非典型病原體在呼吸道感染治療中的新挑戰(zhàn)

1、非典型病原體在呼吸道感染治療中的新挑戰(zhàn)L.CN.GM.01.2014.1488非典型病原體的定義狹義廣義非典型病原體種類復(fù)雜多樣，可有狹義和廣義之分1,2,3：主要： 肺炎支原體 肺炎衣原體 軍團(tuán)菌其他少見： 鸚鵡熱衣原體 立克次體包括細(xì)菌以外的所有病原體： 支原體 衣原體 軍團(tuán)菌 立克次體 柯克斯體 土拉桿菌 鉤端螺旋菌鉤端螺旋菌真菌各種病毒流感病毒A和B副流感病毒、呼吸道合胞病毒等1、Murdoch DR et al.Lancet Infect Dis.2009;9(8):512-9 2、施毅.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志.2003;2(3):135-136 3、樊慧珍等.廣州醫(yī)學(xué).2003;2

2、4(6):578-579肺炎支原體引起呼吸道感染的發(fā)病機(jī)制蔡柏薔,李龍蕓.協(xié)和呼吸病學(xué).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2011;877.感染經(jīng)呼吸道飛沫傳播肺炎支原體P1黏附蛋白與呼吸道纖毛上的糖蛋白受體上結(jié)合纖毛停滯釋放過氧化氫及其他超氧基團(tuán)肺炎支原體上皮細(xì)胞破壞發(fā)生淺層黏膜廣泛性損傷軍團(tuán)菌引起呼吸道感染的發(fā)病機(jī)制u 軍團(tuán)菌吸入呼吸道后被單核吞噬細(xì)胞吞噬，可逃脫宿主的免疫反應(yīng)不被殺死并在細(xì)胞內(nèi)增殖，LP能在細(xì)胞內(nèi)寄生的機(jī)制可能是：l 抑制其吞噬體與溶酶體的融合l 釋放低分子量肽類軍團(tuán)菌細(xì)胞毒素，抑制吞噬細(xì)胞超氧化物產(chǎn)生的復(fù)合物活性，從而阻斷其有毒的氧化代謝l 產(chǎn)生磷酸酶阻斷刺激中性粒細(xì)胞超氧

3、陰離子的產(chǎn)生，破壞中性粒細(xì)胞內(nèi)第二信使的形成l 產(chǎn)生磷酸酯酶催化真核細(xì)胞底物的磷酸化作用，影響吞噬細(xì)胞的活化作用和殺菌功能蔡柏薔,李龍蕓.協(xié)和呼吸病學(xué).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2011;877.軍團(tuán)菌與宿主相互作用的結(jié)果是是否致病的關(guān)鍵非典型病原體在呼吸道感染中檢出率高歐洲流調(diào)顯示：肺炎鏈球菌是CAP的主要病原體病原體檢出率(%)一項(xiàng)對(duì)納入的3,524例CAP患者(15%門診患者,85%住院患者)進(jìn)行流調(diào)研究，其中1,463例CAP患者病原學(xué)呈陽性反應(yīng)Cillniz C, et al. Thorax. 2011 Apr;66(4):340-6. 研究顯示：肺炎鏈球菌是CAP最主要致病菌，

4、非典型病原體和混合感染也是導(dǎo)致CAP的重要原因N=1463與歐洲國家不同，肺炎支原體是我國CAP的主要致病菌病原體檢出率(%)入選2003年12月至2004年11月中國7個(gè)城市12個(gè)中心的665例CAP患者并進(jìn)行病原體檢測(cè) 2006年我國CAP的大型流調(diào)研究顯示：與國外研究不同，肺炎支原體是我國CAP的最主要致病菌，其次為肺炎鏈球菌1 在我國已經(jīng)完成的另兩項(xiàng)全國多中心成人CAP調(diào)查中，肺炎支原體感染的比例分別達(dá)到了20.7%和38.9%，均已超過了肺炎鏈球菌(分離率分別為10.3%和14.8%)，成為成人CAP最常見的致病原2,3 混合感染在社區(qū)呼吸道感染中占有重要地位，以細(xì)菌合并非典型病原體

