臨床常用的腫瘤術(shù)語(yǔ)

1、中位生存期1、起始事件與終點(diǎn)事件 終點(diǎn)事件又稱死亡事件、失效事件，它是研究者所關(guān)心的 特定結(jié)局，而起始事件是反映研究對(duì)象的起始特征的事件。2、生存時(shí)間生存時(shí)間：終點(diǎn)事件與起始事件之間的時(shí)間間隔。3、刪失值 在隨訪研究中，由于某種原因未能明確地觀察到隨訪對(duì)象 發(fā)生事先定義的終點(diǎn)事件， 無(wú)法得知隨訪對(duì)象的確切生存時(shí)間， 這種 現(xiàn)象稱為刪失。 右刪失：從時(shí)間軸上看， 終點(diǎn)事件發(fā)生在最后一次隨 訪觀察時(shí)刻的右方4、生存概率和生存率生存概率（p）指單位時(shí)間開(kāi)始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)間段結(jié) 束時(shí)仍然存活的可能性。生存率 S（t） 指 0 時(shí)刻存活的個(gè)體在 t 時(shí)刻仍存活的概率。 生存概率是針對(duì)單位時(shí)間而言的，

2、生存率是針對(duì)某個(gè)較長(zhǎng) 的時(shí)間段的，它是生存概率的累積結(jié)果。 有以上基本概念我們引出生存曲線及中位生存期的概念： 生存曲線：以隨訪時(shí)間作橫坐標(biāo)、生存率作縱坐標(biāo)繪制的曲線。 中位生存期： 也稱半數(shù)生存期， 表示恰好有 50個(gè)體活過(guò)此時(shí)間 （生 存率 50所對(duì)應(yīng)的生存時(shí)間） 。生存時(shí)間并非正態(tài)分布，故常用中位 生存期作為某個(gè)人群生存過(guò)程的概括性描述指標(biāo)。中位生存期越長(zhǎng)， 表示疾病預(yù)后越好； 中位生存期越短， 表示疾病預(yù)后越差。 其數(shù)值就 是借助生存曲線進(jìn)行圖標(biāo)法估計(jì)。 需要注意一點(diǎn)， 當(dāng)刪失數(shù)據(jù)超過(guò)樣 本量的 50時(shí)，無(wú)法估計(jì)中位生存時(shí)間。在腫瘤學(xué)中，生存期是臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上FDA也認(rèn)可

3、采用別的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)批準(zhǔn)藥物上市。在上個(gè)世紀(jì) 70 年代， FDA 通常是基于客觀應(yīng)答率（objective response rate ， ORR來(lái)決定 是否批準(zhǔn)一個(gè)抗腫瘤藥物。到了 80 年代早期，經(jīng)腫瘤藥物咨詢委員 會(huì)（On cologic Drugs Advisory Committee，ODAC 討論后，F(xiàn)DA認(rèn)為應(yīng)基于更直接的臨床獲益證據(jù)， 如改善生存期或患者的生存質(zhì)量 （Quality Of Life ，QOL、改善身體功能或改善腫瘤相關(guān)癥狀，其 臨床獲益并非一直通過(guò)客觀應(yīng)答率（ORR來(lái)反映。此后的10多年， 無(wú)病生存期（Dsease-Free Srvival , DFS和持續(xù)

4、的完全應(yīng)答作為終 點(diǎn)指標(biāo)被認(rèn)可。 本指導(dǎo)原則（草案）所涉及的主要終點(diǎn)指標(biāo)討論包 括整體生存期（ Overall Survival ）、基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)（如 無(wú)病生存期、 客觀應(yīng)答率、 進(jìn)展時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、 治療失敗時(shí)間） 以及基于癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)。具體見(jiàn)下表：表 1. 重要的腫瘤公認(rèn)終點(diǎn)指標(biāo)比較 終點(diǎn)指標(biāo) 證據(jù)的適用性 評(píng)價(jià) 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 整體生存期（OS 臨床受益需要隨機(jī)研究盲法并非必須普遍接受的直接反映臨床受益的指標(biāo)容易觀察最佳指標(biāo)要求更大樣本的研究 要求更長(zhǎng)時(shí)期的 觀察受到交叉治療的潛在影響不能捕獲到癥狀受益 包括了非腫瘤死亡無(wú)病生存期（DFS）加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)隨機(jī)

