磁共振引導(dǎo)下消融治療乳腺癌的應(yīng)用進(jìn)展

1、磁共振引導(dǎo)下消融治療乳腺癌的應(yīng)用進(jìn)展腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率逐漸增加，有研究表明，在亞洲女性中腺癌發(fā)病率約占全部癌癥的1/4。早期腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方法為保手術(shù)治療（breastconservingtreatment，BCT）及前哨淋巴結(jié)活檢。此外，可以進(jìn)一步的輔以放療、化療或激素治療。隨著腺癌病情的進(jìn)一步惡化，則應(yīng)手術(shù)切除房，如果出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移則需要清掃前哨淋巴結(jié)及腋窩淋巴結(jié)。然而這些治療會(huì)導(dǎo)致房缺損及外觀畸形，影響美觀，對患者身心健康均會(huì)造成很大的影響。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和人們對生活質(zhì)量要求的提高，具有靶向、微創(chuàng)、安全、高效、并發(fā)癥少及花費(fèi)少等優(yōu)勢的腺微創(chuàng)消融治療從而興起。

2、Mauri等的meta分析報(bào)道了影像引導(dǎo)下的腺微創(chuàng)消融治療的有效率為96%，可以與BCT達(dá)到相同的療效，故而近年來影像引導(dǎo)下的腺微創(chuàng)消融治療被廣泛研究。1.MRI引導(dǎo)乳腺癌消融治療的優(yōu)勢腺表面只有皮膚覆蓋而無其中間結(jié)構(gòu)，可以根據(jù)手術(shù)需要改變形狀，是消融理想的部位。目前臨床上腺癌消融治療多采用傳統(tǒng)超聲、CT及MRI進(jìn)行影像引導(dǎo)。CT引導(dǎo)精確度較差，不能提供實(shí)時(shí)監(jiān)測且輻射劑量大。超聲價(jià)格便宜且治療時(shí)間短，但其不能精確地監(jiān)測病灶消融的過程，且消融過程中產(chǎn)生的氣體容易導(dǎo)致高回聲而影響監(jiān)控，其缺乏血管信息不能對消融后殘余病灶準(zhǔn)確的評估。相比之下，MRI雖昂貴、耗時(shí)，卻在顯示腺軟組織方面有著極大的優(yōu)勢，其

3、無電離輻射，三維顯示可精確地觀察腺腫瘤的位置及范圍，定位準(zhǔn)確，對溫度變化敏感，且時(shí)間和空間分辨率高，可對消融過程及溫度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控并根據(jù)其做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，同時(shí)可精確地對即時(shí)療效作出評估。此外對于經(jīng)MRI引導(dǎo)下腺癌灶消融的療效評估方法目前也在研究當(dāng)中，一些試驗(yàn)采用的是MRI或重復(fù)活檢，也有一些人采用消融后手術(shù)切除來評估。2.MRI引導(dǎo)乳腺消融技術(shù)的原理和臨床應(yīng)用根據(jù)消融原理MRI引導(dǎo)下腺消融技術(shù)主要有：RFA、高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）、MWA、激光消蝕（laserablation，LA）和冷凍消融（cryoablation）。2.1RFARFA是將RFA電極針入腫瘤部位，利用射頻電流使得正負(fù)離

4、子高速振動(dòng)從而導(dǎo)致腫瘤內(nèi)部的溫度升高，腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆損傷，最終凝固性壞死，同時(shí)在其周圍形成反應(yīng)帶，以限制其轉(zhuǎn)移及血供。其具有可操作性強(qiáng)，安全性高，耗時(shí)短，相對治療費(fèi)用低及可重復(fù)治療等優(yōu)勢，然而到目前為止針對其治療效果僅有少量文獻(xiàn)報(bào)道。MRI可更精確地評估腫瘤的大小，監(jiān)測腫瘤消融情況。其主要存在的問題包括：來自RF消融探針導(dǎo)致的偽影可能影響病灶位置的顯示，并且可能影響測溫；消融儀造成的電磁干擾會(huì)產(chǎn)生噪聲。已有研究針對這些問題提出了解決方案。目前，RFA已應(yīng)用于全身實(shí)體瘤，包括肝、肺、腎、骨及骨轉(zhuǎn)移、腺等部位的腫瘤。對于拒絕手術(shù)治療或不能耐受手術(shù)治療的腺癌患者，RFA可考慮替代BCT。目前關(guān)于

