化學(xué)制藥專業(yè)論文26348

1、目錄目錄一、引言.21、合成方法.4二、中間體的化學(xué)合成.61、4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成.6還原、環(huán)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行 .6還原、環(huán)合一鍋燴 .62、鄰氨基-苯并咪唑的合成.73、對(duì)合成方法的評(píng)價(jià).7三、合成工藝的優(yōu)化.71、試驗(yàn)部分.7試劑 .7分析儀器 .72、典型實(shí)驗(yàn).7縮合反應(yīng)制備硫醚 .7氧化反應(yīng)制備 opz.8opz 的結(jié)晶和回收.83、 反應(yīng)產(chǎn)物的譜圖分析 .8硫醚的 nmr 和 ms 譜圖分析 .8 opz 的 nmr 和 ms 譜圖分析 .94、結(jié)果與討論.9摩爾比n 硫醚)：n(間氯過(guò)氧苯甲酸).9反應(yīng)液 ph 值.9氧化劑添加時(shí)間 .10反應(yīng)溫度 .10保溫時(shí)間 .1

2、15、均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化合成工藝及結(jié)果.11均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn) .12試驗(yàn)結(jié)果分析 .12四、總 結(jié).17參考文獻(xiàn).18致 謝.19奧美拉唑化學(xué)合成研究奧美拉唑化學(xué)合成研究 摘摘 要要 本文介紹了抗胃潰瘍新藥奧美拉唑的合成方法并評(píng)價(jià)了其優(yōu)缺點(diǎn)，為了減少合成步驟,提高收率。而研究采用均勻設(shè)計(jì)法，優(yōu)化了選定的合成路線，得到了合成奧美拉唑的最佳工藝條件摩爾比 n(硫醚):n(間氯過(guò)氧笨甲酸)=1:1；反應(yīng)液 ph 值為7.5；氧化劑添加時(shí)間 2.5h；反應(yīng)溫度-5；保溫時(shí)間 3.0h。在此工藝條件下，其目的產(chǎn)品奧美拉唑的試驗(yàn)平均摩爾收率為 92.07，比現(xiàn)行工藝可提高至少 2 個(gè)百分點(diǎn)。新化合物及產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)經(jīng)

3、h-nmr、ms 得以確證。 關(guān)鍵詞關(guān)鍵詞 奧美拉唑奧美拉唑 硫醚硫醚 藥物合成藥物合成 均勻設(shè)計(jì)均勻設(shè)計(jì) developmentdevelopment oror studystudy onon synthesissynthesis techniquetechnique ofof omeprazoleomeprazoleshi yongfei0802 chemistry drugabstractabstract：synthesis method for new drug omeprazole of peptic antiulcer were reviewed,thechosen route h

4、as been optimized with uniformity designthe best technical qualification of synthesis of omepmzole has been taken outas following：mixed proportionofmateria：n(pyrmetazole):n(m-chlorobenzoic acid peroxidease)=1:1，ph(reactivity liquid)=7.5，accession time of oxidizer;2.5hours，temperature of oxidation;-5

5、0,time of heat preservation;3.0 hourson the technical qualification，the average yiela of omeprazole is 92.07 ，has been elevated more than 2 primary synthesis techniquethe structures of thenew coropound and the product were identified by h-nmr and ms keykey wordswords：omeprazole,omeprazole, pyrmetazo

6、le,pyrmetazole, pharmaceuticalpharmaceutical synthesis,synthesis, uniformityuniformity designdesign一、引言?shī)W美拉唑(omeprazole，簡(jiǎn)稱 opz),化學(xué)名稱為 5-甲氧基-2-(4-甲氧基 -3，5-二甲基-2-（吡啶基)甲基亞磺?；?1h-苯并咪唑?yàn)榈谝粋€(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑?；瘜W(xué)穩(wěn)定性好,對(duì)組胺、五肽胃泌素、乙酰膽堿、食物及刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌均有強(qiáng)而持久的抑制作用。在治療消化道潰瘍方面比 h2受體拮抗劑如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好,具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優(yōu)點(diǎn)