5、研究需要首選盲法研究 一定程度上考慮到臨床受益 相對(duì)于生存期而言 需要更少的樣本和較短的研究周期多數(shù)情況下不是證實(shí)生存期的替代指標(biāo)不能保持觀察的中立，易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚存在不同定義 客觀應(yīng)答率（ORR加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)常選用單臂或隨機(jī)研究在比較研究中需首選盲法在單臂研究中可以作出評(píng)價(jià)不是一個(gè)臨床獲益的直接指標(biāo)通常在少量人群中即可反映藥物活性與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜 完全應(yīng)答率（CR）加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)常用單臂或隨機(jī)研究在比較研究中需首選盲法 在一定條件下，持久的 CR代 表明顯的獲益在單臂研究中可被評(píng)價(jià)幾乎沒(méi)有一個(gè)藥可產(chǎn)生高完全應(yīng)答率與生存期相比數(shù)據(jù)稍顯復(fù)雜無(wú)進(jìn)展生存期（PFS

6、）加速通過(guò)或常規(guī)通過(guò)的替代指標(biāo)需要進(jìn)行隨機(jī)研究首選盲法推薦盲法復(fù)審?fù)ㄟ^(guò)觀察腫瘤的應(yīng)答和穩(wěn) 定來(lái)反映藥物活性 在治療中通常評(píng)價(jià)先于變化 與癥狀終點(diǎn)指 標(biāo)相比缺失值較少與生存期比較可用于評(píng)價(jià)更早和小樣本的研究 存在不同的定義 不是臨床獲益的直接指標(biāo) 不是一個(gè)經(jīng)證實(shí) 的生存期替代指標(biāo)與生存期相比不能被精確觀測(cè) 易產(chǎn)生評(píng)價(jià)偏倚 需要進(jìn)行頻 繁的放射研究 與生存期相比數(shù)據(jù)龐大且復(fù)雜癥狀終點(diǎn)指標(biāo) （Symptom Endpoints） 臨床獲益 通常需要隨機(jī)盲 法研究（除非終點(diǎn)指標(biāo)有一個(gè)客觀成份， 且效應(yīng)明顯見(jiàn)正文） 臨 床受益的直接觀察指標(biāo) 在腫瘤臨床試驗(yàn)中盲法實(shí)施困難 缺失 值常見(jiàn)沒(méi)有一個(gè)專門用于觀測(cè)

7、腫瘤具體癥狀的設(shè)備 與生存期相比數(shù)據(jù) 龐大且復(fù)雜1、整體生存期（ Overall Survival ） 整體生存期定義為隨機(jī)選擇的 時(shí)間直到死于各種原因?yàn)橹?，適用于對(duì)意向性治療人群（ Intent To Treat ，ITT ）進(jìn)行觀察。生存期是最可靠的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)，當(dāng)研究 能充分評(píng)價(jià)生存期時(shí)， 它就是最佳的終點(diǎn)指標(biāo)。 生存期的改善毫無(wú)疑 問(wèn)反映臨床受益。 一旦記錄有死亡時(shí)間， 這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是精確的且容 易觀察。 作為主要終點(diǎn)指標(biāo)的生存期關(guān)鍵不是置疑一個(gè)經(jīng)證實(shí)了的 生存期獲益價(jià)值，而是難在采用大樣本和足夠長(zhǎng)時(shí)間來(lái)研究生存期的 改善，并由于后續(xù)的抗腫瘤治療效應(yīng)摻雜其中而難于肯定受試藥對(duì)生 存期的

