利巴韋林調(diào)研報告

1、1- -D-呋喃核糖基 -1H-1,2,4,- 三氮唑-3- 羧酰胺拼音名】LIBAWEILIN結(jié)構(gòu)式】見右圖分子式】C8H12N4O5分子量】244.21【別名】病毒唑 (Bingduzuo)(Ribavirin) ，威樂星， Virazde ，利巴韋林 (Ribavirin) ，三氮唑核苷 RBV。利巴韋林調(diào)研報告病毒唑又名利巴韋林、三氮唑核苷、尼斯可等，是廣譜強(qiáng)效的抗病毒藥物， 目前廣泛應(yīng)用于病毒性疾病的防治。常用劑型有注射劑、片劑、口服液、氣霧劑 等。利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。 體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明， 利巴韋林對呼 吸道合胞病毒 (RSV)具有選擇性抑制作用。利巴韋林是一種前體藥

2、物 ，當(dāng)微生物遺傳載體類似于嘌呤 RNA的核苷酸 時，它會干擾病毒復(fù)制所需的 RNA的代謝。 它究竟如何影響病毒的復(fù)制， 尚不清 楚?！净瘜W(xué)名】不良反應(yīng) ：由于利巴韋林會在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)生反應(yīng)， 主要嚴(yán)重不良反應(yīng)是溶血性貧 血 ，這可能會惡化已經(jīng)存在的心臟疾病。利巴韋林通常會抑制谷胱甘肽，從而 損傷紅細(xì)胞的細(xì)胞膜， 使氧的紅血球細(xì)胞裂解。 紅細(xì)胞的逐漸減少， 還會導(dǎo)致貧 血。貧血現(xiàn)象， 可能會通過減少用量來減輕癥狀。 利巴韋林也會有導(dǎo)致畸形的作 用。貧血、白細(xì)胞減少。皮疹、腹瀉、胃腸道出血。血清膽紅素升高。該品最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療最初 1-2 周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白、 紅細(xì)胞及白細(xì)胞下降

3、，其中約 10%的病人可能伴隨心肺方面的副作用。也可出現(xiàn) 網(wǎng)狀細(xì)胞增多。 治療前后治療中應(yīng)頻繁檢測血紅蛋白， 有地中海貧血和鐮狀細(xì)胞 貧血患者不推薦使用該品。有胰腺炎癥狀或者明確有胰腺炎患者不可使用該品。 已經(jīng)報道伴隨有貧血的患者服用該品可引起致命或非致命的心肌損害， 故具有心 臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用該品。 如使用該品出現(xiàn)任何心臟病惡化癥 狀，應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)治療。在該品臨床試驗(yàn)中觀察到的一般全身不良反應(yīng)有 : 疲倦，頭痛，虛弱，乏力， 胸痛，發(fā)熱，寒戰(zhàn)，流感等癥狀。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 : 眩暈。消化系體統(tǒng)有食欲減退， 胃部不適，惡心嘔吐，輕度腹瀉，便秘，消化不良等，肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀

4、有肌肉 痛，關(guān)節(jié)痛，神經(jīng)系統(tǒng)有失眠， 情緒化，易激惹，抑郁，注意力障礙， 神經(jīng)質(zhì)等， 呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難，鼻炎等，皮膚附件系統(tǒng)出現(xiàn)脫發(fā)，皮疹，瘙癢等。另 外還觀察到味覺異常，聽力異常表現(xiàn)。適應(yīng)癥 ：拉薩熱、幼兒呼吸道合胞病毒肺炎 甲型、乙型流感和副流感病毒感染 流行性出血熱 單純皰疹 5麻疹 6 腮腺炎 水痘、帶狀皰疹等 藥代動力學(xué)： 利巴韋林是核苷轉(zhuǎn)運(yùn)可能從消化道吸收吸收約 45%，這是適度增加 脂肪餐（約 75%）。一旦在血漿中，利巴韋林是通過細(xì)胞膜的運(yùn)輸也由核苷轉(zhuǎn)運(yùn)。利巴韋林廣泛分布于所有組織， 包括腦脊液和腦。 利巴韋林的藥代動力學(xué)被 捕獲的細(xì)胞內(nèi)，特別是紅血細(xì)胞 （紅細(xì)胞 ） ，