5、混合感染居多11.劉又寧 陳民鈞 趙鐵梅等. 中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(1):3-8.2. Liu Y et al. BMC Infectious Diseases. 2009;9:31.3. Tao LL et al. Chin Med J (Engl). 2012;125(17):2967-2972. 與歐美國家不同，非典型病原體是我國呼吸道感染的主要致病菌，不僅引起呼吸道感染性疾病，還會(huì)引起多種肺外病變非典型病原體感染導(dǎo)致其他多種肺外病變1.王睿.臨床抗感染藥物治療學(xué).2004:12552.岳軍.中國社區(qū)醫(yī)師.2010;12(18):45-46.非呼吸系統(tǒng)病變心臟 可引起自身免

6、疫性溶血性貧血 胃腸道癥狀，惡心、嘔吐，急性胰腺炎等 多種皮膚粘膜病變，如丘疹，多形性紅斑 非特異性肌痛和關(guān)節(jié)痛 心包炎、心肌炎等 腦膜炎，并發(fā)偏癱、定向障礙等消化系統(tǒng)肌肉骨骼系統(tǒng)皮膚黏膜神經(jīng)系統(tǒng)血液系統(tǒng) 肺炎支原體感染致肺外并發(fā)癥的原因目前認(rèn)為是免疫因素起主要作用，由于肺炎支原體抗原與心、肝、肺、腦、腎、平滑肌等組織存在部分共同抗原，感染后產(chǎn)生相應(yīng)的抗體并形成免疫復(fù)合物，引起肺炎支原體肺炎的肺外表現(xiàn)肺炎支原體導(dǎo)致血栓的可能機(jī)制肺炎衣原體感染機(jī)體誘導(dǎo)產(chǎn)生抗磷脂抗體誘導(dǎo)產(chǎn)生IgM型抗心磷脂抗體血液處于臨時(shí)高凝狀態(tài)，促進(jìn)發(fā)生深靜脈血栓Senda J et al.Intern Med. 2010;4

7、9(18):2003-5肺炎衣原體是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素Campbell LA, Kuo CC.et al. Nat Rev Microbiol. 2004;2(1):23-32. 肺炎衣原體可在肺泡巨噬細(xì)胞內(nèi)存活隨細(xì)胞循環(huán)進(jìn)入動(dòng)脈血管內(nèi)導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生肺炎衣原體導(dǎo)致腎炎的可能機(jī)制肺炎衣原體導(dǎo)致腎炎的可能機(jī)制肺炎衣原體髓過氧化物酶抗中性粒細(xì)胞胞漿自身抗體相關(guān)性腎炎(MPO-ANC Aassociated GN)浸潤感染中性粒細(xì)胞浸潤感染巨噬細(xì)胞在自身免疫過程中，加強(qiáng)自身抗體產(chǎn)生，如抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 釋放細(xì)胞因子 合成生長因子 內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子上調(diào) 白細(xì)胞黏附增加

8、粘附到內(nèi)皮細(xì)胞 并遷移到動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮下膜的病變部位Vitaliti G et al.Case Rep Med. 2013;2013:570921感染肺炎支原體的患者住院率Ferguson GD et al. J Med Microbiol. 2013 Sep 5.住院率(%)一項(xiàng)來自英國愛丁堡的研究，對(duì)2010-2011年間診斷為肺炎支原體感染的307例患者進(jìn)行的回顧性研究 研究顯示：所有納入的成人患者感染肺炎支原體后均入院治療，而兒童的住院率為51% 與兒童患者相比，成人患者更需要氧療(OR:4.964，P0.001，95%CI2.219-11.803)，更需要特殊護(hù)理(OR:4.909