7、。奧美拉唑處也叫洛賽克，是近年來(lái)研制開(kāi)發(fā)的作用機(jī)制不同于 h2 受體拮抗劑的全新抗消化性潰瘍藥。它特異性的作用于胃粘膜的壁細(xì)胞，降低壁細(xì)胞中的 h+-k+-atp 酶的活性，使胃壁細(xì)胞內(nèi)的氫離子不能轉(zhuǎn)移到胃腔中，由于氫離子的缺乏而使胃酸的生成減少。h+-k+-atp 酶又叫做質(zhì)子泵所以?shī)W美拉唑又稱為質(zhì)子泵抑制劑。它對(duì)胃酸分泌的抑制作用非常強(qiáng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)，服用一次藥物后胃酸分泌量明顯下降，最高可下降 80，作用時(shí)間可長(zhǎng)達(dá) 48 小時(shí)。是目前最強(qiáng)的新穎抑酸藥。對(duì)消化性潰瘍的治愈率明顯高于現(xiàn)有的h2受體拮抗劑，而且復(fù)發(fā)率低。常用劑量為 20 毫克，每天 1 次。治療十二指腸潰瘍的療程為 24 周，

8、治療胃潰瘍的療程為 48 周，治愈率可達(dá)8090。上腹疼痛消失時(shí)間約 2 天，而甲氰咪胍約需 1 周。對(duì)于服用 h2 受體拮抗劑 8 周以上潰瘍?nèi)晕从系乃^難治性潰瘍，改用奧美拉唑治療 4 周的治愈率仍可達(dá) 75100。治療反流性食管炎劑量為每天 2060 毫克。 奧美拉唑短期治療無(wú)明顯副作用，主要奧美拉唑常見(jiàn)不良反應(yīng)是腹瀉、頭痛、惡心、腹痛、胃腸脹氣及便秘，遇見(jiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶（alt，ast）增高、皮疹、眩暈、嗜睡、失眠等，這些不良反應(yīng)通常是輕微的，可自動(dòng)消失，與劑量無(wú)關(guān)。長(zhǎng)期治療未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但在有些病例中可發(fā)生胃粘膜細(xì)胞增生和萎縮性胃炎。由于對(duì)胃酸分泌的抑制作用很強(qiáng)，長(zhǎng)期服用時(shí)病

9、人持續(xù)處于低胃酸狀態(tài)。藥無(wú)嚴(yán)重的副作用,耐受性良好,適用于治療胃及十二指腸潰瘍、流性食管炎、卓艾氏綜合癥,目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中療效最強(qiáng)者之一。opz 是瑞典astra 公司研制開(kāi)發(fā)的第一代苯并咪唑類胃酸質(zhì)子泵抑制劑， 用于治療消化性胃潰瘍和反食性胃炎等疾病。它于 1988 年上市，到 1992 年已有 65 個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)和使用，1998 年銷售額為 40.47 億美元，按單一藥品銷售額計(jì)列第一位2, 19982000 年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的第一名，2002 年其銷售額為52 億美元，國(guó)家“九五”計(jì)劃曾將該藥列為二類新藥開(kāi)發(fā)項(xiàng)目。目前國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)廠家有：常州四藥制藥有限公司、海南三葉藥

10、業(yè)有限公司、康恩貝金華生物制藥廠和華義精細(xì)化工(華東醫(yī)藥集團(tuán))等。分子式為 c，h，n，0，s，分子質(zhì)量為 345.41，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖 1 所示。純凈的 opz 為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，溶于二氯甲烷、三氯甲烷，幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔點(diǎn)為 1471501。opz 呈弱堿性，在 ph 值為 79 的條件下化學(xué)穩(wěn)定性好。 nsonhomemeo圖 1 opz 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式工藝路線應(yīng)隨著技術(shù)進(jìn)步二改善，從而提高勞動(dòng)效率和降低生產(chǎn)成本，才能在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)中立于不敗之地。工藝的該造途徑包括：選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件；該合成路線，縮短反應(yīng)步驟；改進(jìn)操作技術(shù)，減少生成物在處理過(guò)程中的損失；新反應(yīng)、新

