第三章-?；磻?yīng)

1、酰 化 反 應(yīng) Acylation Reaction 酰化反應(yīng)的定義在有機物分子結(jié)構(gòu)中的碳、氮、氧或硫等原子上導入?；姆磻?yīng)稱為酰化反應(yīng)。?；瘎┍货；锂a(chǎn)物Y =C 烴N 胺O 醇S 硫醇酮（醛）酰胺硫醇酯酯?；瘎㈱ =X 酰鹵（酰氯、酰溴）酸酐OH 羧酸OR 酯NH2 NHR NR2酰胺 ?；鳛樗幮Щ鶊F 改變藥物的理化性質(zhì)、降低毒副作用、改善藥物的體內(nèi)代謝、提高療效等 羥基、胺基等基團的保護 用途用途第一節(jié) ?；磻?yīng)機理（親電）（1）單分子歷程酰化劑為酰鹵、酸酐等強?；瘎r，反應(yīng)趨向單分子歷程（2）雙分子歷程-加成消去羧酸、羧酸酯和酰胺的酰化反應(yīng)按該歷程進行（3）?；瘎；芰娙蹴樞虺Ｒ?/p>

2、?；瘎；芰娙蹴樞?A) 羰基碳原子的正電性越強，?；芰υ綇娔芰εc其共軛酸HZ的酸性相一致。(B) Z的離去能力越強酰化能力越強。Z的離去(C) R1的空間位阻（取代基體積）越大，?；芰υ饺酰?）被?；锏幕钚员货；锏挠H核性越強越易被酰化親核性堿性 堿性越強，親核性越強RNH2ROHRH空間位阻 位阻越小，親核性越強第二節(jié) 氧原子上的?；磻?yīng)一、醇的O-?；磻?yīng)1. 羧酸為?；瘎セ磻?yīng) ）（1）反應(yīng)通式R1COOH+Cat.R1COOR+H2OHORsolvent催化劑包括質(zhì)子酸或Lewis酸；溶劑包括醇類、醚類、鹵代烴類等。R1COROH2OH- H2OR1COHOR- HR1

3、COOR（2） 反應(yīng)機理提高收率：(1)增加反應(yīng)物濃度；(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 ；(3)添加脫水劑或分子篩除水。（3） 影響因素 羧酸結(jié)構(gòu)的影響i 誘導效應(yīng)的影響羰基的位有吸電子基團的羧酸位無吸電子基團的羧酸ii 共軛效應(yīng)的影響不飽和脂肪羧酸、芳香酸的酸性強于相應(yīng)的飽和脂肪羧酸iii 立體效應(yīng)與羧基相連的取代基體積越大，越不利于?；磻?yīng)。 醇結(jié)構(gòu)的影響i. 立體效應(yīng)與醇羥基相連的取代基體積越大，越不利于?；磻?yīng)，反之，與醇羥基相連的取代基體積越小，越有利于?；磻?yīng)。立體影響因素立體影響因素:甲醇甲醇伯醇仲醇叔醇伯醇仲醇叔醇、烯丙醇、芐醇烯丙醇、芐醇叔醇、烯丙醇、芐醇在酸性條件下容易脫去羥基

4、，形成碳正離子。COHHCOH2C-H2Oii. 電子效應(yīng)的影響醇羥基的位連有吸電子基團時，通過吸電子效應(yīng)使醇羥基氧原子上的電子云密度降低，從而減弱醇的親核性，降低活性。芐醇和烯丙醇分子中存在p-共軛體系，亦使醇的親核性減弱，降低活性。 催化劑的影響i. 用來提高羧酸反應(yīng)活性的催化劑(a) 質(zhì)子酸(b) Lewis酸(c) Vesley法以強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣為催化劑特點：催化能力強，收率高，條件溫和(d) DCC法N,N-二環(huán)己基碳二亞胺N,N-dicyclohexylcarbodiimide 例：例：CROO+NCNNCNH+CROOCROOCNHNH+CROOCNHNH+CROO.

5、-ROH.CROORH+NCNOHHH+CROORH-+ii. Mitsunobu 反應(yīng)構(gòu)型反轉(zhuǎn)N NC2H5OOCCOOC2H5PPh3ROOHHN NC2H5OOCCOOC2H5PPh3+ROOR1HOR2R3R1OR2R3Ph3P+HN NHC2H5OOCCOOC2H5Ph3P O+R1OR2R3ROROON NC2H5OOCCOOC2H5DEAD, Diethyl azodicarboxylate只能從背面進攻三苯膦的空間位阻例：例：OOHDEAD/PPh3/PhCO2HOOCOPhK2CO3/MeOHOOH可以對光學活性的仲醇進行構(gòu)型的轉(zhuǎn)化(4) 應(yīng)用特點 伯醇酯的制備NNHOOOH

