《重癥肌無(wú)力診療》

1、1 重癥肌無(wú)力 (Myasthenia gravis, MG) 2 重癥肌無(wú)力是重點(diǎn)累及神 經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜上乙 酰膽堿受體，主要由乙酰膽堿 受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài) 性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾 病。 定義 3 臨床特點(diǎn) 臨床上，活動(dòng)后加重、休息后減輕、晨輕暮重 的骨骼肌無(wú)力。 電生理上，低頻重復(fù)電刺激(RNS)波幅遞減、 微小終板電位電位降低，單纖維肌電圖。 (SFEMG) 上顫抖(Jitter)增寬。 藥理學(xué)上，膽堿酯酶抑制劑治療有效。 免疫學(xué)上，血清乙酰膽堿受體抗體增高。 免疫病理學(xué)上，神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜的皺 褶減少、變平坦，乙酰膽堿受體減少。 4 流行病學(xué) 患病率： 5012

2、5/百萬(wàn) 發(fā)病率：28/10萬(wàn) 發(fā)病年齡及性別： 一個(gè)高峰是1140歲的女性 另一高峰為5170歲的男性 5 發(fā)病機(jī)制(一) 一、自身免疫病的必備條件 1特異性免疫應(yīng)答：有自身免疫攻擊的特異靶， 并有其特異的體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答。 2特異性抗原：能純化靶上的特異性抗原并搞 清其分子結(jié)構(gòu)等。 3被動(dòng)轉(zhuǎn)移：能用相應(yīng)的抗體或免疫活性細(xì)胞 作疾病的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。 4主動(dòng)免疫：用特異性抗原主動(dòng)免疫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 可致實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物模型。 5免疫防、治：免疫措施能防、治此類(lèi)疾病。 6 發(fā)病機(jī)制(二) 二、MG是一種自身免疫性疾病 1、自身免疫攻擊的靶是神經(jīng)肌肉接頭處突觸后 膜上的AChR，并有其相應(yīng)的AChRAb和被AC

3、hR致敏 的細(xì)胞及AChRAb的細(xì)胞。 2、已經(jīng)從MG患者骨骼肌中提取和純化出AChR ； 其分子結(jié)構(gòu)、氨基酸序列等均已搞清；并已開(kāi)始用基 因工程的方法進(jìn)行人工合成。 3、用AChRAb或特異性免疫活性細(xì)胞可作被動(dòng) 轉(zhuǎn)移，包括由MG患者向?qū)嶒?yàn)動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物相互間。 4、 用AChR主動(dòng)免疫動(dòng)物可致EAMG。 5、 采用相應(yīng)免疫措施可以防、治疾病。 7 發(fā)病機(jī)制(三) 三、AChRAb在MG發(fā)病機(jī)制中起主要作用 8090%MG患者有AChRAb增高。 MG母親血中AChRAb可通過(guò)胎盤(pán)傳給胎兒致胎 兒發(fā)病。 用MG患者血清，或AChR可致EAMG。 MG患者神經(jīng)肌肉接頭處病變區(qū)有IgG和C3免疫

4、 復(fù)合物的沉積。 8 發(fā)病機(jī)制(四) 四、免疫發(fā)病機(jī)制存在細(xì)胞免疫依賴(lài)性 MG患者骨骼肌的組織學(xué)檢查有“淋巴溢”。 總T、Th細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞明顯增高，NK細(xì) 胞明顯降低。 sIL-2R高于正常。 MG患者胸腺中不僅有細(xì)胞，也有細(xì)胞， 生發(fā)中心的外層為細(xì)胞。 AChR反應(yīng)性細(xì)胞可致EAMG的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。 9 發(fā)病機(jī)制(五) 五、免疫發(fā)病機(jī)制有補(bǔ)體參與 MG活動(dòng)期血清中補(bǔ)體含量減少，且其程度與 臨床肌無(wú)力的嚴(yán)重度一致。 突觸后膜區(qū)可見(jiàn)乙酰膽堿受體抗體和補(bǔ)體形成 的免疫復(fù)合物沉積。 MG患者血清注入補(bǔ)體不足的嚙齒動(dòng)物，則被 動(dòng)轉(zhuǎn)移不能成功。 10 發(fā)病機(jī)制(六) 六、重癥肌無(wú)力是一種泛化的自身免疫

