有關番荔枝內酯衍生物的總結匯報

1、匯報人：過渡頁1目 錄過渡頁2第一部分第一部分3 天然的番荔枝內酯(Announceous acetogenins）是從番荔枝科植物中分離得到的一類有很強抗腫瘤活性的天然產物, ， 被譽為“明日抗癌之星”。是目前國際天然產物化學家研究的熱點之一. 番荔枝科植物是一類廣泛分布于熱帶和亞熱帶地區(qū)的植物, 多為喬木或灌木, 有時為藤木,共約 120 余屬,2100 余種. 我國有 24 屬， 103種， 分布于西南部至臺灣, 大多產自華南, 少數分布于華東. 其果實外形酷似荔枝,故名“番荔枝”,又名林擒、佛頭果、甜果等,兼具食療功能。我國民間有用番荔枝根治療急性赤痢、精神抑郁癥和脊髓骨病,用其果實治

2、療惡瘡或用作殺寄生蟲藥劑等?，F代研究表明，番荔枝內酯類化合物最顯著的活性就是它的強細胞毒性和抗腫瘤活性，另一顯著活性則表現在殺蟲方面，近年來的研究還發(fā)現，番荔枝內酯還具有克服多藥抗藥性(Multi-drug resistance，MDR)的作用。 番荔枝內酯是一類具有 35 或 37 個碳的天然產物，它們一般含有 0-3 個四氫呋喃環(huán) ( THF )，一個 甲基取代的 ， 不飽和丁內酯環(huán)，以及兩條脂肪鏈，其中一條連著內酯環(huán)和四氫呋喃環(huán)，另一條僅連著四氫呋喃環(huán)。脂肪鏈通常含有氧官能團(如羥基、乙酰氧基、酮基和環(huán)氧)和雙鍵。第一部分4請輸入標題請輸入文本請輸入文本請輸入文本請輸入文本請輸入標題請輸

3、入文本請輸入文本請輸入文本請輸入文本單TNF環(huán)型TNF單TNF鄰雙TNF環(huán)型鄰三TNF環(huán)型不相鄰TNF環(huán)型鄰TNF一THP環(huán)型非鄰TNF一THP環(huán)型單THP環(huán)型 分 類過渡頁5第二部分第二部分6AAAAAAAAAA AA005 由于天然番荔枝內酯類化合物分子復雜的手性中心的存在，給合成工作帶來異常的困難。據此，嘗試簡化雙THF環(huán)為乙二醇二醚結構，保留其基本骨架，同時，合成羥基構型變化的化合物，在過去幾年里共合成了一系列的番荔枝內酯類化合物分子的類似物。其中尤以一種叫AA005(意為第五個被合成的化合物)的化合物最具代表性。AA005的結構綜合了天然產物和以前報道的多種化合物的優(yōu)點，其活性比天然

4、的番荔枝內酯類化合物分子高出5倍以上且能夠選擇性的進入癌細胞。第二部分7AA005的結構改造可以推測AAOO5分子末端的不飽和內酯環(huán)是分子產生抗癌活性的藥效基團，而乙二醇酸結構單元的長鏈部分則是分子識別作用靶點的關鍵部分，并且導致AA005分子能夠選擇性地進入癌細胞。第二部分8計劃利用AA005分子中這一特殊的長鏈作為靶向載體，與已知的抗癌藥物如喜樹堿、Combretastatin A-4等進行連接，設計、合成相應的前藥。這些前藥在選擇性進入細胞后能夠水解釋放出藥物分子，從而實現選擇性殺死癌細胞而不影響正常細胞的目的。結果顯示這些前藥正常細胞和癌細胞都進入了，并且對癌細胞沒有抑制作用，對正常細

5、胞卻有一定的抑制作用。所以AA 005長鏈片段并不具備選擇性進入癌細胞而不進入正常細胞的巨大差異能力，但這一推論仍需進一步的驗證。設計的選擇性抗腫瘤前藥第二部分9末端含氮雜環(huán)AA005類似物的設計與合成嘗試直接在番荔枝內酯類化合物末端引入簡單脂雜環(huán)代替內酯環(huán)，研究發(fā)現這四個化合物都對癌細胞表現出了低微摩爾濃度的抑制活性，但是遺憾的是不能選擇性地殺死癌細胞，對正常細胞也有一定的抑制作用。綜上：關于AA005的藥效基團及識別作用靶點的部分需要進一步實驗研究。過渡頁10第三部分第三部分11用基團替換天然AGEs的部分基團以天然產物Solamin為模板，在分子末端引入了不同的芳雜環(huán)如吡唑、二嗪等代替原

6、有的內酯環(huán)合成了類似物87-91。對多種癌細胞進行了細胞毒性測試，其中化合物87活性最強，它對NCI-23細胞的抑制效果比母體化合物Solamin高80倍。第三部分12同樣以天然產物Solamin為模板，設計合成相對構型為erythro-trans-erythro的10-羥基氮雜solamin類似物。該產物抑制3類腫瘤細胞（ HL-60，LoVo， HT-29）生長的IC50值具有一定程度的抗腫瘤活性,并表現出輕微的選擇性。第三部分13 利用RuClNaIO4條件將天然產物Squamocin的內酯環(huán)氧化后再脫氫制備了羥基甲酯，以這一甲酯為底物與一系列氨基酶進行縮合從而引入了不同的含氮雜環(huán)。 利

7、用親核反應打開Squamocin末端的內醋環(huán)，并以羰基酰胺的形式引入了不同的含氮雜環(huán)，并對這些新合成的衍生物進行了細胞毒性和NADH氧化還原酶抑制活性的測試。結果對癌細胞顯強的細胞毒性，對NADH氧化還原酶抑制活性也較強。第三部分14天然AGEs單體直接與其他成分酯化其中R1為CGRRAGGSC或OH，R2為CGRRAGGSC或OH；R1，R2為S構型或R構型，R3為C12的直鏈烷基。該番荔枝內酯衍生物是由從番荔枝科植物中提取分離得到的單體（Corossolone）與多肽IL-11dBinding Peptide II（CGRRAGGSC）進行酯化反應所得到的。藥理實驗表明該衍生物能針對性的治

8、療前列腺癌以及恢復癌癥病人的免疫能力。第三部分15R!R1,R2和R3中的一個或兩個基團或者R2,R3和R4中的一個或兩個基團分別為羥基，其余基團為生物素酰氧基，或6-生物素酰氨基己酰氧基，或4-氧-4-（6-生物素酰氨基己胺）丁酰氧基。該衍生物是通過酯化或?；磻獙⒎笾弱ullatacin或Squamocin與生物素直接偶聯，或先將生物素和不同的Linker連接獲得長臂生物素，然后與Bullatacin，Squamocin分別偶聯，最后用硅膠柱，HPLC分離純化獲得。IC50值顯示其抗腫瘤活性比其母體更強。過渡頁16第四部分第四部分17天然番荔枝內酯對腫瘤 細胞的選擇性較差，毒 性較高，安全系數較低，國際上針對該化合物新藥的研究與開發(fā)一直未取得實質性進展，至今沒有一個該類化合物進入臨床實驗。因此希望對其進行結構改造，獲得實用性挺高的番荔枝內酯，同時進一步弄清楚該化合物的作用機制及機理。AA005對