5、MRI引導(dǎo)RFA治療腺癌的報(bào)道還較少。有研究表明，RFA主要應(yīng)用于腫瘤直徑2cm，在影像學(xué)上表現(xiàn)為境邊界清楚的局限性腺癌和在組織學(xué)上病理證實(shí)的腺癌患者，而不適用于浸潤性小葉癌、浸潤性導(dǎo)管癌及接受新輔助化療的患者。vandenBosch等首次進(jìn)行了MRI引導(dǎo)下RFA治療腺癌的可行性研究，3例浸潤性腺癌患者治療后最終組織病理學(xué)顯示其中1例患者100%的腫瘤消融，另外2例分別為33%和50%，這2名患者消融不徹底可能是由于導(dǎo)管內(nèi)原位癌或腫瘤組織的不均勻性，患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥。Yamamoto等報(bào)道29例MRI引導(dǎo)下腺癌RFA治療的患者，通過MRI檢查以及RFA后，進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，結(jié)果表明其完全消

6、融率達(dá)92.3%。趙玉年等對12例病理確診的腺癌患者行MRI引導(dǎo)下RFA治療，最終表明所有腫瘤組織均發(fā)生壞死，病灶模或者消失，增強(qiáng)MRI提示消融后腫瘤區(qū)域無強(qiáng)化，所有患者均達(dá)到完全緩解且未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，同時(shí)術(shù)后隨訪1年所有患者均生存。MRI引導(dǎo)的RFA治療腺癌并發(fā)癥見且輕微，包括皮膚或肌肉的燒傷及傷，為了減少這些不良反應(yīng)，故有一些研究建議排除距離皮膚或胸壁1cm的腫瘤，而輕微的不適可以采取局部麻醉和鎮(zhèn)靜來解決。MRI引導(dǎo)RFA治療腺癌似乎是一種安全、可行的微創(chuàng)治療方法，但若要將其應(yīng)用于臨床仍需更多的研究。2.2HIFUHIFU是一種較新的非侵入性消融技術(shù)，通過超聲探頭產(chǎn)生的超聲波透過腺軟組

7、織，靶向特定的腫瘤組織區(qū)域，通過高溫效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)及空化效應(yīng)使得靶區(qū)局部溫度升高，從而導(dǎo)致聚焦區(qū)域的腫瘤組織在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生凝固性壞死，同時(shí)其對焦點(diǎn)以外周圍正常腺組織沒有明顯影響。此外，HIFU還可以誘導(dǎo)熱休克蛋白的生成，從而激活免疫系統(tǒng)釋放免疫細(xì)胞，最終達(dá)到腫瘤免疫治療的效果。目前應(yīng)用于臨床的HIFU治療腺癌相關(guān)研究主要是通過超聲和MRI進(jìn)行引導(dǎo)的。MRI引導(dǎo)HIFU治療腺癌是根據(jù)測溫序列對腫瘤部位的溫度進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)控，根據(jù)溫度改變對超聲功率和能量輻照隨時(shí)進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)溫度60時(shí)，根據(jù)以往的研究結(jié)果可確定消融組織發(fā)生凝固性壞死，這時(shí)便可停止輻照，這樣可以控制治療超聲能量有效的同時(shí)又不會(huì)過度，從而確

8、保了治療的安全有效。而超聲引導(dǎo)HIFU治療腺癌主要是根據(jù)治療區(qū)域的回聲改變來反饋結(jié)果，不能對病變區(qū)域的溫度進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，從而導(dǎo)致治療過程中不能控制能量的釋放，如果出現(xiàn)輻射劑量不足，則不能達(dá)到消融效果最終導(dǎo)致殘余的腫瘤復(fù)發(fā)而影像臨床療效，若輻射劑量過度則可能會(huì)引起治療的安全相關(guān)問題。目前，國內(nèi)MRI引導(dǎo)下HIFU還多局限于子宮肌瘤，但國外已有一些應(yīng)用于腺癌。Huber等于2001年首次報(bào)道了MR-HIFU應(yīng)用于浸潤性腺癌的結(jié)果，1例期浸潤性導(dǎo)管癌患者被治療，在消融后行增強(qiáng)MRI檢查，結(jié)果顯示腫瘤區(qū)域未強(qiáng)化，表明腫瘤已被成功消融，同時(shí)還可以看到圍繞腫瘤邊緣的高信號(hào)；之后手術(shù)切除腫瘤，術(shù)后病理學(xué)結(jié)果

9、也證實(shí)了消融術(shù)后病灶處表現(xiàn)為不同程度的壞死損傷。Furusawa等的研究顯示經(jīng)MRI引導(dǎo)HIFU治療后53.5%患者完全消融。Napoli等評估MR-HIFU治療浸潤性腺癌患者的療效，10例患者在消融治療后MRI均提示消融灶區(qū)域無強(qiáng)化，且所有患者均在21d之內(nèi)進(jìn)行常規(guī)保手術(shù)，病理分析顯示10例病灶中有9例在壞死區(qū)周圍至少5mm的正常腺組織且沒有殘留癌癥細(xì)胞。Merckel等研究了10例早期浸潤性腺癌的患者，對其進(jìn)行MR-HIFU后發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死最大直徑為311mm，且均未出現(xiàn)并發(fā)癥，同時(shí)發(fā)現(xiàn)溫度升高和外加的能量沒有相關(guān)性而腫瘤壞死的大小與能量有關(guān)。Knuttel等評估了MR-HIFU及BCT的經(jīng)