8、影響，或者擔(dān)心藥物可能對(duì)接受過(guò)治療的人群僅有小部分有 效，而難于觀察出對(duì)整個(gè)受試人群的生存期療效。2、基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo) 基于腫瘤評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)精確性和臨床 意義可因腫瘤不同而不同。 例如，在惡性間皮瘤和胰腺癌中的應(yīng)答率 結(jié)果是不可信的，因?yàn)槟壳翱捎玫挠跋駥W(xué)檢查從形態(tài)特征上說(shuō)很難測(cè) 量這些腫瘤大小。 當(dāng)批準(zhǔn)藥物的主要研究終點(diǎn)指標(biāo)是基于腫瘤大小 時(shí)（如無(wú)進(jìn)展生存期或 ORR,特別是當(dāng)研究本身不能做到盲法時(shí)， 建議腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的評(píng)價(jià)通常由不知道研究治療如何分配的主要復(fù) 審者予以核實(shí)。2.1 、無(wú)病生存期（ Disease-Free Survival ， DFS） 無(wú)病生存期（ DFS） 通常定

9、義為隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到腫瘤復(fù)發(fā)或因各種原因出現(xiàn)死亡。 一個(gè)重要的考慮是 DFS 延長(zhǎng)是否意味著本質(zhì)上的獲益或僅僅是生存 期延長(zhǎng)的一個(gè)潛在替代指標(biāo)。2003年12月，ODA（一致認(rèn)為DFS延長(zhǎng) 代表著臨床獲益， 但是這個(gè)利益的大小應(yīng)當(dāng)與輔助治療的毒性仔細(xì)權(quán) 衡比較，特別應(yīng)注意對(duì)患者功能的影響。2004年5月，ODAC建議如 果某些條件能被滿足的話，DFS應(yīng)被認(rèn)為是手術(shù)輔助條件下抗結(jié)腸癌 藥物的一個(gè)可接受的終點(diǎn)指標(biāo)。我們建議方案應(yīng)就DFS定義和研究、訪視的時(shí)間作出具體的規(guī)定。 因?yàn)樵S多原因 （包括腫瘤相關(guān)癥狀、 藥 物毒性、 焦慮）可不按時(shí)間表評(píng)價(jià)， 由于不按時(shí)間表評(píng)價(jià)在其頻率或 原因方面的組間

10、差異可能產(chǎn)生偏倚。 如果可行， 這個(gè)潛在的偏倚可以 采用受試者和研究者對(duì)治療分配的雙盲來(lái)將其最小化。 由于未按時(shí)間 表評(píng)價(jià)所導(dǎo)致的偏倚潛在效應(yīng)可以采用比較兩治療組間的訪視頻率 并通過(guò)對(duì)從不按時(shí)間訪視到下一個(gè)預(yù)定訪視的分配事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分 析來(lái)給予評(píng)價(jià)。 DFS 定義的另一個(gè)問(wèn)題是之前沒(méi)有腫瘤進(jìn)展發(fā)生死 亡能否記為DFS事件（疾病復(fù)發(fā)）或應(yīng)在統(tǒng)計(jì)分析中進(jìn)行審查。所有 關(guān)于死亡的統(tǒng)計(jì)分析方法均有一定局限性。 看似較小產(chǎn)生偏倚的方法 是將所有死亡均認(rèn)為由疾病復(fù)發(fā)所致。 這個(gè)方法的局限性在于潛在地 削減了研究中的統(tǒng)計(jì)作用 （沖淡了非腫瘤死亡的癌癥相關(guān)事件） 和潛 在地、不真實(shí)地延長(zhǎng)了長(zhǎng)期無(wú)人觀察死亡患者