11、技術(shù)的應(yīng)用。opz 的合成方法在文獻(xiàn)中有詳盡3-4的報(bào)道奧美拉唑最早的合成專利報(bào)道于 1979 年，美拉唑結(jié)構(gòu)可分為苯并咪唑和吡啶兩部分，合成包括了許多步驟，但合成方法大致可分為兩大類，經(jīng)典的方法是以 5-甲氧基-2-甲基-1h-苯并咪唑(簡(jiǎn)稱“苯并咪唑物”)和 2-氯甲基-3，5 二甲基-4-甲氧基吡啶(簡(jiǎn)稱“氯甲基物”)為原料，縮合成硫醚，再將硫醚氧化制得 opz。本文以苯并咪唑物和氯甲基物為起始原料，采用肖國(guó)民等的合成路線 j5，研究硫醚氧化為 opz 的工藝，目的是改進(jìn) opz 的合成工藝，以達(dá)到提高收率進(jìn)而提高生產(chǎn)效率的目的。1、合成方法由2-甲氧基-苯并咪唑()和2-甲基-3,5-

12、氧基吡啶（）的酸鹽制備硫醚（） ，不用質(zhì)子受體。溫度一般在0150所用溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間在0.5h12h，收率85，再氧化的opz()。硫醚的縮合路線見(jiàn)圖2。nshnhmeo+clome.hclnaoh/meoho圖2 硫醚的縮合路線此該類合成方法最后一步都是將氧化成常用的氧化劑列入表1中間氯過(guò)氧化苯甲酸最為常用。但序號(hào)3用的氧化劑較佳，不僅反應(yīng)條件簡(jiǎn)單、快捷、收率高，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，反應(yīng)后產(chǎn)物也不帶毒性；序號(hào)5選用的氧化劑雖使反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)要求也不高，但過(guò)量的雙氧水使亞砜進(jìn)一步氧化，使用溶劑二氯甲烷對(duì)環(huán)境有，另外，催化劑v2o5是產(chǎn)品帶有毒性。二、中間體的化學(xué)合成1、4-甲氧基-2-硝基

13、苯胺的合成以對(duì)甲氧基苯胺為原料，經(jīng)乙?；?、 硝化反應(yīng)得4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺， 收率85；再水解得4-甲氧基-2-硝基苯胺()，收率90.5，m.p.122124。如圖3。經(jīng)還原、合成可得。 meonh2ac2omeonhachno3meonhacno2h2o， naohno2nh2meo圖3 4-甲氧基-2-硝基苯胺的合成路線還原、環(huán)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行第一步還原有兩種方法：一為用氯化亞錫還原，但操作復(fù)雜、輔料貴、 “三廢”多單耗大，收率只有4262；二為用raney ni催化氫化，雖然收率較高（84） ， “三廢”較少，但需345kpa551kpa的氫氣，生產(chǎn)場(chǎng)所必須防爆防火，后處理需高

14、真空減壓蒸餾，生產(chǎn)上有一定困難。第二步環(huán)合文獻(xiàn)用二硫化碳和氫氧化鉀在85乙醇溶液中回流完成，反應(yīng)溫度高，溶媒體積大，產(chǎn)品純化需柱層析，收率也較低（72，量生產(chǎn)存在較大困難，別是由于中間體4-甲氧基-1,2-苯二胺極易氧化，室溫存放變色很快。分步反應(yīng)對(duì)終產(chǎn)物的質(zhì)量和收率帶來(lái)較大影響。還原、環(huán)合一鍋燴用鐵粉還原得到不經(jīng)分離，加入乙氧基苯酸鉀直接縮合閉環(huán)制備兩步總收率為94或以水為溶媒，中加入硫化堿，用聚乙二醇作催化劑，30條件下與二硫化碳環(huán)合合成，實(shí)質(zhì)上是以聚乙二醇為催化劑的相轉(zhuǎn)移反應(yīng)。兩步反應(yīng)一鍋燴，中間體不必分離，不僅在生產(chǎn)中避免了高真空蒸餾和的氧化損失，提高了產(chǎn)品質(zhì)量和收率，且原料價(jià)廉易得，

