酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展

1、酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用現(xiàn)狀及進(jìn)展酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amideprotontransfer，APT）成像是一種基于細(xì)胞和分子水平對(duì)蛋白質(zhì)濃度和酸堿度進(jìn)行無創(chuàng)檢測(cè)和評(píng)估的磁共振技術(shù)。在人體內(nèi)，APT成像能夠基于蛋白質(zhì)和多肽鏈上的酰胺質(zhì)子與游離水之間的質(zhì)子交換來間接測(cè)量組織中的pH值和蛋白質(zhì)濃度。APT成像在腦發(fā)育、腦血管疾病、腫瘤及退行性疾病等方面有廣泛的應(yīng)用。1.APT成像原理APT成像是化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移（chemicalexchangesaturationtransfer，CEST）成像的一個(gè)重要分支，CEST成像是一種源自磁化轉(zhuǎn)移（magnetizationtransfer，MT

2、）的對(duì)比MRI技術(shù)，其原理為利用特定的偏共振飽和脈沖對(duì)內(nèi)源性或外源性的特定物質(zhì)進(jìn)行充分的預(yù)飽和，這種飽和通過化學(xué)交換將特定物質(zhì)的信號(hào)傳遞給周圍的自由水，引起了自由水信號(hào)的變化，通過定量分析自由水飽和前、后信號(hào)的變化來反映出組織內(nèi)信息。MT效應(yīng)可以使用磁化傳遞轉(zhuǎn)移率（magnetizationtransferrate，MTR）進(jìn)行量化計(jì)算：MTR=1-Ssat/S0，S0與Ssat分別為未施加和施加選擇性脈沖的信號(hào)強(qiáng)度。APT成像技術(shù)是利用組織細(xì)胞中內(nèi)源性蛋白質(zhì)和多肽中的酰胺質(zhì)子進(jìn)行成像。APT定量分析的方法是在距離水峰3.5ppm處進(jìn)行磁化傳遞率非對(duì)稱性分析（MTRasym）以反映酰胺質(zhì)子化學(xué)

3、交換信息。在水共振頻率兩側(cè)（3.5ppm）的磁化轉(zhuǎn)移率之差即為APT的信號(hào)強(qiáng)度，具體計(jì)算公式如下：MTRasym（3.5ppm）=Ssat（-3.5ppm）/S0-Ssat（+3.5ppm）/S0APT信號(hào)的變化依賴于酰胺質(zhì)子與水質(zhì)子的交換速率，二者的交換速率主要受到體內(nèi)蛋白質(zhì)或多肽中酰胺質(zhì)子的濃度及酸堿度的影響。在pH保持穩(wěn)定的情況下，組織內(nèi)的蛋白質(zhì)和多肽的濃度升高，APT信號(hào)升高；在組織內(nèi)蛋白質(zhì)和多肽的濃度在保持穩(wěn)定的情況下，pH值降低，APT信號(hào)下降。2.APT成像技術(shù)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用2.1腦發(fā)育腦發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過程。新生兒腦發(fā)育過程主要表現(xiàn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增殖和髓鞘形成，Zhen

4、g等對(duì)38例新生兒（孕齡2741周）行APT成像來評(píng)價(jià)新生兒大腦隨孕齡增加的變化情況，結(jié)果顯示不同部位（額葉、基底節(jié)和枕葉）的APT值與新生兒的孕齡呈線性正相關(guān)。這可能與大腦在發(fā)育和成熟過程中髓鞘形成伴隨不斷增加的蛋白質(zhì)含量有關(guān)。Zhang等對(duì)82例大腦發(fā)育正常的兒童（足月新生兒至18歲）行APT成像，結(jié)果顯示隨著年齡的增長，全腦區(qū)域（胼胝體、額、枕白質(zhì)及半卵圓中心）APT值呈指數(shù)降低趨勢(shì)。這可能與腦髓鞘化過程與移動(dòng)蛋白含量的減少有關(guān)，從而導(dǎo)致APT信號(hào)的降低。Zhang等對(duì)106例健康受試者（2575歲）行APT成像，結(jié)果顯示老年組的平均APT值高于年輕組，其中4個(gè)腦區(qū)（顳葉白質(zhì)、額葉白質(zhì)、

