套細(xì)胞淋巴瘤MCL診治進(jìn)展PPT參考幻燈片

1、套細(xì)胞淋巴瘤診治進(jìn)展套細(xì)胞淋巴瘤診治進(jìn)展1 套細(xì)胞淋巴瘤套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma） 起自濾泡套層中未受抗原刺激的起自濾泡套層中未受抗原刺激的CD5+CD23-的的B細(xì)胞細(xì)胞 腫瘤細(xì)胞由單一中小腫瘤細(xì)胞由單一中小B細(xì)胞組成，缺乏母細(xì)胞細(xì)胞組成，缺乏母細(xì)胞 原屬惰性淋巴瘤，最具侵襲性原屬惰性淋巴瘤，最具侵襲性2 組織學(xué)分類組織學(xué)分類國際淋巴瘤分類研究組：對國際淋巴瘤分類研究組：對1403例分類研究例分類研究DLBCL 31%濾泡性濾泡性 22%小淋巴細(xì)胞（小淋巴細(xì)胞（CLL型）型） 6%套細(xì)胞型套細(xì)胞型 6%周圍周圍T細(xì)胞細(xì)胞 6%邊緣區(qū)邊緣區(qū)B細(xì)胞細(xì)胞MALT型型

2、5%余下各亞型均余下各亞型均 2%3%-10%3 625例分型統(tǒng)計例分型統(tǒng)計(全國全國29家醫(yī)院家醫(yī)院)CLL/SLL6%FL4%MALT淋巴瘤7%MCL5%DLBCL38%BL5%LBL2%PTCL8%NK/TCL9%HL9%未分類2%其它5%4 MCL臨床特點臨床特點中老年人，中位年齡中老年人，中位年齡60歲歲男：女男：女=24：1大多數(shù)患者診斷時即處于疾病晚期大多數(shù)患者診斷時即處于疾病晚期(/)，常伴隨結(jié)外播散病灶，常伴隨結(jié)外播散病灶(90%：GI、骨髓骨髓)，80%外周血存在外周血存在MCL細(xì)胞細(xì)胞(FCM檢測比例更高，檢測比例更高，92%)；CNS受累受累(復(fù)發(fā)復(fù)發(fā))：4-22%；B

3、癥狀癥狀5109/L，Hb100g/L，Plt10% Coombs試驗陽性試驗陽性 FCM免疫分型：免疫分型：CD19+CD5+，CD19+CD23+，CD22+dim，Lambda+dim19 FISH檢測檢測t(11;14)t(11;14)陽性，陽性，R1G1Y220 t(11;14)(q13;q32) 染色體易位染色體易位意義意義 t(11;14)易位后形成易位后形成IGH/CCND1基因，基因，IgH基因附近的增基因附近的增強(qiáng)子使強(qiáng)子使 cyclin D1過表達(dá)過表達(dá) 套細(xì)胞淋巴瘤的套細(xì)胞淋巴瘤的診斷性診斷性指標(biāo)指標(biāo)21 CCND1ExcessCCND122 IGH/CCND1 Dua

4、l Color, Dual Fusion Probe 11q13 region14q32 regionC regionV regionJ chain23 探針雜交示意圖探針雜交示意圖腫瘤腫瘤細(xì)胞核細(xì)胞核IGH/CCND1雙色雙融雙色雙融合易位探針雜交后顯示合易位探針雜交后顯示1R1G2F信號信號細(xì)胞核細(xì)胞核IGH/CCND1雙色雙融合雙色雙融合易位探針雜交后顯示易位探針雜交后顯示2R2G信號信號檢測探針標(biāo)記顏色探針定位 IGH/CCND1green/orange IGH: 14q32 CCND1: 11q13 正常: 2R/2G異常: 1R/1G/2F24 1040IHC:CyclinD1男男