15、生產(chǎn)成本低，易工業(yè)化。如圖3所示nh2nh2meo圖4 2-甲氧基-苯并咪唑的合成路線2、鄰氨基-苯并咪唑的合成以2,3,5-三甲基吡啶(tmp)為原料，氧化得到相應(yīng)的n-氧化物；再選擇性硝化成4-硝基衍生物；硝基被甲氧基取代成4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-n-氧化物；然后與醋酐；亞磺酰氯反應(yīng)制得鄰氨基-苯并咪唑。3、對(duì)合成方法的評(píng)價(jià)路線中4-甲氧基-2-硝基苯胺的和鄰氨基-苯并咪唑的鹽酸鹽反應(yīng)屬于sn反應(yīng)，巰基是可極化性高、堿性弱的反應(yīng)基團(tuán)，親核性較強(qiáng)。且的制備條件溫和。的制備工藝成熟，因此，該路線具有合成路線短，收率高的優(yōu)點(diǎn)。三、合成工藝的優(yōu)化1、試驗(yàn)部分 試劑 苯并咪唑物質(zhì)量分?jǐn)?shù)

16、w(c8h8on2s)98，氯甲基物質(zhì)量分?jǐn)?shù)w(c9h16onc1)98；間氯過(guò)氧苯甲酸(c7h5o3cl)，二氯甲烷(ch2cl2)，甲醇(ch3oh)，乙醇(c2h5oh)，乙酸(ch3cooh)，甲酸甲酯(hcooch3)，乙酸乙酯(ch3cooc2h5)，氫氧化鈉(naoh)，硫酸鈉(na2so4)，碳酸氫鈉(nahco3)，均為 ar；氨水(nh3.h2o)為 cp。分析儀器傅立葉紅外光譜儀 nicolet560 型，質(zhì)譜計(jì) hp5989 型,高效液相色譜儀sy502 型，核磁共振儀 ac-p200 型，顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀 xro-1 型，heraeusrapidchn-o 型元素分析儀

17、。2、典型實(shí)驗(yàn) 縮合反應(yīng)制備硫醚500ml 三頸圓底燒 1 只,安裝攪拌輪、0100的溫度計(jì)和加液管，置于恒溫水槽中。 燒瓶?jī)?nèi),加入苯并咪唑物 26.8g(0.15mo1)、去離子水 30ml、naoh 6.0g(0.15mo1)和乙醇 200ml,攪拌溶解后,加入氯甲基物 33.3g(0.15mol)，加熱攪拌回流 3h。 反應(yīng)完畢,冷卻,過(guò)濾,濾液用 36乙酸調(diào)至 ph 值為 7,加入去離子水適量，用乙酸乙酯萃取 4 次,合并有機(jī)層,水洗,無(wú)水 na2so4干燥。過(guò)濾,濾液回收溶劑后,析出固體,得硫醚粗品.用乙酸乙酯重結(jié)晶,得米黃色固體。 氧化反應(yīng)制備 opz 500ml 三頸燒瓶 1 只

18、，安裝攪拌輪、-5o5o的溫度計(jì)和加液管，置于冰鹽浴槽中。另取 200ml 燒杯 1 只，加入二氯甲烷 45ml、乙醇 12ml、間氯過(guò)氧苯甲酸 24.6 g(0.1mo1)，備用。三頸燒瓶?jī)?nèi)，加入二氯甲烷 170ml、如上制備的硫醚 32.8g(o.1mo1)，溶解后加入 nahc03 8.4 g(0.1 mo1)、去離子水115ml，冷卻至 05。將上述間氯過(guò)氧苯甲酸溶液，沿加液管，用 2.5h 從液面下指向葉輪的末端添加至被快速攪拌的硫醚溶液中。反應(yīng)畢，添加 5的去離子水 115ml 和 50的 naoh 溶液 15ml 到反應(yīng)物中。溶液在 05保持 30min，有相分離后棄去二氯甲烷層