5、缺乏這種酶，一旦它被添加激酶，并 因此獲得高濃度的藥物， 以去除磷酸鹽磷酸鹽形式為主。 大多數(shù)的激酶活性的藥 物轉(zhuǎn)換， 積極核苷酸的形式， 是由腺嘌呤激酶。 這種酶是病毒感染的細(xì)胞中較為 活躍。約有三分之一吸收的利巴韋林不會進(jìn)入尿液排出。折疊藥理作用： 利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表 明，利巴韋林對呼吸道合胞病毒 （RSV）具有選性的抑制作用。折疊毒理研究： 重復(fù)給藥毒性 : 小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分 別為 30、36 和 120mg/kg，給藥時間為 4周或更長時，可引起心臟損傷。折疊遺傳毒性： 利巴韋林濃度分別為 0.015 和 0.03-5.0mg/ml

6、 ，在無代謝活 化物條件下，可增加小鼠 Balb/c3T3（ 成纖維細(xì)胞 ）和 L5178Y（淋巴瘤） 的細(xì)胞轉(zhuǎn)化 和突變。濃度范圍為 3.75-10.0mg/ml 在加入代謝活化物條件下， 對 L5178Y細(xì)胞 突變率有一事實(shí)上的增加 （3-4 倍） 。小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果提示，靜脈注射利巴韋林 劑量范圍為 20-200mg/kg 時，具有誘裂作用。 在顯性致死試驗(yàn)中， 大鼠腹腔注射 利巴韋林劑量范圍為 50-200mg/kg，連續(xù) 5 天，未見有致突變作用。折疊生殖毒性： 雄性小鼠給予劑量范圍在 35-150mg/kg 時，可導(dǎo)致明顯的生 精管萎縮， 精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。 停

7、藥后 3-6 個月，生精能 力部分恢復(fù)。其它幾項毒性試驗(yàn)也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至 16mg/kg時，可引起睪丸操作 （生精管萎縮 ） ，未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對雄 性動物的生死能力進(jìn)行研究。 不同種屬的動物研究已證實(shí)利巴韋林有明顯的致畸 和/ 或殺胚和 1.0mg/kg ，結(jié)果均已證實(shí)有致畸作用。畸形主要發(fā)生在顱骨、腭、 眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴(yán)重程序隨劑量的遞增而增加。胎 兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為 0.1 和 0.3mg/kg（ 根據(jù)表面積推算， 分別相當(dāng)于人等效 劑量 0.015

8、和 0.04mg/kg） 。折疊致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為 16-200mg/kg 長期研究結(jié)果提 示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的 18-24 個月的初步致癌試驗(yàn)并非最終結(jié)果，但這試驗(yàn)證實(shí)，給予利巴韋林劑量分別為 20-75 和 10-40 mg/kg ，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與 利巴韋林長期給藥有關(guān)。國內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆?？诜笪昭杆?，在 60-90 分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活 性的代謝產(chǎn)物 -利巴韋林單磷酸。 消除半衰期約為 24小時。利巴韋林能滯留于紅 細(xì)胞內(nèi)

9、。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出?？诜罄晚f林吸收迅速而完全。 然而由于首過效應(yīng)， 絕對生物利用度平均 值為 64%（44%。） 在單次服用 2001200mg劑量范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從 0 時間到最后測試點(diǎn)之間的 AUC）之間存在線性關(guān)系。但劑量與 Cmax 之間的關(guān)系呈曲線性的，單劑量在 400600mg以上時趨近于漸近線。多次口服后，可以觀察到在血漿中有 6倍的利巴韋林蓄積 （以 AUC12hr為基 礎(chǔ)） 。連續(xù)口服 600mg，每日兩次，大約四周可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度 為 2200（37%）ng/ml ，停藥后測量的平均半衰期為 298（30%）小時，這

