、衣原體）、膽（大腸桿、衣原體）、膽道感染（混合）道感染（混合） g+菌：菌：不及青霉素不及青霉素; 痤瘡痤瘡 3. 阿米巴（腸內(nèi)）：阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）土霉素（抑共生菌）不良反應(yīng)不良反應(yīng)1. 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適 等。飯后服

7、減輕（但減少吸收）等。飯后服減輕（但減少吸收） 2. 二重感染二重感染 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。1) 真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等2) 假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死腸壁壞死、休克、可致死a. 停廣譜停廣譜 b. 抗菌抗菌真菌：制霉菌素、二性真菌：制霉菌素、二性霉素霉素難辨梭菌性腸炎：萬古、難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑替考拉寧、甲硝唑治療治療3. 對骨、牙生長的影響對骨、牙生長的影響 沉積于骨、牙，

8、與沉積于骨、牙，與ca 2+結(jié)合結(jié)合變黃變黃發(fā)育不全發(fā)育不全畸形、齲齒畸形、齲齒發(fā)育障礙發(fā)育障礙禁用于禁用于妊娠月以上的婦女妊娠月以上的婦女8歲以內(nèi)的兒童歲以內(nèi)的兒童4. 肝、腎毒性肝、腎毒性 為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦婦5. 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性 皮炎皮炎6. 維生素缺乏維生素缺乏 制造維生素制造維生素b、k細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、出血出血 半合成四環(huán)素半合成四環(huán)素

9、 （多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）特點(diǎn)（與天然者比較）：特點(diǎn)（與天然者比較）：1. 抗菌作用強(qiáng)抗菌作用強(qiáng) 且對天然類耐藥者仍敏感且對天然類耐藥者仍敏感2. 應(yīng)用應(yīng)用 敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、敏感菌及四體所致尿路、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。呼吸道感染，五官科感染。米諾米諾穿透性好，特別穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好3. 口服基本不受食物及金屬離子影響口服基本不受食物及金屬離子影響4. t長，多西長，多西20 h，米諾，米諾14 h5. 不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆不良反應(yīng)基本同四環(huán)素

10、，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（大小有關(guān)（300400mg /d時(shí)易發(fā)生）時(shí)易發(fā)生）氯霉素氯霉素 （chloramphenicol，chloromycetin） 1949 為左旋光學(xué)活性（左旋有效），為左旋光學(xué)活性（左旋有效），合霉素為消旋，已停用合霉素為消旋，已停用抗菌譜（廣譜，偏重于抗菌譜（廣譜，偏重于g g- -菌）菌）g+菌：菌：不及青霉素、頭孢菌素不及青霉素、頭孢菌素g- 菌：大多腸桿菌科高度敏感菌：大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒傷寒、副傷寒 首選首選 其他其他g-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢

11、疾菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾 桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌桿菌等，腦膜炎球菌，淋球菌 均敏感均敏感 不首選不首選 四四 體：體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋 體有效體有效 抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成與核蛋白體與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽?；D(zhuǎn)移酶，亞基結(jié)合，抑肽酰基轉(zhuǎn)移酶，使使p位肽鏈不能移向位肽鏈不能移向a位，阻止肽鏈延伸。位，阻止肽鏈延伸。 作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競爭拮抗作用位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競爭拮抗作用 藥藥 動(dòng)動(dòng) 學(xué)學(xué)吸收吸收：口服吸收迅速、完全，維持口服吸

12、收迅速、完全，維持68h，4次次/d分布分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá) 血濃度的血濃度的35%65%，可用于細(xì)菌性腦膜炎。，可用于細(xì)菌性腦膜炎。代謝代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能 降低時(shí)，可蓄積中毒。降低時(shí)，可蓄積中毒。排泄排泄：約約10%原型腎排，尿路感染有效。原型腎排，尿路感染有效。臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1. 傷寒、副傷寒：傷寒、副傷寒：首選；首選；（次選氨芐、阿莫西林、（次選氨芐、阿莫西林、 smz+tmp、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星）、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星） 2. g-耐藥菌為主的重癥感染

13、：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿耐藥菌為主的重癥感染：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿 腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱 類桿菌所致腹、盆腔感染類桿菌所致腹、盆腔感染3. 立克次體感染（立克次體感染（q熱、恙蟲?。┘耙略w沙眼熱、恙蟲病）及衣原體沙眼4. 眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)） 不良反應(yīng)不良反應(yīng) （本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）1. 抑制骨髓造血機(jī)能抑制骨髓造血機(jī)能1）可逆性血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅）可逆性血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅 c），與劑量和療程有關(guān)），與劑量和療程有關(guān)2）再障）再障與劑量

14、和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。a. 前者可能與抑制造血細(xì)胞線粒體中核蛋前者可能與抑制造血細(xì)胞線粒體中核蛋白體白體70s亞基有關(guān)亞基有關(guān)b. 后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結(jié)構(gòu)中霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯硝基苯”基團(tuán)特別敏感，基團(tuán)特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達(dá)可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達(dá)50% 2. 灰嬰綜合征灰嬰綜合征 新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善 氯霉素蓄積氯霉素蓄積 呼吸、循環(huán)衰竭，呼吸、循環(huán)衰竭，bp ，蒼，蒼 白。出現(xiàn)癥狀后約白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在患者在 2-3天內(nèi)死亡。新天內(nèi)死亡。新 生兒、早產(chǎn)兒禁用。生兒、早產(chǎn)兒禁用。 3. 3. 其他其他二重感染：二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌 受抑而引起維生素缺乏受抑而引起維生素缺乏過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)