19、。在 15的真空下(6666pa)濃縮水層 2h，除去大部分殘留的二氯甲烷。加入乙醇，調(diào)節(jié)其質(zhì)量分?jǐn)?shù)至 15。opz 的結(jié)晶和回收 在 30min 內(nèi)，從液面下添加 40的甲酸甲酯 6ml,調(diào)節(jié) ph 值,保持混合物20min，使內(nèi)部溫度升至 20。投放晶種 0.5g，用 7h 從液面下添加剩余的甲酸甲酯 10ml，至 ph 值為 9.0，過(guò)濾粗產(chǎn)品，用 0.1的氨水 50ml 洗滌，接著用甲醇 40ml 洗滌。 在 20下，用乙酸重結(jié)晶。在 5以下保持 30min 后，過(guò)濾所得固體，用50的甲醇溶液 30ml 洗滌，真空干燥(6666pa，3035)后，得到純的白色固體(99.8，用高效液相

20、色譜分析測(cè)定)。 3、 反應(yīng)產(chǎn)物的譜圖分析 硫醚的 nmr 和 ms 譜圖分析 1h-nmr(dmso-d)：(108)：2.202.27(s，6h，ch3)，3.733.77(s，6h，och3)，4.65(s，2h，ch2)，6.757.36(m，3h，benzeneh)，8.18 (s，1h，pyridineh)，10.2(s，1h，nh)。ms(m/e): 330(m+,100),180(m+-c9hl2no，27)。 opz 的 nmr 和 ms 譜圖分析 1h-nmr(dmso-d)：(108)：2.092.20(s，6h，ch3)，3.683.8l(s，6h，och3)，4.67

21、4.78(m，2h，ch2)，7.057.56(m，3h，benzene h)，8.19(s，1h，pyridineh)，13.44(s，1h，nh)。ms(m/e)：330(m+,100)，196(m+-c9h12no，15)。 4、結(jié)果與討論 摩爾比n 硫醚)：n(間氯過(guò)氧苯甲酸) 在 ph 值為 7.5，氧化劑添加時(shí)間 2.5h，反應(yīng)溫度-5，保溫時(shí)間 2.5h 的條件下，硫醚與間氯過(guò)氧苯甲酸的摩爾比對(duì) opz 收率的影響見(jiàn)表 1。表 1 摩爾比 n(硫醚)：n(間氯過(guò)氧苯甲酸)對(duì)收率的影響n(硫醚)：n (間氯過(guò)氧苯1:0.81:0.91:1.01:1.11:1.2甲酸)摩爾收率/84

22、.6788.5292.2181.8670.45物料配比是本試驗(yàn)最重要的影響因素。硫醚在氧化劑不足時(shí)不能充分反應(yīng)，而在氧化劑過(guò)量的條件下，會(huì)生成砜等副產(chǎn)品，兩種情況都會(huì)使 opz 的收率呈線性大幅度下降由于間氯過(guò)氧苯甲酸價(jià)格昂貴，且易使硫醚過(guò)氧化，因此，控制氧化劑的投入量非常重要。從表 2 可以看出，當(dāng) n(硫醚)：n(間氯過(guò)氧苯甲酸)=1:0.8 時(shí)，目的產(chǎn)物的收率為 84.67；隨著氧化劑的增加，收率也隨之增加。當(dāng)二者之比為 1:1.0 時(shí)，收率達(dá)到最大值，為 92.21。繼續(xù)添加氧化劑，會(huì)使硫醚過(guò)氧化為砜而使收率迅速下降，二者之比為 1:1.2 時(shí)收率僅為70.45。所以，硫醚與氧化劑的最

23、佳配比為 1:1.0(摩爾比)。 反應(yīng)液 ph 值 在 n(硫醚):n(間氯過(guò)氧苯甲酸)=1:1.0 氧化劑添加時(shí)間 2.5h，反應(yīng)溫度-5，保溫時(shí)間 2.5h 的條件下，反應(yīng)液 ph 值對(duì) opz 收率的影響見(jiàn)表 2。表 2 ph 值對(duì)摩爾收率的影響反應(yīng)液 ph 值7.07.58.08.59.0摩爾收率/90.0792.2190.2788.3486.79反應(yīng)液 ph 值對(duì)硫醚氧化為 opz 的影響，主要取決于 opz 的穩(wěn)定性和反應(yīng)進(jìn)行的難易程度。opz 在 ph 值在 79 時(shí)穩(wěn)定性較好，反應(yīng)液 ph 值也應(yīng)控制在這一范圍之內(nèi)。 從表 2 可以看出，opz 收率在 ph 值為 7.5 時(shí)達(dá)