11、的DFS評(píng)價(jià)。如果各研究組長(zhǎng)期訪視的頻率不同或者如果因藥物毒性的非隨機(jī)脫落， 后者可能產(chǎn)生偏倚。一些分析將腫瘤相關(guān)死亡認(rèn)為是 DFS事件和審查非腫瘤 死亡。這個(gè)方法在死亡原因明確之后可能存在偏倚。 而且，任何一個(gè) 審查患者的方法， 無(wú)論是死亡還是最后一次訪視， 均假定經(jīng)審查的患 者與未經(jīng)審查的患者有同樣的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 這個(gè)關(guān)鍵的假設(shè)需在任何可 能的死因上進(jìn)行仔細(xì)檢查。 由于除了癌癥之外的死因普遍存在 （如研 究早期轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者） ，故審查死因是適當(dāng)?shù)摹?.2、客觀應(yīng)答率（Objective Response Rate, ORR ORR是指瘤體 縮小達(dá)到預(yù)計(jì)值并能持續(xù)到預(yù)計(jì)的最低時(shí)限要求的患

12、者比例。 應(yīng)答期 通常是指從最初應(yīng)答開(kāi)始直至證實(shí)出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展這段時(shí)間。FDA般定義ORF為完全應(yīng)答加上部分應(yīng)答之和。一些申請(qǐng)人已經(jīng)提議將疾,TTP）和無(wú)進(jìn)展生存期過(guò)去，進(jìn)展時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生可以清晰地反映出臨床獲益病穩(wěn)定作為ORR勺一個(gè)組成部分。而疾病穩(wěn)定作為一個(gè)獨(dú)立的觀察指 標(biāo)被提出來(lái),實(shí)際表現(xiàn)為進(jìn)展時(shí)間或無(wú)進(jìn)展生存期的一個(gè)組成部分。 決定ORR缶床和調(diào)整意義的重要觀點(diǎn)包括應(yīng)答期、完全應(yīng)答百分比、 治療毒性以及有關(guān)腫瘤相關(guān)癥狀的改善。2.3 、進(jìn)展時(shí)間（ Time to Progression （ Progression-Free Survival , PFS） 存期很少用作藥物批準(zhǔn)的主要終點(diǎn)指

13、標(biāo)。的癥狀進(jìn)展時(shí)間很少被評(píng)價(jià), 但是在良好設(shè)計(jì) （通常是盲法） 的試驗(yàn) 中是一個(gè)可信的終點(diǎn)指標(biāo)。2003年12月，ODAC討論了 TTP和PFS 在抗癌藥批準(zhǔn)中潛在角色，相對(duì)于TTP而言委員會(huì)更傾向于PFSODAC 建議依靠這些終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)選擇臨床定位, 例如完全應(yīng)答率很低的疾病 或當(dāng)在臨床試驗(yàn)中證明生存期獲益很困難時(shí)。 多數(shù)患者有明顯的癥狀 時(shí)，ODAC頃向于觀察腫瘤應(yīng)答和癥狀獲益。腫瘤進(jìn)展的定義變化相 差較大,所以重要的是應(yīng)在方案中加以詳細(xì)地具體說(shuō)明。2.3.1、PFS作為支持藥物上市的終點(diǎn)指標(biāo) PFS作為支持抗腫瘤藥上 市的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)，其優(yōu)缺點(diǎn)在表1中已列出。PFS的優(yōu)點(diǎn)在于它能 反映腫

14、瘤的生長(zhǎng)（這個(gè)現(xiàn)象可能反映了腫瘤相關(guān)疾病或死亡的因果聯(lián) 系）,可以于生存獲益證實(shí)前被評(píng)價(jià),不會(huì)受到后續(xù)治療的潛在的易 混淆的影響（除非血液標(biāo)記物的惡化導(dǎo)致先于進(jìn)展改變治療） 。而且, PFS的結(jié)果比生存期結(jié)果出現(xiàn)得更早，因此一個(gè)特定的優(yōu)勢(shì)，說(shuō)3個(gè)月的平均改善代表一個(gè)比稍后發(fā)生的 3個(gè)月平均生存獲益更大的 （因 而更易被發(fā)現(xiàn)）風(fēng)險(xiǎn)比改善。但是，PFS作為許多不同惡性腫瘤的生 存期替代指標(biāo)很難正式確認(rèn)。數(shù)據(jù)通常對(duì)生存期和PFS結(jié)果的關(guān)聯(lián)性 不能充分進(jìn)行有力評(píng)價(jià)。 腫瘤試驗(yàn)規(guī)模常常偏小, 證實(shí)現(xiàn)有藥物的生 存獲益通常有限。PFS作為支持藥品上市許可的終點(diǎn)指標(biāo)角色隨不同 腫瘤而變化。在一些情況下，PF