5、，40y；l 肘部腫物；肘部腫物；l IHC：CyclinD1弱陽性；弱陽性；25 所示箭頭為染色體易位產(chǎn)生的融合信號所示箭頭為染色體易位產(chǎn)生的融合信號(100)FISH:21%的細(xì)胞可見融合信號；的細(xì)胞可見融合信號；診斷：診斷：MCL 26 10CyclinD140女，女，67yl 扁桃體活檢扁桃體活檢2塊，直徑塊，直徑0.3CMl IHC：CyclinD1弱陽性；弱陽性；27 所示箭頭為染色體易位產(chǎn)生的融合信號所示箭頭為染色體易位產(chǎn)生的融合信號(100)FISH:45%的細(xì)胞可見融合信號；的細(xì)胞可見融合信號；診斷：診斷：MCL28 Cyclin D1 表達(dá)是表達(dá)是MCL敏感而特異的敏感而特

6、異的標(biāo)記嗎？標(biāo)記嗎？ Cyclin D1 表達(dá)對表達(dá)對MCL并非完全特異并非完全特異 20-30%的的MM 多數(shù)毛細(xì)胞白血病陽性多數(shù)毛細(xì)胞白血病陽性 微陣列研究表明微陣列研究表明Cyclin D1在在7%MCL中陰中陰性，所以性，所以Cyclin D1表達(dá)并非診斷表達(dá)并非診斷MCL必不必不可少的條件可少的條件29 這些病例極難診斷這些病例極難診斷! !30 Cyclin D基因有基因有3個亞型，包括個亞型，包括D1、D2、D3，在部分，在部分Cyclin D1陰性的陰性的MCL中，中，可表達(dá)可表達(dá)Cyclin D2或或Cyclin D3，推測，推測Cyclin D2和和Cyclin D3的高表

7、達(dá)在某種程度上替代了的高表達(dá)在某種程度上替代了Cyclin D1的功能的功能 Cyclin D1的編碼基因位于的編碼基因位于11q13上，上，功能主要是促進(jìn)細(xì)胞增殖，功能主要是促進(jìn)細(xì)胞增殖，是是G1期細(xì)胞增殖信號的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，被視為癌基因，其過度表期細(xì)胞增殖信號的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，被視為癌基因，其過度表達(dá)可致細(xì)胞增殖失控而惡性化達(dá)可致細(xì)胞增殖失控而惡性化 Cyclin D2的編碼基因位于的編碼基因位于12p13，是細(xì)胞從，是細(xì)胞從G1期向期向S期轉(zhuǎn)移所期轉(zhuǎn)移所必須的必須的 Cyclin D3的編碼基因位于染色體的編碼基因位于染色體6p21，正常和惡性組織中未見，正常和惡性組織中未見CyclinD3基

8、因異常及其蛋白的過度表達(dá)，前認(rèn)為基因異常及其蛋白的過度表達(dá)，前認(rèn)為cyclinD3似乎似乎不直接反映惡性度，而是腫瘤發(fā)展到晚期的結(jié)果不直接反映惡性度，而是腫瘤發(fā)展到晚期的結(jié)果Cyclin D基因基因31 CCND1-/t(11;14)- MCLSiebert R,et al. Blood,2006,108:1109IGK/CCND2IGH/CCND332 33 細(xì)胞核細(xì)胞核SOX11表達(dá)表達(dá)在在MCL診斷中的價值？診斷中的價值？34 Haematologica,2009,94:155535 MCL細(xì)胞核表達(dá)細(xì)胞核表達(dá)SOX11蛋白蛋白36 SOX11核蛋白表達(dá)核蛋白表達(dá)37 對對傳統(tǒng)傳統(tǒng)MCL

9、和和惰性惰性MCL組進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)兩者在組進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)兩者在13個個基因的表達(dá)上有明顯差異，基因的表達(dá)上有明顯差異，SOX11為其中之一，并發(fā)現(xiàn)為其中之一，并發(fā)現(xiàn)SOX11核蛋白表達(dá)缺失者大多無淋巴結(jié)腫大、低白細(xì)胞核蛋白表達(dá)缺失者大多無淋巴結(jié)腫大、低白細(xì)胞計數(shù)并且長生存，相反，計數(shù)并且長生存，相反，SOX11陽性的陽性的MCL預(yù)后較差預(yù)后較差 關(guān)于關(guān)于SOX11和生存有異議和生存有異議38 診斷診斷 預(yù)后預(yù)后 治療治療39 3個個SWOG臨床試驗臨床試驗(CHOP) 低度惡性淋巴瘤低度惡性淋巴瘤 MCL：36/376 MCL預(yù)后較其他低度惡性淋巴瘤差預(yù)后較其他低度惡性淋巴瘤差Fisher