5、病 尚有針對(duì)其它靶的抗體如抗骨骼肌抗體。 可伴發(fā)其他自身免疫性疾病如干燥綜合征、系 統(tǒng)性紅斑狼瘡。 個(gè)別重癥肌無(wú)力患者有錐體束征，且伴錐體束 征重癥肌無(wú)力患者有鞘內(nèi)合成乙酰膽堿受體抗 體。 11 發(fā)病機(jī)制(七) 七、免疫學(xué)異常的病因 尚不清楚。 遺傳可能作為其內(nèi)因。 外因多數(shù)認(rèn)為與胸腺的慢性病毒感染有關(guān)。 12 發(fā)病機(jī)制(八) 八、自身免疫啟動(dòng)的機(jī)制 了解甚少，但一般接受分子模擬學(xué)說(shuō)。 胸腺慢性持續(xù)性病毒感染使其上皮細(xì)胞變成具 有新抗原決定簇的肌樣細(xì)胞，肌樣細(xì)胞表面新 抗原決定簇的抗原性與骨骼肌細(xì)胞上AChR的抗 原性之間有交叉，即由胸腺肌樣細(xì)胞新抗原所 產(chǎn)生的抗體也抗骨骼肌上的AChR，于是

6、啟動(dòng)自 身免疫。 13 診斷要點(diǎn) 1、活動(dòng)后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌 無(wú)力。 2、疲勞試驗(yàn)及藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。 3、電生理檢查：低頻重復(fù)電刺激波幅衰減；單纖 維肌電圖（SFEMG）抖顫(jitter) 明顯增寬。 4、血清乙酰膽堿受體抗體滴度增高。 5、神經(jīng)肌肉接頭處活檢，可見(jiàn)突觸后膜皺褶減 少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。 6、胸腺的影像學(xué)檢查：MG病人可伴胸腺病變，如 胸腺腫瘤或胸腺增生等。 14 輔助檢查(一) 1、乙酰膽堿受體抗體（AChRAb）：檢出率為85- 95%，約10-15%全身型MG患者測(cè)不出。 2、縱隔CT：胸腺增生或胸腺瘤。 3、神經(jīng)重復(fù)電刺激(RNS)

7、：正常人低頻重復(fù)電刺激 (小于5Hz)，其波幅或面積衰減不應(yīng)超過(guò)5-15%，高頻 重復(fù)電刺激(大于10Hz)時(shí)其衰減不應(yīng)超過(guò)30%。檢測(cè) 的陽(yáng)性率因MG型別不同而異：型為17.2%，A型 85.1%，B型100%。服用膽堿酯酶抑制劑者，最好于 停藥3-5小時(shí)后作此項(xiàng)檢查。 4、單纖維肌電圖(SFEMG)：正常人顫抖為15-20s， 若超過(guò)55s為顫抖增寬。檢測(cè)的陽(yáng)性率為91-94%。服 用膽堿酯酶抑制劑者檢查前無(wú)需停藥。 15 輔助檢查(二) 5、騰喜龍實(shí)驗(yàn)：適應(yīng)于各類(lèi)肌無(wú)力危象的鑒別 診斷。 (1)實(shí)驗(yàn)方法：騰喜龍（每安瓿含10mg），先靜 脈注射2mg；若無(wú)不良反應(yīng)，則于30秒內(nèi)將剩余8m

8、g 注入。 (2)結(jié)果判斷：若為肌無(wú)力危象，則呼吸機(jī)無(wú)力 于0.51分鐘內(nèi)好轉(zhuǎn)，45分鐘后又復(fù)無(wú)力。若為 膽堿能危象，則會(huì)有暫時(shí)性加重伴肌束震顫。若為 反拗性危象，則無(wú)反應(yīng)。 16 輔助檢查(三) 6、甲基硫酸新斯的明實(shí)驗(yàn) (1)試驗(yàn)用藥：肌肉注射甲基硫酸新斯的明1.0 1.5mg，兒童劑量酌減(1012歲：2/3成人量；7 9歲：1/2；36歲：1/3；3歲：1/4)。為消除其M 膽堿系副作用，可同時(shí)注射阿托品0.51.0mg。 (2)記錄方法：按患者受累肌群作多項(xiàng)觀察。每項(xiàng) 指標(biāo)在用及用藥后每10分鐘測(cè)定一次，每10分鐘記 錄一次該時(shí)與用藥前數(shù)據(jù)的差值。試驗(yàn)結(jié)束后，每 項(xiàng)求出注射后6次記錄