24、到最高，為 92.21。無(wú)論 ph 值增大還是減小收率都有明顯的下降，ph 值為 7.0 時(shí)收率為 90.07，而 ph 值為 9.0 時(shí)收率只有 86.79。由此可知，反應(yīng)液 ph 值為 7.5 時(shí)，最有利于該反應(yīng)的進(jìn)行。氧化劑添加時(shí)間 在 n(硫醚):n(間氯過(guò)氧苯甲酸)=1:1.0,ph 值 7.5，反應(yīng)溫度-5，保溫時(shí)間 2.5h 的條件下，氧化劑添加時(shí)間對(duì) opz 收率的影響見(jiàn)表 3。表 3 氧化劑添加時(shí)間對(duì)收率的影響 氧化劑添加時(shí)間對(duì)反應(yīng)的進(jìn)行起重要作用。在氧化劑數(shù)量一定的情況下，添加時(shí)間過(guò)短時(shí)，添加速度過(guò)快，攪拌不夠充分，易使硫醚發(fā)生局部過(guò)氧化(氧化為砜)，從而導(dǎo)致 opz 收率

25、降低。在充分?jǐn)嚢?、混合均勻的條件下，硫醚能與氧化劑充分反應(yīng)，收率會(huì)有明顯增加。因此，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，收率逐漸提高，當(dāng)時(shí)間為 2.5h 時(shí)收率達(dá)到 92.21。當(dāng)添加時(shí)間大于等于 2.5h 時(shí)，延長(zhǎng)添加時(shí)間，收率已無(wú)明顯變化，延時(shí) 1h 收率增加不足 0.05。由此推斷，氧化劑添加時(shí)間以 2.5h 為宜。反應(yīng)溫度 在 n(硫醚):n(間氯過(guò)氧苯甲酸)=1:1.0, ph 值為 7.5，氧化劑添加時(shí)間 2.5 h，保溫時(shí)間 2.5h 的條件下，反應(yīng)溫度對(duì) opz 收率的影響見(jiàn)表 4。表 4 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響反應(yīng)溫度/-15-10-505摩爾收率/87648907922184178238本實(shí)驗(yàn)適

26、宜在較低的溫度下進(jìn)行，溫度過(guò)高易發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)溫度，一般為-50或-10510。從本次試驗(yàn)的結(jié)果看，反應(yīng)溫度在-5時(shí),opz 的收率最高，為 92.21。提高降低反應(yīng)溫度,收率都會(huì)明顯下降,當(dāng)反應(yīng)溫度為-15時(shí)收率只有 87.64,反應(yīng)溫度為 5時(shí)收率為 82.38。因此，反應(yīng)溫度在-5為最佳。保溫時(shí)間 在 n(硫醚):n(間氯過(guò)氧苯甲酸)=1:1.0，ph 值為 7.5，氧化劑添加時(shí)間2.5h，反應(yīng)溫度為-5的條件下，保溫時(shí)間對(duì)收率的影響見(jiàn)表 5。表 5 保溫時(shí)間對(duì)收率的影響反應(yīng)時(shí)間/h1.522.533.5摩爾收率/87.3989.1792.2192.2692.25從反應(yīng)機(jī)

27、理分析，在氧化劑添加完畢后，繼續(xù)保持反應(yīng)液的溫度，可以更好地脫去親電取代后仍以分子間力結(jié)合著的硫醚，從而提高 opz 的收率11。從表 6 可以看出，保溫時(shí)間以 2.53.0h 為佳，即 2.5h 以后硫醚的分子間力基本上被脫去，opz 收率增加為 92.21；再延長(zhǎng)保溫時(shí)間，特別是保溫時(shí)間在3.0h 以后，收率的增減已屬于試驗(yàn)誤差范疇,考慮到試驗(yàn)操作周期，本文認(rèn)為保溫時(shí)間以 2.5h 為宜。 5、均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化合成工藝及結(jié)果 對(duì)于多因素、多水平的復(fù)雜有機(jī)合成反應(yīng)的工藝條件的優(yōu)化，用得較多的是正交設(shè)計(jì)法12和均勻設(shè)計(jì)法13。正交設(shè)計(jì)法的實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖整齊可靠,但需要較多的試驗(yàn)次數(shù)。不適合本文需要考察