5、額葉灰質(zhì)、尾狀核）與年齡呈顯著正相關(guān)，這可能與由于腦組織隨著年齡的增長神經(jīng)元減少、腦部及外周器官神經(jīng)變性相關(guān)蛋白（TAU蛋白、淀粉樣蛋白等）在神經(jīng)元與膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)沉積有關(guān)。因此，APT成像可以作為一種有潛力的影像學(xué)檢查方法，在分子水平上評(píng)估腦的發(fā)育與正常腦老化。2.2新生兒缺血缺氧性腦病新生兒缺氧缺血性腦?。╤ypoxicischemicencephalopathy，HIE）是一種由全腦缺血缺氧后再灌注性腦損傷引起的一系列的病理生理過程，腦組織代謝變化往往早于形態(tài)學(xué)的改變，觀察代謝物的變化有助于早期診斷。鄭陽等對(duì)新生豬缺氧缺血腦損傷模型行APT成像研究表明，缺氧缺血后02h，由于細(xì)胞內(nèi)H+增多，

6、pH下降，導(dǎo)致APT值出現(xiàn)急劇下降，隨后逐漸升高，24h左右基本恢復(fù)至正常水平。鄭陽等亦測(cè)量了13名HIE新生兒病灶內(nèi)及正常對(duì)側(cè)APT值，結(jié)果顯示病灶內(nèi)APT值低于對(duì)側(cè)。原因?yàn)楫?dāng)腦內(nèi)缺氧缺血時(shí)，腦組織的pH值降低，同時(shí)缺氧也會(huì)導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷，會(huì)導(dǎo)致發(fā)育障礙，蛋白質(zhì)合成受到影響，也會(huì)導(dǎo)致APT值的降低。陳思瑾對(duì)12名健康新生兒及30名輕度HIE新生兒在出生后27d內(nèi)行APT成像研究發(fā)現(xiàn)，輕度HIE新生兒的APT值要高于對(duì)照組，出現(xiàn)此結(jié)果的原因可能是多數(shù)輕度HIE新生兒在行APT成像之前已經(jīng)經(jīng)歷了低氧血癥和缺血期，有氧代謝已經(jīng)恢復(fù)，且研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腦組織經(jīng)歷缺氧缺血時(shí)，pH值會(huì)暫時(shí)降低然后增加

7、，從而引起反彈性堿中毒。因此APT成像可以從內(nèi)環(huán)境及分子水平評(píng)估新生兒腦損傷，是診斷新生兒HIE的一種可行并且敏感的技術(shù)。但目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，需要進(jìn)一步研究其應(yīng)用價(jià)值。2.3腦血管疾病缺血性腦卒中時(shí)主要表現(xiàn)為局部血液循環(huán)障礙造成大腦組織缺血缺氧進(jìn)而引起pH的變化，這是APT技術(shù)檢測(cè)腦卒中的理論基礎(chǔ)。Sun等利用大腦中動(dòng)脈閉塞的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)缺血性損傷前后病變的pH值發(fā)生顯著變化，pH值每變化0.5個(gè)單位，交換速率將變化50%70%，這一發(fā)現(xiàn)支持APT成像應(yīng)用于缺血性腦卒中的假設(shè)。臨床上腦梗死分期不同，其治療方法不同，早期診斷并準(zhǔn)確分期對(duì)缺血性腦卒中的治療有重要的意義。Huang等動(dòng)物研究顯示A

8、PT技術(shù)較常規(guī)MRI技術(shù)能更早發(fā)現(xiàn)腦梗死性病變，甚至可發(fā)現(xiàn)超急性期病變（0.53.0h）。張帥等通過對(duì)50例不同時(shí)期缺血性腦卒中患者的研究顯示，APT成像能發(fā)現(xiàn)急性期病灶，較擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusionweightedimaging，DWI）具有一定的優(yōu)勢(shì)，而且APT技術(shù)能夠通過MTRasym區(qū)分不同發(fā)病時(shí)期。APT信號(hào)可能在評(píng)價(jià)缺血性腦卒中療效中具有重要意義。Yu等對(duì)26例早期缺血性腦卒中患者進(jìn)行了治療前后的APT成像，在隨訪中24例患者病變APT信號(hào)隨時(shí)間逐漸增加，其臨床癥狀改善，2例患者病變APT信號(hào)進(jìn)一步降低，其臨床癥狀加重。因此缺血性卒中病灶治療后APT信號(hào)升高預(yù)示治療有效。缺血

