藥理學(xué)緒論課件資料

1、第一章第一章 緒言緒言一一藥物：藥物：是指通過影響機體的某種生理是指通過影響機體的某種生理 和和/生化過程，用于防治和診斷疾病生化過程，用于防治和診斷疾病 的各種化學(xué)物質(zhì)。的各種化學(xué)物質(zhì)。藥理學(xué)：藥理學(xué)：是研究藥物與機體相互作用是研究藥物與機體相互作用 規(guī)律的一門科學(xué)。其研究內(nèi)容主要規(guī)律的一門科學(xué)。其研究內(nèi)容主要 包括藥物效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)）包括藥物效應(yīng)動力學(xué)（簡稱藥效學(xué)） 和藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）。和藥物代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）。 藥物是指人們用于預(yù)防、保健，有目的的調(diào)節(jié)人體生理功能，并規(guī)定有功能主治、適應(yīng)癥和用法用量的物質(zhì)。藥物國際一般分為天然藥物和化學(xué)合成藥物。藥效學(xué)：藥效學(xué)：

2、研究藥物對機體的作用及作研究藥物對機體的作用及作 用機制的科學(xué)。用機制的科學(xué)。藥動學(xué)：藥動學(xué)：指研究機體對藥物的作用，指研究機體對藥物的作用， 包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生包括藥物在體內(nèi)的吸收、分布、生 物轉(zhuǎn)化和排泄過程以及藥物效應(yīng)與物轉(zhuǎn)化和排泄過程以及藥物效應(yīng)與 血藥濃度隨時間消長規(guī)律的科學(xué)。血藥濃度隨時間消長規(guī)律的科學(xué)。學(xué)科任務(wù)：學(xué)科任務(wù)： 闡明藥物的藥效學(xué)及藥動學(xué)，為藥物的闡明藥物的藥效學(xué)及藥動學(xué)，為藥物的合理和正確使用，提高藥物防治疾病的合理和正確使用，提高藥物防治疾病的效果提供理論基礎(chǔ)。效果提供理論基礎(chǔ)。 研究、開發(fā)和評估新藥，挖掘老藥的新研究、開發(fā)和評估新藥，挖掘老藥的新用途。用

3、途。 協(xié)同其它學(xué)科闡明生命科學(xué)的本質(zhì)及其協(xié)同其它學(xué)科闡明生命科學(xué)的本質(zhì)及其規(guī)律。規(guī)律。學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的：學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的： 掌握藥物作用和作用機制掌握藥物作用和作用機制 理解藥理作用與臨床療效和不良反應(yīng)的理解藥理作用與臨床療效和不良反應(yīng)的關(guān)系。關(guān)系。附：學(xué)習(xí)藥理學(xué)常參考的書籍附：學(xué)習(xí)藥理學(xué)常參考的書籍 楊藻宸主編：臨床用藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)，楊藻宸主編：臨床用藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)，科學(xué)技術(shù)文獻出版社，科學(xué)技術(shù)文獻出版社，19961996 張德昌主編：醫(yī)學(xué)藥理學(xué)，北京醫(yī)科大張德昌主編：醫(yī)學(xué)藥理學(xué)，北京醫(yī)科大學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，學(xué)中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，19971997林志彬和金有豫主編：醫(yī)用藥

4、理學(xué)基礎(chǔ)，林志彬和金有豫主編：醫(yī)用藥理學(xué)基礎(chǔ)，第三版，世界圖書出版公司，第三版，世界圖書出版公司，19941994陳修、陳維洲、曾貴云主編：心血管藥理陳修、陳維洲、曾貴云主編：心血管藥理學(xué)，第二版，學(xué)，第二版，19961996G o o d m a n a n d G i l m a n : T h e G o o d m a n a n d G i l m a n : T h e p h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f p h a r m a c o l o g i c a l B a s i s o f Therapeutics,9th ed

5、.(1995)Therapeutics,9th ed.(1995)第二章第二章 藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué) 第一節(jié)第一節(jié) 藥物的作用藥物的作用藥物作用：藥物作用：指藥物與機體細胞間的初指藥物與機體細胞間的初 始作用。始作用。藥理效應(yīng)：藥理效應(yīng)：指藥物作用所致的機體細指藥物作用所致的機體細 胞和器官功能的改變。胞和器官功能的改變。 一、藥物的基本作用一、藥物的基本作用 興奮和抑制興奮和抑制二、藥物作用的選擇性：二、藥物作用的選擇性： 指藥物在一定劑指藥物在一定劑 量范圍內(nèi)只作用于某些量范圍內(nèi)只作用于某些組織和器官，對其他組織和器官沒有作組織和器官，對其他組織和器官沒有作用。用。三、藥物作用的兩