10、表明該品可 能存在從非血漿部分緩慢消除。食物對利巴韋林吸收的影響 : 在單劑量藥物研究中，當(dāng)利巴韋林與高脂肪餐 （841 千卡熱量， 53.8g 脂肪， 31.6 蛋白質(zhì)和 57.4g 糖類）一同食用時， AUCtf和 Cmax增加 70%。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實(shí)這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。 臨床藥效研究 時未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說明?？顾釀晚f林吸收的影響 : 服用利巴韋林的同時服用一種抗酸劑包含 鎂、鋁和二甲硅油，會導(dǎo)致利巴韋林 AUCtf 平均值下降 14%。單劑量研究結(jié)果臨 床相關(guān)性未知?？偨Y(jié)：利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥，二十世紀(jì) 70 年代在國外上市， 我國研制的利巴韋林于 80

11、 年代上市。目前，利巴韋林在臨床上主要用于呼吸道 合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染等病毒性疾病的治 療。 2006年， CFDA的藥品不良反應(yīng)信息通報已經(jīng)針對利巴韋林的安全性問題進(jìn) 行了通報。 CFDA認(rèn)為，鑒于利巴韋林臨床應(yīng)用廣泛，使用量較大，在此提醒相 關(guān)專業(yè)人員對其生殖毒性和溶血性貧血等安全性問題予以關(guān)注。1、建議廣大醫(yī)務(wù)人員要嚴(yán)格按說明書中適應(yīng)癥使用利巴韋林，并建議對育齡期 婦女常規(guī)詢問末次月經(jīng)，同時提示患者停藥 6 個月內(nèi)避免懷孕。在治療開始前、 治療期間和停藥后至少六個月， 服用本品的男性和女性均應(yīng)避孕， 育齡婦女及其 伴侶應(yīng)采取至少兩種以上避孕方式有效避孕，

12、一旦懷孕立即報告醫(yī)生。 孕婦及其 伴侶均應(yīng)禁用利巴韋林。 因?yàn)樗幬锷倭拷?jīng)乳汁排泄， 利巴韋林對乳兒有潛在的危 險，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。2、建議嚴(yán)重貧血患者慎用利巴韋林，治療前后及治療中應(yīng)頻繁監(jiān)測血紅蛋白， 有地中海貧血、 鐮刀細(xì)胞貧血患者不推薦使用利巴韋林。 有胰腺炎癥或明確有胰 腺炎患者不可使用利巴韋林。 已經(jīng)有報道伴隨有貧血的患者服用本品引起致命或 非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯的心臟病癥狀患者不可使用利巴韋 林。如果使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀， 應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。 肝 腎功能異常者慎用。肌酐清除率 50ml/min 的患者，不推薦使用利巴韋林。老年 患者中

13、使用本品發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者， 老年人腎功能多有下降， 容易 導(dǎo)致蓄積，不推薦老年患者使用本品。關(guān)于利巴韋林， 光知道這些理論可能還不夠。 利巴韋林在臨床應(yīng)用也有很多爭議 備受關(guān)注，很多專家對此都有自己的看法。一、育齡期女性，不推薦使用利巴韋林 對于育齡期的女性而言， 這個藥確實(shí)弊嚴(yán)重大于利。 如果在不知道自己懷孕的情 況下，用了利巴韋林這個致畸風(fēng)險很高的藥， 結(jié)果很有可能就是遺憾。 利巴韋林 在國內(nèi)濫用嚴(yán)重，片劑、顆粒劑、分散片、氣霧劑、口服液各種劑型五花八門。 而在美國， 這個藥只有霧化吸入和口服兩種劑型。 其中霧化劑型 FDA只批準(zhǔn)它用 于治療呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染

14、， 尤其是早產(chǎn)兒、 有肺部基礎(chǔ)疾 病的住院病人的感染。 而口服劑型 FDA只批準(zhǔn)它與干擾素聯(lián)合使用治療慢性丙型 肝炎，單獨(dú)使用都不管用。并且 FDA對這個藥有嚴(yán)重警告，要求藥廠用粗體黑字標(biāo)注在藥品說明書首頁上， 其中第一條就是：對胎兒有致畸性！即使接觸低至 1% 的治療劑量也會產(chǎn)生明顯 的致使胎兒畸形的可能性。 因此育齡女性及其性伴侶應(yīng)該在使用這個藥的 6 個月 內(nèi)避免懷孕，使用至少兩種可靠的避孕措施（比如口服避孕藥 +安全套）。懷孕 中的醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)避免為病人操作利巴韋林的霧化吸入。而上述提到的這些重要信息， 很多人還是不清楚， 提醒大家特別注意： 利巴韋林 是屬于 FDA妊娠用藥分級中屬于