6、OHOHO1)DEAD/PPh3COOHNO2+NNHOOOHOHOCO2NOOr.t., 1h 仲醇酯的制備仲醇酯的制備薄荷醇薄荷醇DEAD/PPh3/THF+OHCOOHNO255 10h 叔醇酯的制備叔醇酯的制備NHCH2COOHH3COOHDCC/ZnCl2NHCH2COOC(CH3)3H3CO 內(nèi)酯的制備同一分子結(jié)構(gòu)中如果同時存在羧基和羥基，兩者的位置合適（可以形成穩(wěn)定的環(huán)）可以分子內(nèi)酰化成內(nèi)酯分子內(nèi)反應(yīng)優(yōu)先于分子間反應(yīng)2. 羧酸酯為?；瘎?1)反應(yīng)通式 (酯交換)（2） 反應(yīng)機理 酸催化 增強羧酸酯的活性 堿催化增強了醇的親核性增強醇的活性（3）影響因素 羧酸酯結(jié)構(gòu)的影響R基團的影

7、響 如a位有吸電子基團，將增強其活性ii. R1基團的影響 R1OH酸性越強，其離去能力越強。酯的?；芰υ綇?。 體積小的短鏈的羧酸乙酯、甲酯更常用?？臻g位阻效應(yīng)，沸點低。醇結(jié)構(gòu)的影響 醇作為被酰化物，其影響與前面所講的被酰化物活性影響因素一致（4）應(yīng)用特點羧酸甲酯或乙酯的應(yīng)用：用高級醇置換低級醇。COHCO2CH3NHOCH3Na110-120COHCO2NCH3CH3OHi. 羧酸硫醇酯：NSSNRCOOH /PPh3RCOCl /Et3NNSCOR活性酯的應(yīng)用（30）可用于大環(huán)內(nèi)酯類、內(nèi)酰胺類化合物的合成OHOOHC6H13-nNCH3IClEt3Nii. 羧酸吡啶酯iii. 羧酸三硝基

8、苯酯3. 酸酐為?；瘎?） 反應(yīng)通式可用于酚羥基或空間位阻比較大的醇羥基的?；?。（2）反應(yīng)機理 質(zhì)子酸催化CROHOHCRCOOR+OCRCOOROCRCOOHRR1OHRCOOR1+ H或RCOOH Lewis酸催化CROBF3OCRCOOR+OCRCOOROCRCOORR1OHRCOOR1+ H或RCOOBF3AlCl3BF3BF3吡啶類堿催化(3) 影響因素 酸酐結(jié)構(gòu)的影響 羰基的位有吸電子基團，親電性增強 催化劑的影響i. 酸類催化劑質(zhì)子酸：H2SO4, p-TsOH, HClO4Lewis酸：BF3, ZnCl2, AlCl3, CoCl2ii. 堿類催化劑Et3N, AcONa吡

9、啶 對二甲氨基吡啶 4-吡咯吡啶反應(yīng)溫度的影響反應(yīng)溫度的影響 在較低的溫度下滴加酸酐，再緩慢升到室溫反應(yīng)，或者加熱至回流。PyDMAP(4) 反應(yīng)特點 單一酸酐為?；瘎┑孽；磻?yīng)Ac2O, (CH3CH2CO)2O, (PhCO)2 O常見OH+PhOPhOOBu3N /CH3CNr. t. 1hOCOPh鎮(zhèn)痛藥安那度爾鎮(zhèn)痛藥安那度爾例： 混合酸酐為?；瘎┑孽；磻?yīng)i. 羧酸-三氟乙酸混合酸酐CO2HOHH3CCH3H3C+COOH3CCH3CH3(CF3CO)2Oii. 羧酸-磺酸混合酸酐ROH.RCOOHRSO2ClOORSO2ORC+RSO2OHOORRCPy+RC+TsClPyOHPh

10、+HOOCNO2OOCPhNO2HO+ AcOHTsClPyAcO堿性條件下反應(yīng)，適用于對酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇。堿性條件下反應(yīng)，適用于對酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇。iii. 羧酸-磷酸混合酸酐EtOPOBrOEtPhOPOOPhN3EtOPOBrOEtR-COOH-HClPyOPOOEtOEtCORROHRCOOR4. 酰氯為酰化劑RCOCl + R1OHCat.solventRCOOR1+ HCl（1）反應(yīng)通式催化劑：Lewis酸、有機堿吡啶類堿的催化（2）反應(yīng)機理吡啶類堿還能中和反應(yīng)中產(chǎn)生的氯化氫 Lewis酸催化ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+ AlCl