6、重性：三、藥物作用的兩重性： 治療作用：指在臨床用藥時，出現(xiàn)的符合治療作用：指在臨床用藥時，出現(xiàn)的符合用藥目的，達到防治效果的作用。用藥目的，達到防治效果的作用。不良反應(yīng)：指用藥時出現(xiàn)的不符合用藥目不良反應(yīng)：指用藥時出現(xiàn)的不符合用藥目的，甚至給病人帶來痛苦的反應(yīng)。的，甚至給病人帶來痛苦的反應(yīng)。治療作用治療作用包括對因治療和對癥治療。包括對因治療和對癥治療。不良反應(yīng)包括：不良反應(yīng)包括：副作用：副作用：指在治療量時出現(xiàn)的與治療指在治療量時出現(xiàn)的與治療 目的無關(guān)的作用。目的無關(guān)的作用。毒性作用：毒性作用：指藥物引起機體生理生化指藥物引起機體生理生化 機能和結(jié)構(gòu)的病理性改變。往往由機能和結(jié)構(gòu)的病理性改

7、變。往往由 于劑量過大所致。包括急性毒性（立于劑量過大所致。包括急性毒性（立 即發(fā)生）和長期毒性（蓄積作用，即發(fā)生）和長期毒性（蓄積作用， 也包括致癌、致畸和致突變）。也包括致癌、致畸和致突變）。后遺效應(yīng)：后遺效應(yīng)：指停藥后血藥濃度降至閾濃度指停藥后血藥濃度降至閾濃度以下時殘存的生物效應(yīng)。以下時殘存的生物效應(yīng)。停藥反應(yīng)：停藥反應(yīng)：突然停藥后原有疾病的加劇。突然停藥后原有疾病的加劇。變態(tài)反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)：指與藥理作用無關(guān)，難于預(yù)料指與藥理作用無關(guān)，難于預(yù)料的不良反應(yīng)。的不良反應(yīng)。特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)反應(yīng)：指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對某些指由于遺傳缺陷導(dǎo)致對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)嚴重度與劑量藥物反應(yīng)特別敏

8、感，反應(yīng)嚴重度與劑量成正比。成正比。 第二節(jié)第二節(jié) 量效關(guān)系量效關(guān)系量效曲線：量效曲線：反映藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨反映藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強的曲線。藥物劑量的增加而增強的曲線。量反應(yīng)：量反應(yīng)：可用數(shù)量分級表示的效應(yīng)?？捎脭?shù)量分級表示的效應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)：質(zhì)反應(yīng)：只能以陽性和陰性來表示的只能以陽性和陰性來表示的 效應(yīng)。效應(yīng)。從量效曲線可看出：從量效曲線可看出：最小有效濃度（閾濃最小有效濃度（閾濃度）、半數(shù)有效量（度）、半數(shù)有效量（EC50、ED50）、）、半數(shù)中毒濃度半數(shù)中毒濃度(TC50、TD50)最大效能：最大效能：藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)，藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)， 反映藥物的內(nèi)

9、在活性。反映藥物的內(nèi)在活性。效應(yīng)強度：效應(yīng)強度：藥物達到一定效應(yīng)時所需藥物達到一定效應(yīng)時所需 的劑量，反映藥物與受體的親和力。反映的劑量，反映藥物與受體的親和力。反映藥物安全性參數(shù)：藥物安全性參數(shù)：治療指數(shù)治療指數(shù)（TI）=TD50/ED50或或 TC50/EC50(LD50/ED50）安全范圍安全范圍ED95TD5之間的距離之間的距離 第三節(jié)第三節(jié) 藥物作用機制藥物作用機制、理化條件的改變、理化條件的改變抗酸藥、甘露醇抗酸藥、甘露醇等等、參與或干擾細胞代謝、參與或干擾細胞代謝補充療法或補充療法或抗代謝藥抗代謝藥、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運利尿藥利尿藥、對酶的影響對酶的影響新斯的明、噢

