原料藥生產管理PPT學習教案

1、會計學1原料藥生產管理原料藥生產管理一、原料藥簡介一、原料藥簡介二、原料藥的生產特點和工藝流程二、原料藥的生產特點和工藝流程三、原料藥生產中關鍵控制點三、原料藥生產中關鍵控制點四、生產相關術語四、生產相關術語五、原料藥制備工藝變更五、原料藥制備工藝變更第1頁/共32頁一、原料藥簡介一、原料藥簡介 指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)指通過化學合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產物分離獲得的，酵或天然產物分離獲得的，經過一個或多經過一個或多個化學單元反應及其操作制成的個化學單元反應及其操作制成的, 用于制造用于制造藥物制劑的藥物制劑的活性成分，簡稱活性成分，簡稱API（active pharmace

2、utical ingredient）。）。 第2頁/共32頁屬性測試關鍵或非關鍵工藝控制或GMP控制鑒別所有鑒別關鍵的GMP控制物理化學特性PH，熔點、折射率可以是關鍵的也可以是非關鍵的，依賴于API的物理特性及其使用的目的工藝控制和/或GMP控制，依賴于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關鍵的GMP控制或工藝控制（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測試關鍵的工藝控制純度有機雜質（HPLC雜質）無機雜質（硫酸鹽殘渣灰分）殘留溶媒重金屬手性雜質（手性含量和對映體）關鍵的工藝控制顆粒度顆粒大小堆密度關鍵 非關鍵工藝控制微生物純度總量內毒素控制微生物關鍵 非關鍵工藝控制和/或GMP控制，（如水的質

3、量，環(huán)境監(jiān)控）多晶性晶形測試關鍵 非關鍵工藝控制第3頁/共32頁原料藥生產的特點：原料藥生產的特點：v 往往包含復雜的化學變化和往往包含復雜的化學變化和/或生物變化過程或生物變化過程v 具有較為復雜的中間控制過程具有較為復雜的中間控制過程v 生產過程中往往會產生副產物，通常需要有純化過程生產過程中往往會產生副產物，通常需要有純化過程v 不同品種的生產設備與操作工藝大為不同不同品種的生產設備與操作工藝大為不同v 同一反應設備有時會用于不同的反應同一反應設備有時會用于不同的反應v 自動化程度越來越高，自動化生產設施設備、過程分自動化程度越來越高，自動化生產設施設備、過程分析技術的應用越來越多析技術

4、的應用越來越多v 有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了有些化學反應和生物反應的機理尚未徹底明了v 污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著污染更多可能來自設備中物料的降解物，可能會隨著工藝帶到別的設備中工藝帶到別的設備中第4頁/共32頁起始原料或中間體起始原料或中間體合成反應合成反應過濾過濾萃取、分層萃取、分層溶劑、試劑或催化劑溶劑、試劑或催化劑脫色脫色一般生產區(qū)一般生產區(qū)D級潔凈區(qū)級潔凈區(qū)過濾過濾水解、分層水解、分層脫色脫色過濾過濾結晶結晶離心離心過篩過篩干燥干燥包裝包裝堿液堿液鹽酸鹽酸精制用溶劑精制用溶劑冷純化水冷純化水冷鹽水冷鹽水母液母液去回收塔去回收塔有機層有機層去回收塔去回

5、收塔有機層有機層去回收塔去回收塔化化學學原原料料藥藥的的典典型型工工藝藝流流程程第5頁/共32頁合成原料藥生產每步合成步驟一般包括反應和后處理兩部分。合成原料藥生產每步合成步驟一般包括反應和后處理兩部分。2.1 反應的關鍵控制點反應的關鍵控制點v反應物濃度：選擇一個適中的反應物濃度，使得有一個較好的反應物濃度：選擇一個適中的反應物濃度，使得有一個較好的反應速度、可操作性及可控性反應速度、可操作性及可控性v物料配比物料配比：一般會選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原一般會選擇使一種較便宜的原料過量，來提高較貴原料的轉化率料的轉化率v投料順序：投料順序的不同將導致反應時不同的物料配比，而投料順