15、S延長(zhǎng)可能是一個(gè)支持藥品常規(guī)批準(zhǔn) 的可接受的臨床獲益替代終點(diǎn)指標(biāo), 在其它情況下, 它可能作為加快 通過(guò)的反映臨床獲益的替代指標(biāo)。 需重點(diǎn)考慮的是治療效應(yīng)大小、 治療中的毒性方面、 臨床獲益以及可利用治療的毒性。 這些觀點(diǎn)將結(jié)合 具體瘤種在以后的指導(dǎo)原則中加以討論。2.3.2 、 PFS 試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題 關(guān)于在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中加以細(xì)化 PFS的評(píng)價(jià)、觀察和分析等方法學(xué)是重要的。在方案中仔細(xì)定義腫瘤 進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)也非常重要。 這里沒(méi)有定義進(jìn)展的權(quán)威的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。 申請(qǐng)人 用過(guò)許多不同的標(biāo)準(zhǔn)，包括 RECIST標(biāo)準(zhǔn)。在絕大多數(shù)已公開(kāi)出版的 PFS標(biāo)準(zhǔn)中提及的主要綱要應(yīng)在方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中用其它細(xì)節(jié)

16、加以補(bǔ)充。 為防止出現(xiàn)偏倚， 訪視和放射性評(píng)價(jià)應(yīng)注意組間均衡性非 常重要。研究應(yīng)盡可能采用盲法。 當(dāng)患者或研究者的評(píng)價(jià)作為進(jìn)展終 點(diǎn)的組成部分時(shí)，盲法研究尤為重要。 FDA和申請(qǐng)人就方案、CRF表 上數(shù)據(jù)記錄、 統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃 （包括缺失值分析和方法審查） 以及如可 適用的一個(gè)獨(dú)立的終點(diǎn)指標(biāo)復(fù)審委員會(huì)操作流程（附錄 4 有相關(guān)討 論）等預(yù)先達(dá)成一致是很重要的。 反復(fù)訪視頻率的結(jié)果已爭(zhēng)論過(guò)。 頻 繁定期的評(píng)價(jià)取決于腫瘤分期分型， 以保證多數(shù)進(jìn)展事件能通過(guò)放射 掃描檢查出來(lái)，而不是癥狀事件。 這種方法增加了研究的費(fèi)用和難度， 也包括增加了研究者數(shù)據(jù)收集負(fù)擔(dān)和患者的掃描數(shù)量， 而且不能反映 臨床操作標(biāo)

17、準(zhǔn)。諸如這種死亡的不均233、PFS的分析PFS分析因缺失值變得復(fù)雜。方案應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明制 定每個(gè)患者恰當(dāng)評(píng)價(jià)的具體內(nèi)容非常重要 （例如一次訪視按計(jì)劃完成 對(duì)腫瘤的全部評(píng)價(jià)）。分析計(jì)劃應(yīng)大致描述各治療組隨訪充分的比較， 并應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明關(guān)于審查到隨訪不完整或有缺失時(shí)應(yīng)如何處理。例如， 如果先于進(jìn)展事件前缺失一次或更多的隨訪評(píng)價(jià)， 進(jìn)展事件應(yīng)如何確 定日期？分析計(jì)劃詳細(xì)說(shuō)明主要分析和一個(gè)或更多的敏感分析非常 重要。例如，在前述例子中， 主要分析可能將觀察到進(jìn)展的實(shí)際日期 作為進(jìn)展日期。敏感分析可能將最后一次充分評(píng)價(jià)的訪視作為進(jìn)展日 期。雖然兩種方法都存在問(wèn)題（最好的解決辦法是缺失值一個(gè)也沒(méi) 有），如果結(jié)