10、美拉唑新斯的明、噢美拉唑、作用于細胞膜的離子通道、作用于細胞膜的離子通道鈣通道鈣通道拮抗劑拮抗劑影響核酸代謝影響核酸代謝抗癌藥物、抗生素抗癌藥物、抗生素（喹諾酮類）（喹諾酮類）影響免疫機制影響免疫機制免疫抑制劑和免疫增免疫抑制劑和免疫增強劑強劑、非特異性作用非特異性作用消毒防腐劑消毒防腐劑、作用于受體作用于受體 第四節(jié)第四節(jié) 藥物與受體藥物與受體（一）、受體概念（一）、受體概念存在于細胞膜上或存在于細胞膜上或細胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合并傳遞信息引細胞內(nèi)能與特定物質(zhì)結(jié)合并傳遞信息引起生物效應(yīng)的細胞成分（蛋白組分）。起生物效應(yīng)的細胞成分（蛋白組分）。（二）、受體類型（二）、受體類型細胞膜受體：細胞膜受

11、體：、含離子通道的受體（、含離子通道的受體（N2N2）、G-G-蛋白偶聯(lián)受體（蛋白偶聯(lián)受體（、和和M M）、）、具有酪氨酸激酶活性的受體（生長激素具有酪氨酸激酶活性的受體（生長激素受體）受體）細胞內(nèi)受體：細胞內(nèi)受體：甾體類激素受體甾體類激素受體（三）、第二信使（三）、第二信使 cAMP/cGMPcAMP/cGMP 肌醇磷脂（肌醇磷脂（IPIP3 3和和DAGDAG） 鈣離子鈣離子（四）、受體動力學(xué)（四）、受體動力學(xué)1 1藥物與受體結(jié)合藥物與受體結(jié)合 親和力親和力藥物與受體結(jié)合的能力。用藥物與受體結(jié)合的能力。用藥物藥物受體復(fù)合物的解離常數(shù)受體復(fù)合物的解離常數(shù) （K KD D）的）的倒數(shù)或用倒數(shù)或

12、用pDpD2 2(pD(pD2 2=-logK=-logKD D) )來表示。來表示。KDKD為為引起引起50%50%最大效應(yīng)時（最大效應(yīng)時（50%50%受體被占領(lǐng)）受體被占領(lǐng)）的摩爾濃度。的摩爾濃度。K KD D或或pDpD2 2表示親和力表示親和力，KDKD或或pD2pD2表示親和力表示親和力。內(nèi)在活性內(nèi)在活性藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。的能力。受體儲備受體儲備藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時仍未被藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)時仍未被結(jié)合的受體。結(jié)合的受體。2 2藥物分類藥物分類 激動藥激動藥 拮抗藥拮抗藥 部分拮抗藥部分拮抗藥 (Agonist)(Agonist)（Antagonist

13、Antagonist）親和力親和力 + + + + +內(nèi)在活性內(nèi)在活性 + - + - +3三種不同的拮抗藥三種不同的拮抗藥競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥可逆性與激動藥競爭和可逆性與激動藥競爭和相同的受體結(jié)合，其特點是量效曲線右相同的受體結(jié)合，其特點是量效曲線右移和最大效應(yīng)不變。移和最大效應(yīng)不變。拮抗參數(shù)拮抗參數(shù)pA2pA2：拮抗藥使加倍濃度的激動藥拮抗藥使加倍濃度的激動藥只能引起原有濃度激動藥的反應(yīng)水平時只能引起原有濃度激動藥的反應(yīng)水平時的摩爾濃度的負對數(shù)。的摩爾濃度的負對數(shù)。非競爭性拮抗藥非競爭性拮抗藥與受體結(jié)合非常牢固與受體結(jié)合非常牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)

14、器官的反應(yīng)性，使激動藥量效曲線右移和最大效應(yīng)性，使激動藥量效曲線右移和最大效應(yīng)降低。降低。部分拮抗藥部分拮抗藥在激動藥濃度較低時與在激動藥濃度較低時與激動藥產(chǎn)生協(xié)同作用激動藥產(chǎn)生協(xié)同作用; ; 在激動藥濃度在激動藥濃度較高時則產(chǎn)生拮抗作用較高時則產(chǎn)生拮抗作用4 4藥物與受體相互作用方式藥物與受體相互作用方式占領(lǐng)學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說二態(tài)模型學(xué)說二態(tài)模型學(xué)說速率學(xué)說速率學(xué)說第三章第三章 藥物代謝動力學(xué)藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第一節(jié) 藥物體內(nèi)過程藥物體內(nèi)過程一、藥物的轉(zhuǎn)運一、藥物的轉(zhuǎn)運1、生物膜的結(jié)構(gòu)、生物膜的結(jié)構(gòu)2、藥物的轉(zhuǎn)運方式、藥物的轉(zhuǎn)運方式被動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運指藥物從濃度高的一側(cè)向濃指藥物從濃度高的一側(cè)向濃