10、 RI,et al.Blood,1995,85:107510年年FFS10年年OS40 Ghielmini M, Zucca M. Blood,2009,114:1469MCLDLBCLFLMZL41 FLIPI42 International prognostic index (IPI)43 MCL ? 結(jié)外受累結(jié)外受累 分期分期 年齡年齡 體能狀態(tài)體能狀態(tài) LDH 母細(xì)胞變異型母細(xì)胞變異型 Ki-6744 MCL預(yù)后因素預(yù)后因素 好的好的預(yù)后因素預(yù)后因素:65歲歲好的體能狀態(tài)好的體能狀態(tài)臨床分期臨床分期I、II正常正常LDH、 2-MG水平水平低低IPI積分積分 差的差的預(yù)后因素預(yù)后因素:

11、母細(xì)胞變異型母細(xì)胞變異型高高Ki-67B癥狀癥狀脾腫大，骨髓浸潤，低白蛋白水平脾腫大，骨髓浸潤，低白蛋白水平45 Analysis of Ki67 indices from 134 MCL pts showed correlation between Ki67 indices and survivalAnalysis of 304 biopsy specimens showed Ki-67 index was significantly associated with OS(P0.0001) but IPI was notKi-67與預(yù)后與預(yù)后1. Tiemann M, et al. Br J

12、 Haematol. 2005;131:29-38.2. Katzenberger T, et al. Blood. 2006;107:3407.72120MosPercent Survival19214424 10%P 40%168965YrsPercent Survival15105% to 20%P 1) + 1.367 log10 (LDH/ULN) + 0.9393 log10 (WBC count)LR：0.57 21%IR：0.57 score 1) + 1.367 log10 (LDH/ULN) + 0.9393 log10 (WBC count) + 0.2142 Ki-67

13、 (%)LR：0.57 IR：0.57 score CHOP-IFNPFS Dreyling et al. Blood. 2005.CHOP-DHAP/ASCT PFSLefrre et al. Leukemia. 2002.R-HDSPFSGianni et al. Blood. 2003.R-HyperCVAD MTX/ARACPFSRomaguera et al. J Clin Oncol. 2005.ASCTIFNR-HDSCONTROLS 65 65Standard Chemotherapy High-Dose or Dose-Dense Therapies56 單中心治療單中心治療

14、MCL生存比較生存比較研究研究治療治療n3 yr OS (%)5 yr OS (%)中位中位OSCornell常規(guī)常規(guī)11186%66%85月月RomangueraHyper-CVAD9782%-GantiASCT80-56%-57 RegimenReference(year)NORR%CRR%PFS/EFSmonths2-yr OS%COP/CVPMeusers(1989)Teodorovic(1995)Unterhat(1996)37354684608322401810206545CHOPMeusers(1989)Lenz(2005)Nickening(2006)2660468875873

15、871571921607685MCPNickening(2006)Herold(2008)404673632015151385R-MCPHerold(2008)44713218R-CHOPLenz(2005)Howard(2002)624094963448201776VcR-CVADKahl(2008)30907773% at 18 mon97% at 18 monMCL一線一線常規(guī)聯(lián)合化療常規(guī)聯(lián)合化療大樣本大樣本(30例例)前瞻性研究前瞻性研究 58 RegimenReference(year)NORR%CRR%Toxicity grade III-IVHyper-CVAD/MTX-Ara-

16、CKhourl(1998)45(20untreat)9338Thrombocytopenia 85%,infections 10%Hyper-CVAD/MTX-Ara-CRomaguera(2000)25(65y)9268Toxic death 8%,infections 5%R-Hyper-CVAD/R-MTX-Ara-CRomaguera(2005)979787Toxic death 8%,MDS 3%R-Hyper-CVAD/R-MTX-Ara-CEpner(2007)498858Toxic death 2%,hematotoxicity 87%R-Hyper-CVAD/R-MTX-Ar