9、值的均值。其中外展內(nèi)收露白 (mm)、瞼裂大小(mm)、上瞼疲勞試驗(yàn)(秒)、上肢疲 勞試驗(yàn)(秒)、下肢疲勞試驗(yàn)(秒)左右側(cè)分別記分。 17 輔助檢查(四) (3)觀測(cè)指標(biāo) 上瞼疲勞試驗(yàn)(秒) 瞼裂大小(mm) 外展內(nèi)收露白(mm) 上肢疲勞試驗(yàn)(秒) 下肢疲勞試驗(yàn)(秒) 復(fù)視記分 (4) 判定界值 指 標(biāo) 陰性 可疑陽(yáng)性 陽(yáng)性 上瞼疲勞試驗(yàn)(s) 11.4 11.422.8 平視瞼裂(mm) 1.2 1.22.3 外展、內(nèi)收露白(mm) 1.2 1.22.3 上肢疲勞試驗(yàn)(s) 13.7 13.727.5 下肢疲勞試驗(yàn)(s) 16.0 16.032.0 復(fù)視評(píng)分 0.7 0.71.4 18 輔

10、助檢查(五) (5)藥理學(xué)試驗(yàn)的注意事項(xiàng) 餐后2小時(shí)行此試驗(yàn)。 有支氣管哮喘和心律紊亂者慎用。 服用膽堿酯酶抑制劑者，應(yīng)在服藥2小時(shí)后行此 實(shí)驗(yàn)。 晚期、嚴(yán)重病例，可因神經(jīng)肌肉接頭處突觸 后膜上乙酰膽堿受體破壞過(guò)重而致實(shí)驗(yàn)結(jié)果陰性。 19 臨床分型 型（眼肌型）：?jiǎn)渭冄弁饧∈芾?，但無(wú)其他 肌群受累之臨床和電生理所見(jiàn)。 型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要 累及四肢，藥物治療反應(yīng)好，預(yù)后好。 a型（輕度全身型）：一般無(wú)咀嚼、吞咽、構(gòu) 音困難。 b型（中度全身型）：一般有咀嚼、吞咽、構(gòu) 音困難。 型（重度激進(jìn)型）：多于6月內(nèi)出現(xiàn)呼吸肌麻 痹。 型（遲發(fā)重癥型）：起病6月以后出現(xiàn)呼吸麻 痹者屬此型

11、。 型(肌萎縮型)：起病6月內(nèi)出現(xiàn)肌肉萎縮者。 20 臨床評(píng)分法(一) 既能包括常見(jiàn)受累肌群的肌無(wú)力情況，又能反 映受累肌群的肌無(wú)力嚴(yán)重程度。 臨床絕對(duì)評(píng)分法 將肌群分為組，每組肌群均按其肌無(wú)力嚴(yán)重程 度分為等分制記分，為正常，為肌無(wú)力最 重、完全不能動(dòng)。 21 1、上瞼無(wú)力計(jì)分：病人平視正前方，觀 察上瞼遮擋角膜的水平，以時(shí)鐘位記錄，左、 右眼分別計(jì)分，共8分。 _ 絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn) 記分 _ _ 111點(diǎn) 102點(diǎn) 93點(diǎn) 84點(diǎn) 75點(diǎn) _ 22 2、上瞼疲勞實(shí)驗(yàn)：令病人持續(xù)睜眼向上方注 視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時(shí)間（秒）。眼瞼下 垂：以上瞼遮擋角膜93點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，左、右眼分 別計(jì)分，共8分