15、度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運的過程。簡單擴散是被動轉(zhuǎn)度低的一側(cè)轉(zhuǎn)運的過程。簡單擴散是被動轉(zhuǎn)運的主要方式。影響藥物簡單擴散的主要因運的主要方式。影響藥物簡單擴散的主要因素有：藥物分子量的大小、脂溶性高低和極素有：藥物分子量的大小、脂溶性高低和極性大小。性大小。 細胞膜兩側(cè)細胞膜兩側(cè)pH值的改變將影響藥物的解值的改變將影響藥物的解離度，從而影響藥物的轉(zhuǎn)運過程。離度，從而影響藥物的轉(zhuǎn)運過程。pKa是藥物解離常數(shù)的負對數(shù)，是藥物是藥物解離常數(shù)的負對數(shù)，是藥物50%解離時的解離時的pH值。值。 弱酸性藥物：弱酸性藥物： A-（解離型）（解離型） 10pH-pKa= HA（非解離型）（非解離型） 弱堿性藥物：弱堿性藥物

16、： BH+（解離型）（解離型） 10pKa-pH= B（非解離型）（非解離型）當細胞膜兩側(cè)當細胞膜兩側(cè)pH值不等時，簡單擴散的值不等時，簡單擴散的跨跨膜轉(zhuǎn)運規(guī)律膜轉(zhuǎn)運規(guī)律如下：如下： 弱酸性藥物易從酸側(cè)進入堿側(cè)，而弱堿弱酸性藥物易從酸側(cè)進入堿側(cè)，而弱堿性藥物易從堿側(cè)進入酸側(cè)。性藥物易從堿側(cè)進入酸側(cè)。 當跨膜擴散達到平衡時，弱酸性藥物在當跨膜擴散達到平衡時，弱酸性藥物在較堿側(cè)的濃度大于較酸側(cè)，而弱堿性藥較堿側(cè)的濃度大于較酸側(cè)，而弱堿性藥物在較酸側(cè)的濃度大于較堿側(cè)物在較酸側(cè)的濃度大于較堿側(cè)。 OH- 弱酸性藥物：弱酸性藥物：HA H+A- H+主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運指藥物從濃度低的一側(cè)向指藥物從濃度低的

17、一側(cè)向濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運的過程。濃度高的一側(cè)轉(zhuǎn)運的過程。二、吸收二、吸收 指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。指藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程。 胃腸道給藥：胃腸道給藥： 口服、舌下給藥、直腸給口服、舌下給藥、直腸給藥藥 首過消除首過消除指藥物經(jīng)過腸粘膜及肝臟指藥物經(jīng)過腸粘膜及肝臟時被部分滅活，使進入體循環(huán)的藥量減時被部分滅活，使進入體循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象。舌下給藥和直腸給藥無首過少的現(xiàn)象。舌下給藥和直腸給藥無首過消除。消除。椎管內(nèi)注射、吸入給藥椎管內(nèi)注射、吸入給藥三、分布三、分布 指藥物從血液進入組織的過程。指藥物從血液進入組織的過程。影響影響藥物在體內(nèi)分布的因素有：藥物在體內(nèi)分布的因素有：

18、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)藥物與血漿蛋白結(jié)合：非特異性可藥物與血漿蛋白結(jié)合：非特異性可逆結(jié)合，結(jié)合型藥物暫時失活（不逆結(jié)合，結(jié)合型藥物暫時失活（不能達到作用部位），結(jié)合型藥物不能達到作用部位），結(jié)合型藥物不能進行轉(zhuǎn)運、代謝和排泄，結(jié)合存能進行轉(zhuǎn)運、代謝和排泄，結(jié)合存在飽和和競爭性抑制現(xiàn)象在飽和和競爭性抑制現(xiàn)象。局部器官血流量：再分布局部器官血流量：再分布藥物藥物從一種組織向另一種組織轉(zhuǎn)移的過從一種組織向另一種組織轉(zhuǎn)移的過程。程。藥物與組織的親和力藥物與組織的親和力細胞屏障：血腦屏障和胎盤屏障細胞屏障：血腦屏障和胎盤屏障四、生物轉(zhuǎn)化四、生物轉(zhuǎn)化 指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。