6、序：投料順序的不同將導致反應時不同的物料配比，而生成不同的產物。生成不同的產物。v溶劑的選擇溶劑的選擇第6頁/共32頁第7頁/共32頁第8頁/共32頁第9頁/共32頁批批定義：在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在定義：在規(guī)定限度內具有同一性質和質量，并在同一生產周期中生產出來的一定數(shù)量的藥品為一同一生產周期中生產出來的一定數(shù)量的藥品為一批。批。l連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的連續(xù)生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規(guī)定限度內的均質產品為一批；在規(guī)定限度內的均質產品為一批； l間歇生產的原料藥，可由一定數(shù)量的產品經間歇生產的原料藥，可由一定數(shù)量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質

7、產品為最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批?；旌锨暗漠a品必須按同一工藝生產并一批?；旌锨暗漠a品必須按同一工藝生產并符合質量標準，且有可追蹤的記錄。符合質量標準，且有可追蹤的記錄。 第10頁/共32頁用于識別用于識別“批批”的一組數(shù)字或字母加數(shù)字，用以追的一組數(shù)字或字母加數(shù)字，用以追溯和審查該批藥品的生產歷史。溯和審查該批藥品的生產歷史。正常批號：年正常批號：年月流水號，如月流水號，如011201批，即批，即2001年年12月的第月的第1批批第11頁/共32頁l批生產記錄應按產品種類按批歸檔保存至產品批生產記錄應按產品種類按批歸檔保存至產品有效期后一年，未規(guī)定在效期的藥品，其批生有效期后一

8、年，未規(guī)定在效期的藥品，其批生產記錄至少應保存三年。產記錄至少應保存三年。 第12頁/共32頁規(guī)定為生產一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材規(guī)定為生產一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項、包料的數(shù)量，以及工藝、加工說明、注意事項、包括生產過程中控制的一個或一套文件。括生產過程中控制的一個或一套文件。標準操作規(guī)程：經批準用以指示操作的通用性文標準操作規(guī)程：經批準用以指示操作的通用性文件或管理辦法。件或管理辦法。生產工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程一經制定，不得任生產工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程一經制定，不得任意更改，如需更改時，應按照規(guī)定的程序辦理修意更改，如需更改時，應按照規(guī)定的

9、程序辦理修訂、審批手續(xù)。訂、審批手續(xù)。 第13頁/共32頁第14頁/共32頁原料藥或中間產品的混合（要求）原料藥或中間產品的混合（要求）v 擬混合的每批產品均應當按照規(guī)定的工藝生產、單擬混合的每批產品均應當按照規(guī)定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。獨檢驗，并符合相應質量標準。v 不得將不合格批次與其它合格批次混合。不得將不合格批次與其它合格批次混合。v 物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑物理性質至關重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，或混懸劑的原料藥），其混合工藝應當進行驗證，驗證包括證明混合批次的質量均一性及對關鍵特性驗證包括證明混合

10、批次的質量均一性及對關鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測。v 混合可能對產品的穩(wěn)定性產生不利影響的，應當對混合可能對產品的穩(wěn)定性產生不利影響的，應當對最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。最終混合的批次進行穩(wěn)定性考察。v 混合批次的有效期應當根據(jù)參與混合的最早批次產混合批次的有效期應當根據(jù)參與混合的最早批次產品的生產日期確定。品的生產日期確定。第15頁/共32頁v 將數(shù)個小批次混合以增加批量；將數(shù)個小批次混合以增加批量；v 將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個將同一原料藥的多批零頭產品混合成為一個批次。批次。原料藥或中間產品混合的情形原料藥或中間產品混合

11、的情形第16頁/共32頁v 變更是指和藥品相關的各種信息的改變，包括在生變更是指和藥品相關的各種信息的改變，包括在生產、質量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變產、質量控制、安全性、有效性等方面所發(fā)生的變化。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。化。變更貫穿于藥品整個生命周期之中。v “Change is the only constant” “變化是唯一的永恒變化是唯一的永恒” “Change may generate “risk” 變化可能產生變化可能產生“風險風險”五、原料藥制備工藝變更五、原料藥制備工藝變更第17頁/共32頁原料藥原料藥制備工藝制備工藝質量研究結構確證結構確證安全有效性安全有

