肺癌術(shù)后靶向治療的研究探索（全文）

1、|肺癌術(shù)后靶向治療的研究探索目前手術(shù)是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）首選的治療方法，但只有20左右的早中期NSCLC患者有手術(shù)機(jī)會(huì)。在完全切除后的NSCLC患者中，仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者會(huì)在5年內(nèi)死亡。絕大多數(shù)手術(shù)切除的NSCLC患者，在術(shù)后都要進(jìn)行術(shù)后輔助治療，術(shù)后輔助治療包括輔助化療、輔助放療、輔助靶向治療、輔助免疫治療等。本文主要對(duì)肺癌術(shù)后輔助靶向治療進(jìn)行綜述概括。術(shù)后輔助靶向的早期探索，并非一帆風(fēng)順。BR19和RADIANT研究因未正確篩選，都以失敗告終。鑒于NSCLC患者術(shù)后輔助化療只獲得了輕微的生存改善,而吉非替尼在晚期NSCLC中顯示出不錯(cuò)的

2、療效和安全性，2002年啟動(dòng)了BR19研究,探索NSCLC術(shù)后輔助吉非替尼的療效。BR19研究1是一項(xiàng)多中心、前瞻性、雙盲、隨機(jī)的期臨床試驗(yàn)，入組了503例完全切除術(shù)后、病理證實(shí)為B、或A期的肺癌患者（不檢測(cè)EGFR的突變狀態(tài)），251例隨機(jī)分入吉非替尼組，252例隨機(jī)分入安慰劑組，主要研究終點(diǎn)為總生存期（OS）,次要研究終點(diǎn)為毒性反應(yīng)、無病生存期（DFS）等。結(jié)果顯示，吉非替尼組的中位OS為5.1年,安慰劑組的中位OS未達(dá)到,兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.24,95%CI0.94-1.64,P=0.14,見圖B）。吉非替尼組的中位DFS為4.2年,安慰劑組的中位DFS未達(dá)到,兩組間差異無

3、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.22,95%CI0.93-1.61,P=0.15,見圖A）。503例患者中有15例（4%）患者存在EGFR突變。但無論EGFR野生型還是EGFR突變型患者，都沒有看到吉非替尼在DFS和OS上的獲益。相比安慰劑組，吉非替尼組皮疹、皮膚干燥、腹瀉、厭食、惡心的發(fā)生率更高,但胸痛、肌肉疼痛、呼吸困難的發(fā)生率更低。BR19研究入組的是未經(jīng)選擇的完全切除術(shù)后的B-A期NSCLC患者，而且由于試驗(yàn)提前結(jié)束，導(dǎo)致吉非替尼療程不足，實(shí)際中位服藥時(shí)間僅4.8個(gè)月。吸取BR19研究失敗的教訓(xùn)，2007年開始的RADIANT研究選擇性入組EGFRIHC/FISH陽性的B-A期NSCLC病例，厄

4、洛替尼輔助治療2年。RADIANT研究2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的III期研究，共入組973例完全切除的B-A期NSCLC患者，2:1隨機(jī)分配至厄洛替尼組(150mg，qd，連用2年)組和安慰劑組，主要研究終點(diǎn)為意向治療（ITT）人群的DFS，次要研究終點(diǎn)包括ITT人群的OS，以及EGFR敏感突變(del19/L858R突變)亞組的OS和無進(jìn)展生存期（PFS）。最終研究結(jié)果顯示，厄洛替尼輔助治療并不能延長(zhǎng)總體患者的DFS，厄洛替尼組和安慰劑組的DFS分別為50.5個(gè)月和48.2個(gè)月（P=0.324，見圖A）；總體人群的OS兩組也沒有顯著性差異（P=0.34）。針對(duì)EGFR基因突變（19Del和L858