11、3CROAlCl4R1OHRCOOR1HClAlCl3（3）影響因素 酰氯結(jié)構(gòu)的影響 電子效應(yīng) 活性：脂肪族酰氯芳香酰氯 羰基位有吸電子的酰氯羰基位無吸電子的酰氯 空間效應(yīng) 催化劑的影響有機堿： Py, Et3N,無機堿： NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3（4） 應(yīng)用特點 選擇性酰化i. 1, 2-二醇的?；磻?yīng)OHOH+ClO(CH3)2SnCl2 /K2CO3r. t. 12hii. 非1, 2-二醇的?；磻?yīng)H3COHOH+H3CClOcollidine- 40oCN 仲醇的?；?zhèn)靜催眠藥NNNOOHNClNNCH3ClOHClPy /CH2Cl2NNNONClNNCH3

12、OO叔醇的酰化COCl(Et)3COH+HMPA/AgCNCOOC(Et)3 加入加入Ag+、Li+鹽，提高收率鹽，提高收率六甲基磷酰三胺(HMPA) （1）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理二、酚的O-?；Ｂ人狒?）影響因素酚結(jié)構(gòu)的影響OHp-共軛，羥基氧的親核性降低，使酚羥基不易被?；氂脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯電子效應(yīng)苯環(huán)上有給電子基團時，增加?；磻?yīng)的活性苯環(huán)上有吸電子基團時，減小?；磻?yīng)的活性立體效應(yīng)：鄰、對位的取代基影響較大（4）應(yīng)用特點 酰氯為酰化劑常用NaOH, Na2CO3, AcONa, Et3N, Py等堿作為縛酸劑或催化劑10 酸酐為?；瘎〩OOH+AcOOAcAc2OH2

13、SO4r. t.COOHCH3H3C+H3CCH3OH(CF3CO)2O /PhHr. t.COOCH3CH3H3CH3C第三節(jié) 氮原子上的酰化反應(yīng)一、脂肪胺的N-?；磻?yīng)1. 羧酸為?；瘎?）反應(yīng)通式RCOOH + R1R2NHRCONR1R2 + H2O活性：伯氨仲胺；脂肪胺芳胺；無位阻的胺有位阻的胺(2) 反應(yīng)機理RCNR1R2OHOH- H2ORCONR1R2由于胺具有堿性，可以與羧酸成鹽成鹽后，胺的親核性減弱。一般不宜用羧酸為?；瘎Π愤M行直接?；阳人徂D(zhuǎn)化為活性成分，?；瘲l件溫和，產(chǎn)率較高（3）應(yīng)用特點 DCC為催化劑的?；磻?yīng)BDP苯并三唑基磷酸二乙酯 活性磷酸酯類為催化劑的酰

14、化反應(yīng)2. 羧酸酯為?；瘎?）反應(yīng)通式（2）反應(yīng)機理COR1ORHNR2R3RNR2R3OOR1HHNR2R3或或其其他他堿堿- H(3) 應(yīng)用特點 羧酸甲酯、乙酯的應(yīng)用羧酸甲酯、乙酯在N-?；磻?yīng)中應(yīng)用較多，反應(yīng)一般在較高溫度下進行。為什么不?；u基 活性酯的應(yīng)用頭孢吡肟3.酸酐為?；瘎?）反應(yīng)通式(2) 反應(yīng)機理無催化ROROO+ HNR1R2CRNHR1R2OOROH-HCORNHR1R2H+RCOOCORNHR1R2CROHOHCRCOOR+OCRCOOROCRCOOHRHNR1R2-H或RCOOHCORNR1R2HCORNR1R2質(zhì)子酸催化(3) 應(yīng)用特點 單一酸酐的應(yīng)用 混合酸

15、酐的應(yīng)用i. 羧酸-磷酸混合酸酐NSOH2NCH2OAcCO2CH2COPhOPOEtEtOCNr. t. 24hHCNHCbzCONHNSOCH2OAcCO2CH2COPhCHNHCbzCOOHii. 羧酸-碳酸混合酸酐RCOOHCOROCOOR1COROCOOR1CO2Et3NClCO2R1R2NH2RCONHR2R1OH4. 酰氯為?；瘎?） 反應(yīng)通式(2) 反應(yīng)機理(3) 應(yīng)用特點RClO+ R1R2NHRCONR1R2+ HCl縛酸劑：堿可以促進反應(yīng)的進行避免酸HCl與被?；颮1R2NH結(jié)合降低其親核性吡啶類有機堿不僅可以作為縛酸劑，還具有催化作用NH2+ClOPy0oCNHO

16、有機堿作縛酸劑 無機堿作縛酸劑NaOH, Na2CO3, NaORSCH2COClNSOH2NCOOHCH2OAc+NaOH/ H2O /acetone0oC, 2.5 hNSOCOOHCH2OAcSCH2CONH須用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯二、芳胺的N-?；磻?yīng)存在p-p共軛，使N原子上的電子云分散到苯環(huán)上，電子云密度降低，親核性減弱（1）反應(yīng)通式（4） 應(yīng)用特點 酰氯為酰化劑 酸酐為酰化劑 活性酯為?；瘎?芳烴的C-酰化 羰基化合物a位的C-酰化第四節(jié) 碳原子上的?；磻?yīng)芳烴的C-?；?包括兩種形式： 直接酰化反應(yīng)：?；瘎┲苯訉Ψ紵N的親電?；腇riedel-Crafts反應(yīng)，簡稱F-