9、性腦卒中發(fā)生后影像學(xué)明確缺血半暗帶的有無對(duì)于治療方案選擇具有重要意義。動(dòng)物研究表明，APT信號(hào)強(qiáng)度的改變與缺血區(qū)乳酸濃度的變化相關(guān)；APT聯(lián)合DWI和灌注加權(quán)成像（perfusionweightedimaging，PWI）能夠更準(zhǔn)確地判斷缺血半暗帶。Harston等對(duì)12例急性期（24h）腦梗死患者進(jìn)行了研究，他們將梗死腦組織分為缺血核心區(qū)、梗死進(jìn)展區(qū)、良性缺血區(qū)、病變擴(kuò)散偽正常區(qū)及影像恢復(fù)區(qū)5個(gè)部分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每個(gè)區(qū)域APT信號(hào)均不同，其中良性缺血區(qū)、梗死進(jìn)展區(qū)和缺血核心區(qū)APT信號(hào)存在差異且依次減低。譚月發(fā)通過對(duì)40例亞急性期缺血性腦卒中患者和40例健康志愿者研究顯示，APT可以對(duì)CBF-D

10、WI不匹配區(qū)進(jìn)一步細(xì)分。CBF低灌注區(qū)伴APT值下降而DWI信號(hào)正常可能與缺血半暗帶相對(duì)應(yīng)；CBF低灌注而APT正常的區(qū)域?qū)?yīng)良性缺血區(qū)；他們還發(fā)現(xiàn)亞急性腦梗缺血核心區(qū)周圍仍然存在缺血半暗帶。這些研究在精確劃分缺血半暗帶方面發(fā)揮了重要作用，有助于更好地理解缺血腦組織內(nèi)病理狀態(tài)。2.4腦腫瘤病理學(xué)檢查是腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來分子和遺傳學(xué)亦為腫瘤診斷提供了重要信息。在腫瘤發(fā)生時(shí)，腫瘤細(xì)胞增殖異常，代謝活躍，蛋白質(zhì)含量增加，導(dǎo)致APT圖像上腫瘤病灶呈高信號(hào)，如果忽略細(xì)胞內(nèi)外pH值的變化，則APT在腦腫瘤中的成像原理則是識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中蛋白質(zhì)和多肽濃度的改變。Zhou等首次將APT成像技術(shù)應(yīng)用于大鼠膠質(zhì)

11、肉瘤模型的研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織的APT信號(hào)明顯高于對(duì)照側(cè)的正常腦組織；他們還比較APT圖像與常規(guī)MRI的差異，發(fā)現(xiàn)APT圖像上腫瘤的邊界顯示更加清晰。Yan等結(jié)合蛋白組學(xué)對(duì)大鼠膠質(zhì)肉瘤模型進(jìn)行APT成像分析顯示腫瘤細(xì)胞內(nèi)游離蛋白濃度的增加導(dǎo)致APT信號(hào)增高且APT成像技術(shù)能夠區(qū)分腫瘤與周圍水腫區(qū)域。Debnath等回顧性研究了32例未接受治療的顱內(nèi)病變患者，發(fā)現(xiàn)APT成像可以更好地區(qū)分腫瘤和感染性病變。膠質(zhì)瘤是成人最常見的腦腫瘤，不同級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療及預(yù)后有很大差異。Chen等收集了20例術(shù)后病理學(xué)證實(shí)的彌漫性膠質(zhì)瘤患者，通過在術(shù)前對(duì)其進(jìn)行APT成像發(fā)現(xiàn)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的MTRasym明顯高于低級(jí)別