5、R）（EGFRM+）的161例患者的亞組分析顯示,兩組中位DFS也沒有顯著性差異（46.4個(gè)月vs.28.5個(gè)月,HR0.61,P=0.0391，根據(jù)Hierarchical檢驗(yàn)，未達(dá)顯著差異）（見圖B）。RADIANT研究顯示厄洛替尼輔助治療未能提高早期手術(shù)切除、EGFR陽性(IHC/FISH確認(rèn))和EGFR突變NSCLC患者的DFS。同時(shí)也提示EGFRIHC/FISH陽性并非EGFR-TKI有效的預(yù)測(cè)因子，低效的預(yù)測(cè)方法導(dǎo)致所選擇的人群EGFR-TKI治療效率低，最終RADIANT研究得到陰性結(jié)果。同樣是2007年發(fā)起的發(fā)起的SELECT研究3，選擇性進(jìn)一步增強(qiáng)，該研究是一項(xiàng)單臂、II期研

6、究，入組了100例完全性切除術(shù)后、IA-IIIA期的NSCLC患者?；颊吆喜GFR突變，接受了輔助化療伴或不伴放療，之后接受輔助厄洛替尼治療2年。主要研究終點(diǎn)為2年DFS率，次要研究終點(diǎn)包括安全性、耐受性和OS。研究結(jié)果顯示，厄洛替尼輔助治療2年DFS率為88%（95%CI80-93%），相比于傳統(tǒng)對(duì)照（76%），有顯著更高的DFS率（P=0.0047），見圖A。I期、II期和IIIA期患者，2年DFS率分別為96%、78%和91%,，見圖B。最常見的不良反應(yīng)（AE）表現(xiàn)為皮疹、腹瀉、皮膚干燥、乏力、惡心/嘔吐、指甲改變、瘙癢、口腔炎和轉(zhuǎn)氨酶升高。未觀察到4或5級(jí)AE，僅1例患者出現(xiàn)2級(jí)肺纖

7、維化。SELECT研究是首個(gè)報(bào)告EGFR突變患者可能從輔助厄洛替尼治療中獲益的前瞻性研究。但該研究只是期單臂研究,在沒有隨機(jī)對(duì)照研究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果之前,仍難以確定TKI術(shù)后治療能否使該類患者獲益。BR19研究、RADIANT研究、SELECT研究充分顯示出精準(zhǔn)治療時(shí)代靶向人群選擇的重要性。近年來，針對(duì)EGFR敏感突變的早期NSCLC在輔助靶向治療領(lǐng)域捷報(bào)頻傳，CTONG1104（ADJUVANT）、EVAN、ADAURA、EVIDENC等研究均取得陽性結(jié)果。CTONG-1104研究4是一項(xiàng)隨機(jī)、III期、前瞻性臨床研究。222例II-IIIA期且攜帶EGFR敏感突變、接受完全性手術(shù)切除的晚期NS

8、CLC患者，隨機(jī)分為吉非替尼(250mg，口服，qd)治療或標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥化療4周期(長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，D1/8天給藥，順鉑75mg/m2，每周期第1天給藥，q3w)。主要終點(diǎn)為ITT人群的DFS，次要研究終點(diǎn)包括OS，3年及5年的DFS率以及5年的OS率。最終研究結(jié)果顯示，在ITT人群中，吉非替尼組和化療組3年DFS率分別為39.6%和32.5%；5年DFS率分別為22.6%和23.2%；兩組中位DFS分別為30.8個(gè)月和19.8個(gè)月（HR=0.56，P=0.001）。在ITT人群中，靶向治療組和化療組的中位OS分別為75.5個(gè)月和62.8個(gè)月（HR=0.92，P=0.674），雖差異無

9、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但輔助靶向治療相對(duì)于輔助化療，OS有獲益趨勢(shì)，兩組的OS絕對(duì)值相差近13個(gè)月，兩組5年OS率為53.2%和51.2%（P=0.784）。在早期NSCLC且攜EGFR敏感突變的患者，術(shù)后輔助吉非替尼治療改善了DFS，但并未轉(zhuǎn)化為患者OS的獲益。EVAN研究5是一項(xiàng)前瞻性、開放、隨機(jī)對(duì)照、多中心期臨床研究，旨在評(píng)估厄洛替尼對(duì)比順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱（NP）方案用于EGFR突變陽性A期NSCLC完全切除術(shù)后輔助治療的療效及安全性。入組患者R0切除術(shù)后隨機(jī)分為兩組試驗(yàn)組患者每日口服150mg厄洛替尼，最多連續(xù)服用2年；對(duì)照組患者接受常規(guī)劑量NP方案4個(gè)周期化療。主要研究終點(diǎn)是2年DFS率，次要終