17、C?；?間接?；磻?yīng)：非?；瘎┑恼茧x子中間體對芳烴進行親電取代再轉(zhuǎn)化為?；姆磻?yīng)，包含一系列人名命名反應(yīng)：Hoesch反應(yīng)、Vilsmeier-Haack反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)、Reimer-Tiemann反應(yīng)。一、芳烴C-?；?. Friedel-Crafts反應(yīng)（1）反應(yīng)通式R+R1COZLewis酸或HRCOR1+ HZZ=Hal（鹵素）, RCOO, RO, OH(2) 反應(yīng)機理RCClORCClOAlCl3R-COAlCl3RC ClOAlCl3R-CO+RCOHCl-HClRCOAlCl4AlCl4（3）影響因素?；瘎┑挠绊戸；瘎┑幕钚皂樞颍乎｛u酸酐羧酸酯 酰鹵的活性順

18、序隨催化劑的不同而不同： 以AlX3為催化劑：RCOI RCOBr RCOCl RCOF 以BX3為催化劑：RCOF RCOCl RCOBrIi. ?；瘎┙Y(jié)構(gòu)的影響 當?；瘎┑奈粸槭逄紩r發(fā)生烴化反應(yīng)：H3CCCCH3ClOH3CH3CC CCH3ClOH3CAlCl3H3CCCH3CH3AlCl4CCH3CH3CH3AlCl3+CO +被酰化物的影響l苯環(huán)上連有鄰對位定位基（給電子基團）對反應(yīng)有利l苯環(huán)上只有吸電子基（-NO2, -CN, -CF3等）不發(fā)生反應(yīng)l導入一個?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進行傅-克反應(yīng)。但如在?；膬蓚?cè)都連有給電子基團例外。CH3CH3H3CCH3COClAlCl3

19、CH3CH3H3CCOCH3COCH3（4）應(yīng)用特點 脂-芳酮的制備 脂-芳雜酮的制備 二芳基酮的制備 分子內(nèi)的Frieldel-Crafts?；磻?yīng)?；瘎┑臒N基中含有芳基時，且芳基在羰基的、位上時，易發(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮。反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)：六元環(huán)五元環(huán)七元環(huán)。2. Hoesch反應(yīng)（1）反應(yīng)通式+ RCNHCl /ZnCl2RNHHClOR1R2OOR1R2OH2OROOR1R2O酮亞胺RCNHClRCNHRCNHClHOOHOHHOHCRNH ClOHHOCRNH2 ClOHHOCORNH4Cl(2) 反應(yīng)機理H2OZnCl2酮亞胺(3) 影響因素經(jīng)典Hoesch反應(yīng)只適用于間

20、苯二酚、間苯三酚等苯環(huán)上電子云密度大的芳烴；對于烷基苯、氯苯、苯等芳烴，需要使用較活潑的鹵代腈類。Cl2CHCNHCl/ZnCl2H2OOCHCl2(4) 應(yīng)用特點 二元酚（醚），三元酚（醚）的反應(yīng)被?；锘钚愿?，產(chǎn)率也高。被?；锘钚愿?，產(chǎn)率也高。 一元酚(醚）、苯胺的反應(yīng)NH2+Cl(CH2)2CNBCl3/GaCl3 /PhCl100oC, 20hH2ONH2CO(CH2)2ClOHCl3CCNH2OOHCOCCl3BCl3 芳香腈為?；瘎┑姆磻?yīng)OCH3H2OBCl3NNCCH3H3COOCH3OCl(CH2)2ClOCH3NCH3H3COOCH3OO3. Gattermann反應(yīng)是Hoesch反應(yīng)的特例4. Vilsmeier-Haack（維爾斯邁爾哈克）反應(yīng)（1）反應(yīng)通式(2) 反應(yīng)機理NCHR1RClN(CH3)2N(CH3)2CH NRR1ClH2ON(CH3)2CHO -氯胺中間體氯胺中間體（3）應(yīng)用特點 芳醛的制備 芳雜醛的制備NH3CH3CCOHDMF: 其它N, N-雙取代的甲酰胺的應(yīng)用5. Reimer-Tiemann（瑞穆-梯曼）反應(yīng)(1) 反應(yīng)通式CHCl3+ OHCCl3ClCCl2O+CCl2OHCCl2OCHCl2OHOCHOH(2) 反應(yīng)機理(3) 應(yīng)用特點對位羥基芳醛的制備OH+ CHCl