12、。 _ 絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)（秒） 記分 _ _ 60 3160 1630 615 5 _ 23 3、眼球水平活動(dòng)受限計(jì)分：病人向左、 右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)相加， 左、右眼分別計(jì)分，共8分。 _ 絕對(duì) 內(nèi)收露白外展露白(mm) 記分 _ _ 2，無(wú)復(fù)視 4,有復(fù)視 4,8, 有復(fù)視 8, 12 ，有復(fù)視 12, 有復(fù)視 _ 24 4、上肢疲勞實(shí)驗(yàn)：兩臂側(cè)平舉，記錄 誘發(fā)出上肢疲勞的時(shí)間（秒），左、右側(cè) 分別計(jì)分，共8分。 _ _ 絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)（秒） 記分 _ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10 _ 25 5、下肢疲勞實(shí)驗(yàn): 病人取仰臥位, 雙下肢 同時(shí)屈髖、屈

13、膝各90。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的 時(shí)間（秒），左、右側(cè)分別計(jì)分，共8分。 _ 絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn)（秒） 記分 _ _ 120 61120 31 60 11 30 0 10 _ 26 6、面肌無(wú)力的計(jì)分，共4分。 _ 絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn) 記分 _ _ 正常 閉目力差，埋睫征不全 閉目力差，能勉強(qiáng)閉上眼裂，埋睫征消失 閉目不能，鼓腮漏氣 噘嘴不能，面具樣面容 _ 27 7、咀嚼、吞咽功能的計(jì)分，共8分。 _ 絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn) 記分 _ _ 0 能正常進(jìn)食 2 進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)，但不影響每次進(jìn)食量 4 進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)食時(shí)間延長(zhǎng)，已影響每次進(jìn)食量 6 不能進(jìn)普食，只能進(jìn)半流質(zhì) 8 不能進(jìn)普食，只能通過(guò)

14、鼻飼管進(jìn)食 _ 28 8、呼吸肌功能的評(píng)分，共8分。 _ 絕對(duì) 記分標(biāo)準(zhǔn) 記分 _ _ 0 正常 2 輕微活動(dòng)時(shí)氣短 4 平地行走時(shí)氣短 6 靜坐時(shí)氣短 8 需用人工輔助呼吸機(jī) _ 29 相對(duì)評(píng)分法 相對(duì)評(píng)分=（治療前總分治療后總分）/治療前總分 30 1、首選：胸腺摘除，必要時(shí)，術(shù)后予以皮質(zhì)類(lèi) 固醇沖擊及加用其它免疫抑制劑治療。 2、次選：病情嚴(yán)重不能手術(shù)時(shí)，可予血漿交換 配合皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，逐漸過(guò)渡到單用皮質(zhì)類(lèi)固醇 治療，等病情好轉(zhuǎn)且穩(wěn)定后行胸腺摘除，術(shù)后維持 原劑量，再酌情減量，于24年內(nèi)緩慢減量至停。 3、三選：不能做胸腺摘除的重癥肌無(wú)力病人， 給予皮質(zhì)類(lèi)固醇沖擊治療，同時(shí)加用依木蘭或

15、環(huán)胞 菌素A，以減少和減輕由于皮質(zhì)類(lèi)固醇減量所引起的 “反跳現(xiàn)象”。 4、四選：不能做胸腺摘除，又不能進(jìn)行皮質(zhì)類(lèi) 固醇治療的患者考慮用依木蘭或環(huán)磷酰胺治療。 5、五選：不能用上述治療的患者可選用大劑量 免疫球蛋白治療，該治療也可和上述治療合用。 治療方案 31 免疫治療方法簡(jiǎn)介 一、腎上腺皮質(zhì)激素治療 (一)適應(yīng)癥 1、單純眼型重癥肌無(wú)力患者。 2、病情惡化又不適于或拒絕做胸腺摘除的重癥肌無(wú) 力患者。 3、胸腺摘除術(shù)后的重癥肌無(wú)力患者。 (二)沖擊治療方法 甲基強(qiáng)地松龍1000mg，靜點(diǎn)，3天500mg 2天 200mg，2天 地塞米松20mg，710天強(qiáng)地松100mg， 每日一次隔日減量一次