12、膠質(zhì)瘤，MTRasym與Ki-67值呈正相關(guān)。這一研究表明，APT成像有助于膠質(zhì)瘤分級(jí)，并在預(yù)測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖有很大的效力。Joo等對(duì)71例病理診斷為高級(jí)別膠質(zhì)瘤的患者進(jìn)行MRI檢查，分析APT信號(hào)、臨床因素、MGMT甲基化狀態(tài)和IDH突變狀態(tài)與總生存期（overallsurvival，OS）和無進(jìn)展生存期（progression-freesurvival，PFS）之間的關(guān)系。結(jié)果單因素分析顯示，高APT信號(hào)是較差的OS和PFS的明顯預(yù)測(cè)因素。多因素變量分析顯示，當(dāng)納入臨床因素或聯(lián)合分子標(biāo)志物作為協(xié)變量時(shí)，高APT信號(hào)是較差OS和PFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。與IDH突變型相比，IDH野生型與高APT信

13、號(hào)存在顯著相關(guān)性。因此APT高信號(hào)提示高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者預(yù)后不良，APT信息較臨床指標(biāo)和分子標(biāo)志物對(duì)患者預(yù)后有更高的價(jià)值，并可協(xié)助判斷IDH突變狀態(tài)。惡性膠質(zhì)瘤的治療是否有效常規(guī)MRI通常難以準(zhǔn)確判斷，APT成像在評(píng)估治療療效方面有較大應(yīng)用潛力。Jiang等對(duì)21例放療及化療后疑似復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行了APT成像研究，得出APT信號(hào)強(qiáng)度與組織病理學(xué)分級(jí)、細(xì)胞密度、增殖指數(shù)呈顯著正相關(guān)。臨床病理分析顯示APT信號(hào)對(duì)判斷復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的敏感性為94.4%，陽性預(yù)測(cè)值為100%。因此APT成像對(duì)惡性膠質(zhì)瘤治療后的療效評(píng)估具有重要價(jià)值。除此之外，有研究表明APT成像還可以用于顱內(nèi)腫瘤的鑒別診斷。2.5

14、退行性病變APT成像的研究主要集中在帕金森?。≒arkinsonsdisease，PD）和阿爾茨海默?。ˋlzheimersdisease，AD），其成像基礎(chǔ)是多數(shù)神經(jīng)退行性疾病都伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛋白異常沉積。有研究證實(shí)，黑質(zhì)是PD的第一個(gè)受累區(qū)域，其次是紋狀體。Li等對(duì)PD患者與對(duì)照組行基底節(jié)和中腦層面APT成像，發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)APT值在對(duì)照組、PD早期患者及PD晚期患者中依次降低，而PD組蒼白球、殼核和尾狀核APT值則明顯高于正常對(duì)照組。這是由于黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失與APT信號(hào)減低有關(guān)，而在紋狀體異常胞漿蛋白的聚集與APT信號(hào)增高有關(guān)。因此APT成像可以應(yīng)用于PD的早期臨床診斷和病程監(jiān)測(cè)。A

15、D首先累及內(nèi)側(cè)顳葉，尤其為海馬區(qū)。王蕊等對(duì)21例AD患者和19例健康者進(jìn)行常規(guī)MR和APT成像檢查，發(fā)現(xiàn)AD組雙側(cè)海馬的APT值顯著高于正常對(duì)照組，雙側(cè)海馬的APT值均與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，與CDR評(píng)分呈正相關(guān)，APT成像能夠敏感顯示AD患者海馬區(qū)基于蛋白增加的腦代謝異常。另外，王蕊等還比較了健康人、遺忘型輕度認(rèn)知功能障礙患者和AD患者多個(gè)腦區(qū)的APT值，發(fā)現(xiàn)三者雙側(cè)海馬區(qū)的APT值呈依次升高的趨勢(shì)，兩兩之間比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，所以APT成像不僅有利于AD患者的早期診斷，還可以對(duì)認(rèn)知功能障礙和AD患者的病情進(jìn)行監(jiān)測(cè)。Wang等對(duì)AD模型組和對(duì)照組大鼠行APT成像，結(jié)果顯示AD模型組中腦APT值顯著降低，與對(duì)照組相比，海馬CA1區(qū)和皮層有明顯的神經(jīng)元丟失。綜上所述，APT成像可能為AD的非侵入性診斷提供潛在的分子生物標(biāo)志物。3.APT成像技術(shù)的展望APT成像技術(shù)能夠利用內(nèi)源性對(duì)比劑從細(xì)胞分子水平來反映組織內(nèi)的信息，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中有較為肯定的應(yīng)用價(jià)值，近年來APT成像已證實(shí)在其他部位疾病中也