19、指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。 生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。生物轉(zhuǎn)化與排泄統(tǒng)稱為消除。 生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行，因促進體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行，因促進體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體混藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（又稱合功能氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶肝藥酶）。）。主要氧化酶為細胞色素主要氧化酶為細胞色素P450。其。其特點特點是是專一性低，活性有限，個體差異大和活性專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響?？墒芩幬镉绊?。 藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟：藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟： I相反應(yīng)相反應(yīng) II相反應(yīng)相反應(yīng)藥物藥物代謝物代謝物結(jié)合物結(jié)合物（氧化、水解、還原等）（

20、氧化、水解、還原等） （結(jié)合）（結(jié)合） 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下：滅活，滅活，形成活性代謝物，產(chǎn)生毒性形成活性代謝物，產(chǎn)生毒性代謝物。代謝物。五、排泄五、排泄 排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的排泄是指藥物及其代謝物被排出體外的 過程。過程。1 1、腎排泄：腎排泄：是大多數(shù)藥物的主要排泄途徑是大多數(shù)藥物的主要排泄途徑。 尿液尿液pH值對藥物排泄的影響：值對藥物排泄的影響：弱酸性弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸排泄快，而在酸性尿液中解離少，重吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。收多，排泄慢

21、。弱堿性藥物則相反。 意義：意義：改變尿液值可以改變藥物的改變尿液值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。療效。、膽汁排泄、膽汁排泄 肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：指自膽汁排進十二指腸的結(jié)指自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。程。、其它排泄途經(jīng)：、其它排泄途經(jīng)：肺、腸道和汗腺等。肺、腸道和汗腺等。第二節(jié)二節(jié) 藥動學(xué)基本概念及參數(shù)介紹藥動學(xué)基本概念及參數(shù)介紹時量關(guān)系、時量曲線（各段含義）、時量關(guān)系、時量曲線（各段含義）、峰值濃度、達峰時間。峰值濃度、達峰時間。 消除（血漿）半衰期消除（血漿）半衰期1

22、/2：指血藥濃度指血藥濃度下降一半所需的時間。下降一半所需的時間。 生物利用度：生物利用度：指藥物被吸收入體循環(huán)的指藥物被吸收入體循環(huán)的相對量和速度，用表示：相對量和速度，用表示： ：進入體循環(huán)的藥量，：服藥劑量。：進入體循環(huán)的藥量，：服藥劑量。 絕對生物利用度絕對生物利用度口服靜注口服靜注 相對生物利用度相對生物利用度待試藥標準待試藥標準藥藥 影響因素影響因素：藥物制劑藥物制劑首過消除首過消除 藥物消除動力學(xué)藥物消除動力學(xué) 一、藥物消除方式：一、藥物消除方式： 一級動力學(xué)消除一級動力學(xué)消除（恒比消除）（恒比消除） 零級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除（恒量速消除）（恒量速消除）二、一級動力學(xué)消除：二

23、、一級動力學(xué)消除：指血漿藥物消指血漿藥物消除速度與血藥濃度成正比。除速度與血藥濃度成正比。特點：特點：1、恒比消除恒比消除2、1/2恒定，一次給藥后經(jīng)過個恒定，一次給藥后經(jīng)過個1/2體內(nèi)藥物基本消除。體內(nèi)藥物基本消除。3、恒量給藥，經(jīng)過個恒量給藥，經(jīng)過個1/2血藥濃血藥濃度可達穩(wěn)態(tài)濃度（度可達穩(wěn)態(tài)濃度（ss）。）。4、增加給藥劑量可相應(yīng)增加血藥濃增加給藥劑量可相應(yīng)增加血藥濃度，但不能縮短到達度，但不能縮短到達ss所需的時間，所需的時間，也不能按比例延長藥物的消除時間。也不能按比例延長藥物的消除時間。等量等間隔多次給藥血中積累藥物等量等間隔多次給藥血中積累藥物 t1/2數(shù)一次給藥數(shù)一次給藥 血中總藥量血中總藥量 剩余量剩余量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%