18、論得到主要分析和敏感分析結(jié)果的支持，該結(jié)論仍可能 是有效的。 如果申請(qǐng)人能足以支持其它方法， 也可考慮。 分析計(jì)劃應(yīng) 評(píng)估超過(guò)預(yù)期固定的隨訪時(shí)間的死亡患者例數(shù)。衡可能使得PFS觀察出現(xiàn)偏倚，使得未能充分隨訪的 PFS人為延長(zhǎng)。 因?yàn)檫M(jìn)展數(shù)據(jù)從不同來(lái)源 （包括未按時(shí)間計(jì)劃訪視時(shí)的體檢和不同型 號(hào)的放射性掃描） 和不同時(shí)間被收集， 每次評(píng)價(jià)訪視的數(shù)據(jù)收集努力 應(yīng)被限制在先于訪視的一個(gè)確定的短期間隔里很重要。 當(dāng)超過(guò)較長(zhǎng)時(shí) 間收集數(shù)據(jù)時(shí)，問(wèn)題就會(huì)產(chǎn)生：什么日期能作為進(jìn)展日期或?qū)彶槿?期？一個(gè)普遍的方法是將最早觀察到進(jìn)展的時(shí)間作為進(jìn)展， 當(dāng)最后一 次放射性評(píng)價(jià)表明仍未進(jìn)展時(shí)作為審查時(shí)間。 因?yàn)檫@個(gè)方法

19、可能導(dǎo)致 評(píng)價(jià)偏倚，特別是在非盲法試驗(yàn)中，我們建議進(jìn)展和審查時(shí)間 （censoring times ）應(yīng)為按計(jì)劃評(píng)價(jià)訪視的時(shí)間。如果采用盲法或 很少按時(shí)間評(píng)價(jià)進(jìn)行研究， 相反，癥狀進(jìn)展的時(shí)間研究應(yīng)用觀察到癥 狀進(jìn)展的實(shí)際時(shí)間。但是，PFS基于死亡的日期應(yīng)是死亡日期，而不 是既定的訪視日期， 因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)死亡與訪視時(shí)間無(wú)關(guān)， 且不能用其進(jìn)行 解釋。2.3.4 、將來(lái)評(píng)價(jià)進(jìn)展的方法 將來(lái)，其它進(jìn)展評(píng)價(jià)方法應(yīng)作為常規(guī)批 準(zhǔn)或加快批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)指標(biāo)。其中一個(gè)提議的方法是（不用日期） 單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)， 有助于降低進(jìn)展評(píng)價(jià)的復(fù)雜性和消除時(shí)間依賴性 評(píng)價(jià)偏倚。 在單獨(dú)的時(shí)間點(diǎn)分析中， 進(jìn)展將在基線和隨機(jī)確定的

20、預(yù)先 時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。 如果患者先于這個(gè)具體時(shí)間出現(xiàn)進(jìn)展， 且經(jīng)放射性掃 描證實(shí)，患者應(yīng)從研究中被剔除。 所有其他患者應(yīng)在預(yù)定的隨訪時(shí)間 中進(jìn)行詳細(xì)的放射性評(píng)估。 統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)比較每個(gè)研究組隨機(jī)化后預(yù)期 或提前出現(xiàn)進(jìn)展的患者比例。這個(gè)方法的潛在問(wèn)題是削弱了統(tǒng)計(jì)作 用，與之前確定時(shí)間的不同在于同時(shí)丟失了小部分獲益， 缺乏有關(guān)單 個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析和為人熟知的如無(wú)進(jìn)展生存期以及整體生存期等終點(diǎn) 指標(biāo)的相關(guān)信息。 雖然這種方法有一些優(yōu)點(diǎn)并減少了評(píng)價(jià)偏倚， 先于 進(jìn)展的脫落研究與代替所有的進(jìn)展終點(diǎn)指標(biāo)一樣困難。 這個(gè)方法的未 來(lái)評(píng)價(jià)看似合理的地方在于預(yù)測(cè)一個(gè)重要且持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存期結(jié) 果，和完整的無(wú)進(jìn)展生存期數(shù)