28、的影響因素較多的實(shí)際。因此,本文采用均勻設(shè)計(jì)法來(lái)安排試驗(yàn),以目的產(chǎn)物的摩爾收率為考察指標(biāo),對(duì) opz 的合成工藝條件進(jìn)行優(yōu)化。 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn) 通過(guò)預(yù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)影響氧化反應(yīng)的因素主要有 5 個(gè)，即反應(yīng)物料配比、反應(yīng)液 ph 值、氧化劑添加時(shí)間、反應(yīng)溫度、保溫時(shí)間。將上述 5 個(gè)因素，在其考察范圍內(nèi)可以細(xì)分的因素,分為 10 個(gè)水平；不能細(xì)分的因素則采用擬水平法進(jìn)行安排。根據(jù)均勻設(shè)計(jì)的要求和本課題的特點(diǎn)，選用 u10(108)均勻設(shè)計(jì)表(如表 6 所示)14，5 個(gè)影響因素在均勻設(shè)計(jì)表中的位置，由表 5“ulo(108 )的表頭設(shè)計(jì)”規(guī)定。反應(yīng)時(shí)間/h0.511.522.533.544.55摩爾收

29、率/88.7389.2490.3791.3292.2192.2692.2592.2692.2792.25表 6 u10(108)均勻設(shè)計(jì)表水平數(shù) 列數(shù)12345678112345791022468103793369141058448159637551049321666172891057731062584885210716399753184210109876421表 7 u10(108)的表頭設(shè)計(jì)列號(hào)12345678因素x1x2x3x4x5各個(gè)影響因素的考察范圍如下；物料配料比（x1）n(硫醚):n(間氯過(guò)氧苯甲酸)=1:0.81:1.2；反應(yīng)液 ph 值(x3)，7.09.o；氧化劑添加時(shí)間(

30、x3)，1.5 h3.5 h；反應(yīng)溫度(x4)，-155；保溫時(shí)間(x5),o.55.0 h。它們?cè)?1o個(gè)水平上的分布情況見(jiàn)表 8。表 8 5 因素 l0 水平排列表水平數(shù)因素12345678910x11:0.81:0.91:1.01:1.11:1.21:0.81:0.91:1.01:1.11:1.2x27.07.58.08.59.07.07.58.08.59.0x31.52.02.53.03.51.52.02.53.03.5x4-15-10-505-15-10-505x50.5h1.0h1.5h2.0h2.5h3.0h3.5h4.0h4.5h5.0h注：x1=n(硫醚)：n(間氯過(guò)氧苯甲酸

31、)；x2=反應(yīng)液 ph 值；x3=氧劑添加時(shí)間(h)；x4=反應(yīng)溫度()；x5=保溫時(shí)間(h)。試驗(yàn)結(jié)果分析根據(jù)表 8 均勻設(shè)計(jì)方案進(jìn)行試驗(yàn)，所得目的產(chǎn)物 opz(粗品)的試驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表 9。表 9 均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案水平因素12345678910x11:0.81:0.91:1.01:1.11:1.21:0.81:0.91:1.01:1.11:1.2x28.07.58.57.08.57.59.07.59.08.0x33.02.51.53.53.02.01.53.52.52.0x45500-5-5-10-10-15-15x54.53.52.51.50.55.04.03.02.01.0表 10 均勻