16、，每次減10mg，直到60mg/d 隔日減量一次，每次減5mg，直到40mg/d 每2周減量一 次，每次減隔日5mg，直到40mg，隔日一次每2周減量一 次，每次減隔日5mg，直到完全停藥。 32 (三)注意事項(xiàng) 1、治療開(kāi)始時(shí)，約48患者可能出現(xiàn)病情加重 。此種加重多發(fā)生于治療開(kāi)始后第117（平均1.9 ）天，持續(xù)120（平均4.2）天。加重者中約86 重到需用呼吸機(jī)輔助呼吸的程度。 2、在腎上腺皮質(zhì)激素沖擊治療開(kāi)始時(shí)加用依木 蘭或環(huán)胞菌素A。 3、在治療期間，為防止引起或加重應(yīng)激性潰瘍 之可能，應(yīng)加用雷尼替丁150mg，每日二次。 4、應(yīng)注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣。 5、若有感染、糖尿病、高血壓、潰瘍

17、病等疾病 ，應(yīng)慎用或禁用。 33 二、血漿交換 (一)適應(yīng)癥 1、重癥肌無(wú)力各型危象。 2、病情較重患者胸腺摘除的術(shù)前準(zhǔn)備。 3、腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇需要迅速減量者。 (二)方法 第一周，每次交換量為2000ml，置換三次，如有 可能，以后每周一次。為盡量減少新輸進(jìn)去的血漿 被交換出來(lái)，故每次交換開(kāi)始時(shí)給予706代血漿 500ml靜脈點(diǎn)滴，然后給予血漿14001600ml靜脈點(diǎn) 滴。 (三)交換時(shí)注意事項(xiàng) 1、交換期間，操作者應(yīng)全程床旁監(jiān)護(hù)。 2、可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，致血容量不足或心力衰竭 ，經(jīng)治醫(yī)師應(yīng)全程在場(chǎng)監(jiān)護(hù)。 3、應(yīng)事先準(zhǔn)備好必要的急救用品和器材等。 34 (四)可能的副作用 1、鈣的丟失 2

18、、過(guò)敏反應(yīng) 3、感染 4、心血管并發(fā)癥 5、血液系統(tǒng)并發(fā)癥 6、免疫球蛋白減少 35 三、硫唑嘌呤（依木蘭） 1、與腎上腺皮質(zhì)激素沖擊同時(shí)應(yīng)用，可長(zhǎng)期 服用（長(zhǎng)者有用到11年）。 2、服藥前應(yīng)查血白細(xì)胞，正常者方可應(yīng)用。 成人50mg，每日二次，兒童酌情減量（2mg/kg/d ）。 3、用藥第一周內(nèi)，隔日查血常規(guī)一次，正常 者方可繼續(xù)應(yīng)用。第24周每周查一次，第2月開(kāi) 始，每月查一次。只有正常者方可繼續(xù)應(yīng)用。 4、為防血象抑制，可加用利血生（ 10 mg， tid）和鯊肝醇（50mg，tid）。 5、當(dāng)血 WBC 3.5109/L 時(shí)，減量。當(dāng)血WBC 3.0109/L時(shí)，停藥。 6、起效時(shí)間 426周?？傆行?2，緩解 率40。 36 四、大劑量免疫球蛋白 丙種球蛋白0.4g/kg/d，靜滴，每日一次，5天為一療 程。 五、環(huán)胞菌素A 1、可用于骨髓抑制的患者，用藥前要檢查腎功能。 2、腎功能正常者，環(huán)胞菌素 A 38mg/kg/d，分兩 次口服，持續(xù)用藥36月。 3、定期復(fù)查腎功能和環(huán)胞菌素 A血液濃度，使其血 濃度保持在正常范圍內(nèi)（200400ng/ml，單克隆法測(cè)定 ），如肌酐增高1倍以上則減量。腎功能損傷均為可逆性 ，多數(shù)于停藥后可自行好轉(zhuǎn)。 4、其它副作用包括：惡心、厭食、腹瀉、嗜睡、多 毛征、震顫、齒齦增生等。 37 六、環(huán)磷酰胺