10、點(diǎn)包括DFS、OS、安全性、生活質(zhì)量（QoL）、探索性分子標(biāo)志物分析等。結(jié)果顯示，在ITT人群中，厄洛替尼治療組2年DFS率顯著提高厄洛替尼組為81.35，NP組為44.62，PADAURA6是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的III期臨床研究，旨在評(píng)估IB-IIIA期EGFR敏感突變NSCLC患者手術(shù)完全切除輔助化療后，分別接受奧希替尼（n=339）和安慰劑（n=343）輔助治療（3年）的療效和安全性。主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的II期-IIIA期患者的DFS；次要研究終點(diǎn)為IB-IIIA期患者的DFS，2年/3年/4年/5年DFS率，安全性等。2020年ESMO大會(huì)上，ADAURA研究發(fā)布了最新研究結(jié)果，在47

11、0例II-IIIA期患者中，與安慰劑組劑相比，奧希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS顯著提高，兩組的中位DFS分別為未達(dá)到和19.6個(gè)月（P0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或滅亡風(fēng)險(xiǎn)。總?cè)巳海↖B-IIIA，682例）中，奧希替尼組的中位DFS同樣顯著優(yōu)于安慰劑組，分別為未達(dá)到和27.5個(gè)月（HR=0.20，P0.001），兩組的2年DFS率分別為89%vs52%。無論是否使用過輔助化療，均能從后續(xù)輔助奧希替尼中獲益，既往接受過輔助化療的患者獲益更為顯著。EVIDENC研究7是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放的期臨床研究。入組322例II-IIIA期NSCLC患者，R0切除后不經(jīng)

12、化療，直接按11隨機(jī)化分為?？颂婺峤M或輔助化療組（長(zhǎng)春瑞濱/培美曲塞+順鉑），?？颂婺嶂委煏r(shí)間則為2年。主要研究終點(diǎn)是DFS。結(jié)果顯示在療效方面，?？颂婺嶂委熃M中位DFS為46.95個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組為22.11個(gè)月（P0.0001）；兩組3年DFS率分別為63.88%vs32.47%。在安全性方面，?？颂婺嶂委熃MAE發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組；?？颂婺嶂委熃M3級(jí)及以上AE發(fā)生率為4.49%，標(biāo)準(zhǔn)化療組為59.71%。綜合來看，?？颂婺嵊糜贓GFR基因敏感突變的NSCLC患者術(shù)后輔助治療的療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)輔助化療，能顯著延長(zhǎng)患者DFS，同時(shí)安全性更優(yōu)。基于以上研究，2021年版的I-B期非小細(xì)

13、胞肺癌完全切除術(shù)后輔助治療指南8中對(duì)肺癌術(shù)后輔助靶向作了規(guī)范1.EGFR突變陽性的A期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后定期隨訪，不推薦進(jìn)行輔助靶向（1類證據(jù)，推薦）。2.EGFR突變陽性的B期NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，可考慮應(yīng)用奧希替尼輔助治療（1A類證據(jù)，推薦）。3.EGFR突變陽性的A、B期NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦EGFR-TKI奧希替尼（1A類證據(jù)），吉非替尼（1B類證據(jù)）或?？颂婺幔?B類證據(jù)）輔助治療（一致推薦）。4.EGFR突變陽性的A、B期NSCLC患者，腫瘤完全切除術(shù)后推薦EGFR-TKI奧希替尼（1A類證據(jù)），吉非替尼（1B類證據(jù)），埃克替尼（1B類證據(jù)）或厄洛替尼（2類證據(jù)）輔助治療，且優(yōu)先推薦奧希替尼輔助治療（一致推薦）。該指南未對(duì)術(shù)后靶向用藥時(shí)間作出規(guī)范，ADAURA研究用藥時(shí)間是三年，EVAN、EVIDENC研究是兩年。有學(xué)者認(rèn)為EVAN研究的厄洛替尼2年治