21、據(jù)收集不可能或不切實(shí)際2.4 、治療失敗時(shí)間（ Time to Treatment Failure ， TTF） 治療失 敗時(shí)間（TTF）是一個(gè)復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)，即隨機(jī)選擇某個(gè)時(shí)間直到無(wú) 論何種原因終止治療為止（包括因疾病進(jìn)展，治療毒性和死亡） 。根 據(jù)其定義，TTF不推薦為藥物批準(zhǔn)的終點(diǎn)指標(biāo)，因其包括有有效性和 毒性指標(biāo)。例如，假設(shè)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照藥（ A 藥），其生存獲益是已 知的，但是是以相當(dāng)大的毒性為代價(jià)， 許多患者因其毒性過(guò)大而無(wú)法 繼續(xù)治療。一個(gè)非毒性的受試藥（B藥）可能較A藥明顯延長(zhǎng)TTF, 因其毒性較小很少引起脫落。 這些單獨(dú)的數(shù)據(jù)不能支持藥物批準(zhǔn)， 因 為它們不能證明B藥的有效性

22、。藥物批準(zhǔn)應(yīng)要求證實(shí) B藥的有效性， 如生存期改善或其他臨床獲益。3、包括癥狀評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo) 癥狀改善一直被認(rèn)為是臨床獲益， 許多 FDA批準(zhǔn)的抗腫瘤藥采用患者癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)和/或認(rèn)為能反映癥狀改 善的體征（如體征增加、減少滲出）作為有效性的主要證據(jù)。目前， 用得更廣的健康相關(guān)生活質(zhì)量（ Health-Related Quality of Life ， HRQL量表）已不再扮演這個(gè)角色。HRQL在一個(gè)關(guān)于患者報(bào)告結(jié)果（patient-reported outcomes， PRO 的獨(dú)立的 FDA指導(dǎo)原則草案中會(huì)被討論。FDA依靠癥狀得分、體征以及反映明顯獲益的癥狀進(jìn)行 評(píng)價(jià)（如減輕食道阻塞癥狀、

23、 更少的骨折發(fā)生、 減小皮損的面積和數(shù) 量、醫(yī)療行為 為適應(yīng)骨轉(zhuǎn)移疼痛需要放射治療 、醫(yī)生對(duì)體力狀況的 評(píng)價(jià)以及患者報(bào)告的對(duì)癥狀程度的評(píng)價(jià)） 。如果所要求的生存期獲益 已被證明，F(xiàn)DA可以基于臨床獲益證據(jù)更早批準(zhǔn)抗腫瘤藥上市。不言 而喻，多數(shù)案例中的腫瘤患者是決定影響患者癥狀的最佳來(lái)源， 因此 PRO量表看來(lái)非常合適。正式的PRO量表被設(shè)計(jì)為集中在一些特別的 癥狀（如疼痛程度）或一個(gè)廣泛的身體、情緒和活動(dòng)觀察。 將體征 和癥狀改善或QOL評(píng)價(jià)用作批準(zhǔn)抗腫瘤藥的主要終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)要求區(qū) 別腫瘤癥狀和藥物毒性， 特別是當(dāng)基于與有毒的陽(yáng)性藥對(duì)照比較的證 據(jù)。這會(huì)引起普通HRQLt表的一些特別問(wèn)題，根據(jù)定