10、濟(jì)效應(yīng)，顯示MR-HIFU相對于BCT花費(fèi)較高，但如果未來的研究中減少治療的時(shí)間并且可以達(dá)到相同或更好的治療效果，那么成本效益就會(huì)大大增加。MR-HIFU的優(yōu)勢包括非侵入性、MRI對腫瘤區(qū)域及周邊組織顯示的高分辨度，缺點(diǎn)包括治療時(shí)間長（平均時(shí)間在78171min），定位易受呼吸影響，需要適度鎮(zhèn)靜。2.3MWAMRI引導(dǎo)下MWA是在MRI引導(dǎo)下通過發(fā)射頻率900MHz的電磁波，引起組織內(nèi)水分子及蛋白質(zhì)分子等高速震蕩，通過分子間的碰撞及導(dǎo)致局部溫度增高，最終殺含水量較多的腫瘤細(xì)胞。2002年Gardner等首次將MWA技術(shù)應(yīng)用于腺，認(rèn)為其在腺癌治療上是安全有效的。MRI具備在進(jìn)行三維導(dǎo)航多平面成像

11、和同時(shí)可對腫瘤組織進(jìn)行實(shí)時(shí)溫度檢測，對溫度改變的敏感和強(qiáng)烈的組織對比使其成為較理想的MWA的引導(dǎo)方式。但由于設(shè)備問題，操作困難且成本較高，目前還沒有MRI引導(dǎo)下MWA治療腺癌的報(bào)道。與其他消融方式相比，MWA耗時(shí)短，僅需要局部麻醉，其可以使腫瘤區(qū)域在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療溫度，具有創(chuàng)傷小、消融體積大、受熱沉效應(yīng)影響小、傳導(dǎo)性好、易止血等優(yōu)點(diǎn)。然而，一些患者不能忍受23min的治療，從而中斷治療，此時(shí)則應(yīng)考慮治療時(shí)間減少是否能達(dá)到有效的治療效果或者可以考慮全身麻醉繼續(xù)治療。對皮膚和胸肌的熱損傷是該治療的潛在的作用。2.4LALA具有與MRI完全兼容的優(yōu)點(diǎn)，其利用近紅外波段的高能激光與靶組織產(chǎn)生的熱效應(yīng)

12、，導(dǎo)致腫瘤區(qū)域發(fā)生致死性熱損傷，之后壞死的腫瘤組織逐漸被機(jī)體吸收，最終達(dá)到治療腺癌的目的。同時(shí)光凝效應(yīng)可以有效地減少治療過程中的出血。雖然超聲或者立體定位儀均可用于引導(dǎo)，但均不能很好地可視化治療區(qū)域，因而MRI引導(dǎo)下激光治療或許更有用。熱消融區(qū)通常由中央壞死區(qū)構(gòu)成，宏觀上還包含環(huán)繞在其周邊的蒼白組織及出血區(qū)。由于血紅蛋白及水的吸收率較低，通常穿透腺組織使用的激光波長范圍為5901064nm。目前常用的激光器有兩種類型：二極管激光器和Nd：YAG激光器。Nd：YAG激光器在1064nm的波長處激光能產(chǎn)生更高的能量，在波長為10001100nm可以實(shí)現(xiàn)更高程度的組織穿透，主要被用于高血流灌注的軟組

13、織。二極管激光器波長在800980nm，比起Nd：YAG消融時(shí)間減少，這得益于其更高的水吸收系數(shù)。MRI引導(dǎo)下LA允許在治療過程中使用MRI實(shí)時(shí)監(jiān)測組織內(nèi)的溫度變化，從而實(shí)現(xiàn)精確的熱凝固，使周圍的正常組織免受傷害。激光的熱效應(yīng)不僅可以破壞腫瘤細(xì)胞，還可以減少其增殖。Mumtaz等首次報(bào)道了用MRI和激光治療腺癌患者，在該研究中，20例患者接受LA后手術(shù)切除病灶，MRI沒有用來實(shí)時(shí)監(jiān)控只是在激光治療前后應(yīng)用。MRI和組織病理學(xué)結(jié)果表明二者發(fā)現(xiàn)殘余腫瘤的相關(guān)系數(shù)為0.86。Vogl等對1例復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性腺癌的患者行MRI引導(dǎo)下LA術(shù)，在治療后1d和4個(gè)月MRI結(jié)果均顯示腫瘤完全消融且無殘留或復(fù)發(fā)征兆