32、設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)因素12345678910粗品重/ g28.4930.1232.7231.2729.3828.8231.9434.5432.7427.96質(zhì)量分?jǐn)?shù)/86.2191.7793.8688.3483.5288.189.4491.8987.2590.81摩爾收率/78.1186.3589.0284.3364.9683.7887.9690.7678.7562.91均勻設(shè)計(jì)的因素、水平較多，而試驗(yàn)次數(shù)較少，分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)不能用一般的方差析法。本文以目的產(chǎn)物 opz 摩爾收率作為因變量，以物料配比、反應(yīng)液 ph 值、氧化劑添加時(shí)間、反應(yīng)溫度、保溫時(shí)間等 5 個(gè)影響因素為自變量，用最小二乘法

33、對(duì)均勻設(shè)計(jì)以及預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性回歸得到均勻計(jì)試驗(yàn)的定量方程:y=4.410271-4.61706xl-0.359047x2-0.097319x3-0.009923x4+0.339126x5+2.180342x2+0.021456+0.02063-0.001047-0.054192 其中：y 為 opz 摩爾收率(以間氯過(guò)氧苯甲酸為基準(zhǔn))；x1為 n(硫醚)：n(間氯過(guò)氧苯甲酸)；x2為反應(yīng)液 ph 值 ；x3為氧化劑添加時(shí)間(h)；x4為反應(yīng)溫度()；x5為保溫時(shí)間(h)。均勻設(shè)計(jì)的擬合值(具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表 10)代入方程 1，得到各次試驗(yàn)的計(jì)算值，其與試驗(yàn)值的絕對(duì)誤差和相對(duì)誤差，見(jiàn)表 12

34、 方程 1 的相關(guān)系數(shù)為 r=0.9987。 從均勻設(shè)計(jì)擬合結(jié)果可以看出，計(jì)算值與試驗(yàn)值的最大絕對(duì)誤差為-0.034643，最大相對(duì)誤差-5.5067。方程 1 基本上可以用作最優(yōu)工藝條件及其收率的預(yù)測(cè)。表 11 均勻設(shè)計(jì)擬合結(jié)果試驗(yàn)號(hào)實(shí)驗(yàn)值計(jì)算值絕對(duì)誤差相對(duì)誤差10.78110.793146-0.012046-0.01542120.86350.8429410.0205590.02380330.89020.8814030.0087970.00988240.84330.851762-0.008462-0.01003450.64960.6483180.0012820.00197360.83780.

35、8119300.0258700.03087870.87960.8628970.0167030.01898980.90760.923891-0.016291-0.017949注：a. 試驗(yàn)值：見(jiàn)表 11 的“摩爾收率”一覽；b.計(jì)算值：將表 10 的擬合條件代人方程 1,計(jì)算而來(lái)；c.絕對(duì)誤差=試驗(yàn)值-計(jì)算值；相對(duì)誤差=絕對(duì)誤差/計(jì)算值。在均勻設(shè)計(jì)范圍內(nèi)分別對(duì)方程 1 的各個(gè)參數(shù)求極值，得出優(yōu)化后的工藝條件如下：n(硫醚):n(間氯過(guò)氧苯甲酸)= 1:1.o；反應(yīng)液 ph 值為 7.5；氧化劑添加時(shí)間為 2.5h；反應(yīng)溫度為-5；保溫時(shí)間為 3.0h。將上述工藝條件用所得方程 1 計(jì)算,擬合得到

36、預(yù)測(cè)收率 y=92.63。再以上述條件進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn),試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表 12。表 12 優(yōu)化條件驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)號(hào)粗品重/g目的產(chǎn)品質(zhì)量分?jǐn)?shù)/摩爾收率/相對(duì)誤差/133.6293.6192.21-0.4592234.3491.2991.87-0.8310334.5590.9792.13-0.5464ave-92.07-0.6122注：a.相對(duì)誤差=(摩爾收率-計(jì)算值)/摩爾收率100；b.計(jì)算值=92.6334,將表 12 的優(yōu)化工藝條件代人公式 i 計(jì)算而來(lái)。驗(yàn)證試驗(yàn)所得摩爾收率的平均值為 92.7，平均相對(duì)誤差為 0.6122。考慮到試驗(yàn)過(guò)程中的損失，試驗(yàn)收率與預(yù)測(cè)收率基本一致。因此，該回歸方程可以較好地反映本試驗(yàn)各影響因素與目的產(chǎn)物 opz 收率