17、a-CMerll(2008)325350Toxic death 8%,severe infections 5%R-DHAPde Guibert(2006)259692Thrombocytopenia 33%CHOP3+DHAP3LeFrere(2004)289284-R-CHOP3+R-DHAP3Delarue(2008)609561-R-CHOP3+HD-Ara-C1Vant Veer(2008)877229infections 30%大劑量大劑量Ara-C一線治療一線治療MCL的前瞻性研究的前瞻性研究59 RegimenReference（yr）N3-yr EFS，%3-yr OS，%Ma

18、in toxicityHyper-CVAD/HD-MTX-Ara-CKhoufi (1998)Khoufi (2003)25317243% at 5 yrs9277% at 5 yrs3APO+rituximab+sequential high-doseGianni 2003）28809018%CMV reactivationCHOP+HD-CVB+rituximabMangel 2004）208988IP6CHOP+HDdexaBEAMDreyling （2005）6254835% toxic deathsCTAP/VMAC + HD-BuCyEvens (2007)255060CHOP+H

19、D-Ara-C+HD-R-Cy-TBIDreger (2007)348010079% severe mucositisR-maxi-CHOP+R-HD-Ara-C+R-BEAMGeisler (2008)16070855% toxic deathsMCL一線治療方案后一線治療方案后PBSCT鞏固的前瞻性研究鞏固的前瞻性研究60 Tam CS, et al. Blood. 2009;113:4144-4152. This research was originally published in Blood. American Society of Hematology.自體自體/異基因造血干細(xì)胞

20、移植異基因造血干細(xì)胞移植Single institution/not very large numbers ASCT in first CR ASCT in relapseMini-allo about 50% at 5 yrsPFS (Mos)Proportion Alive Without Progression0.00.20.40.81.00144AUTO1 (n = 50)AUTO2 (n = 36)0.612243648 60728496 108 120 132NST (n = 35)P = .01P = .01OS (Mos)Proportion Alive0.00.20.40.8

21、1.00144AUTO1 (n = 50)AUTO2 (n = 36)0.612243648 60728496 108120 132NST (n = 35)P = .02P = .10*P = .006 at 4 yrs landmark61 Pts received COP, CHOP, or prednimustine and mitoxantrone followed by DexaBEAM, total body irradiation, cyclophosphamide, and ASCT All patients had a PCR-detectable clonal IgH ge

22、ne rearrangement in the peripheral blood, bone marrow, or lymph nodesCR and MR observed in 14 ptsASCT后后MRD狀態(tài)與預(yù)后狀態(tài)與預(yù)后Pott C, et al. Blood. 2006;107:2271-2278.010006080Mos Since Auto-TxPFS12010020204080MRD negative (n = 14)P 0.00160MRD positive (n = 13)406080Mos Since Auto-TxOS12010020P 65歲患者改良?xì)q患者改良Hy

23、perCVAD+美羅華維持美羅華維持一線鞏固方案一線鞏固方案臨床試驗臨床試驗大劑量治療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救大劑量治療聯(lián)合自體干細(xì)胞解救NCCN v.1. 201067 MCL建議治療方案建議治療方案-2二線方案二線方案苯達(dá)莫司汀苯達(dá)莫司汀美羅華美羅華硼替佐米硼替佐米美羅華美羅華克拉屈濱克拉屈濱美羅華美羅華 FC 美羅華美羅華 FCMR FMR來那度胺來那度胺PEPC美羅華美羅華Temsirolimus沙利度胺沙利度胺二線鞏固方案二線鞏固方案大劑量治療聯(lián)合異基因干細(xì)胞移植（清髓或非清髓）大劑量治療聯(lián)合異基因干細(xì)胞移植（清髓或非清髓）NCCN v.1. 201068 年輕患者年輕患者(65)Compromised patients一線治療一線治療高強(qiáng)度免疫化學(xué)治療高強(qiáng)度免疫化學(xué)治療（R-CHOP 聯(lián)合自體干細(xì)胞移聯(lián)合自體干細(xì)胞移植或植或R-Hyper-CVAD）常規(guī)免疫化學(xué)治療（如常規(guī)免疫化學(xué)治療（如R-CHOP）利妥昔單抗維持？利妥昔單抗維持？放射免疫治療？放射免疫治療？觀察等待