14、。Korourian等對29例腺癌患者在組織內(nèi)激光凝固治療（magneticresonance-guidedinterstitiallaserphotocoagulation，MR-GILP）后進(jìn)行手術(shù)切除，發(fā)現(xiàn)76%腫瘤完全消融，標(biāo)本的增殖細(xì)胞核抗原的活動(dòng)性出現(xiàn)不同程度的降低，表明MRI引導(dǎo)下激光治療可以安全有效地治療小于1cm的單一病灶的腺癌患者。MRI可以成功地顯示激光治療后殘余的腫瘤病灶，同時(shí)其對于術(shù)前評估腫瘤大小和患者選擇也很有幫助。除了皮膚灼燒，腫瘤破裂則是LA導(dǎo)致的嚴(yán)重的并發(fā)癥。2.5冷凍消融冷凍消融是唯一應(yīng)用冷凍代替熱導(dǎo)致腫瘤壞死的消融技術(shù)，其分為冷凍和解凍兩步。首先，通過快速

15、降溫等方法使得腫瘤組織迅速降至零下40，反復(fù)的凍-融循環(huán)使得腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞壁破壞從而導(dǎo)致微血栓生成，最終使得病變組織發(fā)生不可逆改變進(jìn)而壞死。其破壞腫瘤細(xì)胞的機(jī)制包括：細(xì)胞內(nèi)冰晶形成、滲透性脫水、血管損傷、免疫反應(yīng)，其中前兩者為直接損傷，后兩者為間接損傷。該技術(shù)最初用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，相對于其他技術(shù)對麻醉的要求較低，顯微下結(jié)果與RFA和激光消融相似，中央?yún)^(qū)為透明壞死，周圍為正?；罴?xì)胞?；谇捌谵D(zhuǎn)移性肝腫瘤和腺良性腫瘤的重要治療經(jīng)驗(yàn)，MRI引導(dǎo)下冷凍消融作為非手術(shù)技術(shù)用來治療腺癌的前景值得研究，目前已有研究者證實(shí)了冷凍消融治療小浸潤性腺癌的可行性。Morin等于2004年報(bào)道了25例浸潤性腺癌患者

16、應(yīng)用MRI引導(dǎo)下冷凍消融的結(jié)果。由于僅有2個(gè)小于2cm的病灶，其所治療的25例中13例（52%）完全消融，所有組織均被破壞并無組織學(xué)殘留，且均未出現(xiàn)局部還全身性的嚴(yán)重并發(fā)癥，而其余12例治療無效，其中有10例是因?yàn)樵囼?yàn)早期沒有合適的冷凍針，或者是因?yàn)槔鋬鲠樤诓僮鬟^程中形成淚滴樣冰球，而另外2例是因?yàn)橹委煵怀浞帧Ｒ虼苏J(rèn)為MRI引導(dǎo)下冷凍消融可安全有效地對侵襲性腺癌進(jìn)行治療，且在手術(shù)過程中可以根據(jù)MRI成像對陰性結(jié)果進(jìn)行預(yù)測。Pusztaszeri等對11例早期腺癌患者行MRI引導(dǎo)下冷凍消融，僅有2例完全緩解，6例部分緩解。其因此認(rèn)為冷凍消融不適合于導(dǎo)管內(nèi)腺癌的治療，消融后殘余腫瘤組織相對于同等情

17、況下的浸潤性腺癌較高，原因可能是導(dǎo)管內(nèi)腺癌可以很好地耐受局部的組織缺血，因此針對不同類型腫瘤需要不同的治療方案。經(jīng)消融后僅有部分壞死組織被人體吸收，但殘留腫瘤組織與壞死組織的難以區(qū)分，導(dǎo)致療效很難評估。除此之外，該消融方式比其他方法更加耗時(shí)。3.總結(jié)及展望綜上所述，MRI引導(dǎo)下消融技術(shù)憑借其微創(chuàng)、安全性高、療效顯著和不影響外觀等優(yōu)點(diǎn)，逐漸被更多的患者知和接受，其似乎是治療小腺癌頗具應(yīng)用前景的非手術(shù)技術(shù)。然而目前針對該技術(shù)還沒有統(tǒng)一的適應(yīng)證和禁忌證，但大部分研究認(rèn)為其適應(yīng)證包括：拒絕做傳統(tǒng)手術(shù)或傳統(tǒng)手術(shù)不耐受；單發(fā)腫瘤、邊界清楚且無廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌；腫瘤直徑2cm、距皮膚表面及胸肌邊緣1cm。禁忌證包括：有手術(shù)及MRI禁忌、不愿意手術(shù)的患者。并發(fā)癥主要包括疼痛、肌肉及皮膚燒傷等，其中皮膚損傷