12、效性制劑處方工藝制劑處方工藝穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究第18頁/共32頁 結構不能改變結構不能改變 質量不能降低質量不能降低 穩(wěn)定性不能降低穩(wěn)定性不能降低 總體思路總體思路第19頁/共32頁宜工業(yè)化生產。第20頁/共32頁第21頁/共32頁第22頁/共32頁（4）其他變更：）其他變更： 更換產地：由于更換生產地點，原料藥的制更換產地：由于更換生產地點，原料藥的制備工藝需要進行再驗證。備工藝需要進行再驗證。 放大生產：由于放大生產的需要，所用的生放大生產：由于放大生產的需要，所用的生產設備、試劑的規(guī)格，會進行相應的改變產設備、試劑的規(guī)格，會進行相應的改變,反應條反應條件需要進行調整。件需要進行調整。第

13、23頁/共32頁原料藥工藝變更研究的分類原料藥工藝變更研究的分類變更的分類變更的分類類變更類變更(1)(1)變更試劑、起始原料的來源變更試劑、起始原料的來源v 變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來源，而不變更其質量，一般不會影料的來源，而不變更其質量，一般不會影響原料藥的質量，不需要進行研究驗證工響原料藥的質量，不需要進行研究驗證工作。作。第24頁/共32頁例例1 1：維生素維生素E中間體中間體- 所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成所用起始原料原來由國外進口，為節(jié)約成本，改為由國內廠家生產本，改為由國內廠家生產。 經對兩者的質量進行全面的比較研究，結

14、經對兩者的質量進行全面的比較研究，結果表明，國產的質量與國外的一致果表明，國產的質量與國外的一致。 因此，采用國產的起始原料，不會引起原因此，采用國產的起始原料，不會引起原料藥的質量降低，可免作進一步的驗證工作料藥的質量降低，可免作進一步的驗證工作。第25頁/共32頁2)2)提高試劑、起始原料、中間體的質量標準提高試劑、起始原料、中間體的質量標準 這種變更主要包括這種變更主要包括- a. a.增加試劑、起始原料、中間體新的質控項目增加試劑、起始原料、中間體新的質控項目; ; b. b.提高原有質控項目的限度要求提高原有質控項目的限度要求; ; c. c.改用專屬性、靈敏度更高的分析方法等。改用

15、專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 如如: :所用起始原料或試劑的原質量標準沒有制定所用起始原料或試劑的原質量標準沒有制定有關物質的檢查，現(xiàn)增加該項的檢查。有關物質的檢查，現(xiàn)增加該項的檢查。 起始原料或試劑的原質量標準有關物質采用起始原料或試劑的原質量標準有關物質采用TLCTLC的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的HPLCHPLC法。法。第26頁/共32頁 對于這類變更，實際上提高了對試劑、對于這類變更，實際上提高了對試劑、起始原料、中間體的質控要求，研究工作起始原料、中間體的質控要求，研究工作重點應是對增加的方法或變更方法進行方重點應是對增加的方法或變更方法進行

16、方法學研究驗證，以考察方法是否可行。法學研究驗證，以考察方法是否可行。第27頁/共32頁變更的分類變更的分類類變更類變更變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質量標準這種變更包括這種變更包括-a. a. 減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質控項目減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質控項目; ;b. b. 或放寬限度或放寬限度; ;c. c. 或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在?；虿捎眯路治龇椒ㄌ娲F(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高屬性、靈敏度等方面并未得到改進和提高 ; ; 前提條件：變更后原料藥的質量不得降低前提條件：變更后

17、原料藥的質量不得降低 例：某溶劑日常質控已采用色譜方法對含量進行檢查，申請例：某溶劑日常質控已采用色譜方法對含量進行檢查，申請刪除沸點檢查等刪除沸點檢查等第28頁/共32頁變更的分類變更的分類類變更類變更此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品此類變更比較復雜，一般認為可能對原料藥或藥品質量產生較顯著的影響。質量產生較顯著的影響。包括包括: : a. a.變更反應條件變更反應條件; ; b. b.某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等某一步或幾步反應，甚至整個合成路線等; ; c. c.將原合成路線中的某中間體作為起始原料將原合成路線中的某中間體作為起始原料; ;第29頁/共32頁 此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作：此類變更一般需進行全面的研究和驗證工作： 1) 說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關說明變更的原因，說明變更后詳細工藝路線、操作條件、關鍵步驟及關鍵中間體質控方法等情況。并對生產工藝變更前后具體變化列表進行總結鍵中間體質控方法等情況。并對生產工藝變更前后具體變化列表進行總結。 2) 對變更所涉及的生產工藝進行詳細的