15、 X級別，也就是說孕婦禁用， 在所有動物實(shí)驗(yàn)中， 有充分的資料顯示它有明顯的致畸作用和 / 或胚胎影響。二、兒童感冒，慎用利巴韋林 藥評中心的也曾在文章兒童感冒不要再用利巴韋林，最大傷害會致癌！中提 到，兒科醫(yī)生也強(qiáng)調(diào)過， 兒科應(yīng)該慎用利巴韋林， 因?yàn)檫@種抗病毒性藥物對正常 細(xì)胞也有損害。對于很多像感冒等只要不出現(xiàn)并發(fā)癥就能自己好的自限性疾病， 根本沒必要使用利巴韋林。三、手足口病，能否用利巴韋林？ 在我國，利巴韋林在臨床上除用于治療丙型肝炎病毒（ HCV）和呼吸道合胞病毒 （RSV）感染外，在其他抗病毒治療中也大量使用。有研究表明，利巴韋林在兒 科手足口病中的使用率約為 20%。此外，一些醫(yī)

16、院“超藥品說明書”用藥的情況 可高達(dá) 12%，其中不乏新生兒和嬰幼兒，這就意味著實(shí)際使用的范圍遠(yuǎn)大于說明 書規(guī)定。瑞金醫(yī)院藥劑科石浩強(qiáng)副主任藥師對于利巴韋林治療手足口病的看法是 肯定的，可以用，但應(yīng)只限于重癥。手足口病屬于自限性疾病，一般不需要特殊 治療。癥狀較輕的手足口病只需要注意隔離，避免交叉感染。適當(dāng)休息，清淡飲 食，做好口腔、皮膚護(hù)理及對癥治療（如出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀采用中西醫(yī)結(jié)合治療） 即可，預(yù)后良好。 95%以上的小兒患著均屬于普通病例表現(xiàn)，此類患者并不需要 使用利巴韋林進(jìn)行治療， 只需進(jìn)行常規(guī)治療后即可自愈， 且多在 1 周內(nèi)痊愈，預(yù) 后良好。還有大概 5%的病例報道為重癥表現(xiàn)，尤其是

17、小于 3 歲的兒童。其病情 進(jìn)展迅速，癥狀為持續(xù)高熱、精神萎靡、嘔吐、全身無力、呼吸異常、循環(huán)功能 障礙，發(fā)病 15 天左右出現(xiàn)腦膜炎、腦炎（以腦干腦炎最為兇險）、腦脊髓炎、 肺水腫等，還有極少數(shù)病例病情危重， 甚至可致死亡， 存活病例亦可留有后遺癥。 對于此等患者需及時就診， 對癥進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)受累治療、 呼吸循環(huán)衰竭治療、 恢 復(fù)期治療，不可耽誤病情。利巴韋林并不適用于常規(guī)的感冒發(fā)熱、流行性感冒及普通病例表現(xiàn)的手足口病。 但對于重癥的手足口病， 利巴韋林仍不失為一個可選的良藥， 針對現(xiàn)在尚無特異 性抗 EV71病毒藥物，利巴韋林作為廣譜抗病毒藥物完全可以發(fā)揮其優(yōu)勢，幫助 患兒改善危重病證，盡早脫離危險。四、利巴韋林，用之前一定要三思1、 能不用就不要用，相信沒有人會好好的沒事找藥吃，生病了找醫(yī)生看，如果 醫(yī)生開了這個藥，好好跟醫(yī)生溝通，商量是否有其他解決辦法。2、 備孕期的男女，應(yīng)避免使用利巴韋林。如果確實(shí)需要使用利巴韋林，應(yīng)先證 實(shí)自己尚未懷孕， 并在治療開始前、 治療期間、停藥后至少 6 個月采取有效的避 孕措施。3、兒科應(yīng)用利巴韋林治療手足口病，應(yīng)只限于重癥。家長也不要