24、義除了身體問(wèn) 題外，這個(gè)量表包括別的內(nèi)容， 是個(gè)多維量表。 一個(gè)藥物優(yōu)于另一個(gè) 經(jīng)全球HRQL方法所觀察的藥物具有明顯的有效性優(yōu)勢(shì)，可能僅僅提 示該制劑或其用法相對(duì)于另一藥物表現(xiàn)出更低的毒性， 這才是問(wèn)題的 關(guān)鍵，但它不是一個(gè)有效性觀察指標(biāo)。 為批準(zhǔn)抗腫瘤藥目前所用的反 映疾病狀態(tài)的終點(diǎn)指標(biāo)（ Morbidity Endpoints ）表面上雖具有有效 性（例如， 基于功能評(píng)價(jià)的終點(diǎn)指標(biāo)如吞咽固體、 液體能力或無(wú)法吞 咽對(duì)于患者和醫(yī)生而言具有明顯的價(jià)值） ，但未觀察相同程度下的獲 益和毒性。3.1、特殊癥狀終點(diǎn)FDA給申請(qǐng)人建議的一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)是腫瘤癥狀進(jìn) 展時(shí)間，一個(gè)類似與進(jìn)展時(shí)間的終點(diǎn)指標(biāo)。

25、 這個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)將直接觀察 臨床獲益而不是作為一個(gè)潛在的替代指標(biāo)。 申請(qǐng)人用這個(gè)方法時(shí)曾經(jīng) 遇到過(guò)幾個(gè)問(wèn)題。 第一、由于很少的腫瘤試驗(yàn)采用盲法， 因而評(píng)價(jià)帶 有偏倚且不可靠。 第二、腫瘤進(jìn)展和出現(xiàn)腫瘤癥狀通常是延遲的。 通 常在達(dá)到癥狀終點(diǎn)前， 治療出現(xiàn)調(diào)整， 混淆了結(jié)果。 許多腫瘤試驗(yàn)中 采用的是未使用化療的患者， 此類患者幾乎沒(méi)有明顯的腫瘤癥狀。 第 三、區(qū)分腫瘤癥狀和藥物毒性有時(shí)非常困難， 這在討論治療失敗時(shí)間 和HRQL提及過(guò)。在采用盲法治療、多數(shù)進(jìn)展的患者有明顯的癥狀、 目前缺乏有效的治療以及很少放療隨訪的條件下， 采用癥狀進(jìn)展時(shí)間 和癥狀出現(xiàn)時(shí)間作為合理的終點(diǎn)指標(biāo)是合適的。 根據(jù)方案

26、中規(guī)定的時(shí) 間采用有效手段來(lái)仔細(xì)收集癥狀數(shù)據(jù)。 當(dāng)一個(gè)藥物的益處是多方面 時(shí)，復(fù)合的癥狀終點(diǎn)指標(biāo)是合適的。 重要的是構(gòu)成終點(diǎn)指標(biāo)的成份具 有關(guān)聯(lián)性且一般具有相同的臨床重要性。 已獲批準(zhǔn)治療腫瘤骨轉(zhuǎn)移的 藥物是基于一個(gè)或更多骨相關(guān)事件（ skeletal-relatedevent ， SRE）所組成的獲益終點(diǎn)指標(biāo)，而骨相關(guān)事件（SRE被認(rèn)為與疼痛或身體 其它不適相聯(lián)系。SRE被定義為病理性骨折、骨的放射性治療及手術(shù) 治療、以及椎骨壓縮。 臨床獲益的應(yīng)答， 復(fù)合的終點(diǎn)指標(biāo)包括有由患 者報(bào)告的疼痛和鎮(zhèn)痛劑的用量、 由醫(yī)生報(bào)告的體力狀況， 可部分支持 抗胰腺癌藥物的批準(zhǔn)。 研究中選擇恰當(dāng)?shù)难芯咳巳菏亲C明癥狀獲益 的關(guān)鍵?；€時(shí)的患者癥狀可以和一個(gè)絕對(duì)的癥狀應(yīng)答分析一起被評(píng) 價(jià)。這個(gè)方法對(duì)于像肺癌這類疾病是恰當(dāng)?shù)模?多數(shù)患者在診斷時(shí)即有 癥狀。無(wú)癥狀的患者應(yīng)用最初癥狀發(fā)生時(shí)間進(jìn)