9、，P=0.001，95%CI1.735-13.829)n=48n=127感染軍團(tuán)菌患者死亡率百分比(%)Wingfield T et al. Clin Med. 2013;13(2):152-9.6/265/6一項(xiàng)對(duì)來自歐洲的2006年-2011年一家教學(xué)醫(yī)院的26例感染軍團(tuán)菌患者的研究 研究顯示：納入的26例患者中死亡6例，死亡率達(dá)23%，而6例死亡患者中5例患者為社區(qū)獲得性軍團(tuán)菌感染，占83%初始經(jīng)驗(yàn)性治療社區(qū)呼吸道感染時(shí)是否應(yīng)覆蓋非典型病原體？ 非典型病原體感染不僅可以誘發(fā)呼吸道感染，還會(huì)引起多種肺外病變，住院率及死亡率均較高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后 因此，在社區(qū)呼吸道感染經(jīng)驗(yàn)性治療中，各國指

10、南強(qiáng)調(diào)應(yīng)覆蓋可能出現(xiàn)的非典型病原體感染1.Lionel A. Mandell, et al. Clinical Infectious Diseases.2007; 44:S2772. 2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655.3. Woodhead M,et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1E59. 4.施毅.中國實(shí)用內(nèi)科雜志.2009;29(10):953-954.覆蓋非典型病原體治療優(yōu)于不覆蓋時(shí)間(天)時(shí)間(天) 覆蓋非典型病原體將顯著增加患者住院時(shí)間及獲得臨床穩(wěn)定時(shí)間 覆蓋非典型

11、病原體將顯著降低患者死亡率Arnold FW et al. Am J Respir Crit Care Med.2007;175(10):1086-93. 非典型病原體感染應(yīng)引起重視如何快速診斷非典型病原體感染？非典型病原體感染與哪些因素相關(guān)？非典型肺炎感染與細(xì)菌性肺炎感染的差異肺炎鏈球菌肺炎支原體肺炎衣原體肺炎軍團(tuán)菌肺炎起病方式急驟緩慢緩慢緩慢T38.5常見少見少見常見痰的性狀膿血痰無痰無痰無膿痰胸部X線大葉片狀、節(jié)段(間質(zhì)性)片狀、節(jié)段(間質(zhì)性)肺段、小葉浸潤陰影精神系統(tǒng)癥狀極少無頭痛頭痛腦病、頸強(qiáng)直胃腸道腹部表現(xiàn)腹痛不常見極少極少腹瀉腹瀉、（肝損害）惡心、嘔吐腎臟血尿極少極少極少血尿蛋白

12、尿蔡柏薔,李龍蕓.協(xié)和呼吸病學(xué).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2011;877.肺炎支原體檢測(cè)標(biāo)本來源：鼻咽拭子標(biāo)本來源：雙份血清 血清學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果確定：血清肺炎支原體抗體滴度呈4倍或4倍以上變化(增高或降低)，同時(shí)肺炎支原體抗體滴度(補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn))1:64 鼻咽拭子的PCR檢測(cè)僅限于臨床研究中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655.肺炎支原體的培養(yǎng)液體法培養(yǎng)：優(yōu)點(diǎn)：簡便、經(jīng)濟(jì)缺點(diǎn)：不能肯定變色就是肺炎支原體生長目前有些醫(yī)院開展液體培養(yǎng)肺炎支原體原始接種液培養(yǎng)液變色，提示肺炎支原體生長肺炎支原體在瓊脂平皿上的典型菌落形態(tài)（100）生長慢，培養(yǎng)條件要求高，

13、多用于科研肺炎支原體生長營養(yǎng)要求高于細(xì)菌，生長緩慢菌落直徑1060 m固體培養(yǎng)液體培養(yǎng)肺炎支原體的檢測(cè)方法Qu J, Gu L, Wu J,et al. BMC Infect Dis. 2013;13(1):172.百分比(%) IgM、FQ-PCR、培養(yǎng)的敏感性均不高，但特異性良好，臨床上建議將三種檢測(cè)方法進(jìn)行優(yōu)化組合應(yīng)用一項(xiàng)2010年10月-2011年9月在我國12所教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性研究，納入125例年齡14歲的CAP患者，21.6%患者診斷為肺炎支原體感染，比較各種檢測(cè)方法的特點(diǎn)FQ-PCR:熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)肺炎衣原體的檢測(cè)雙份血清或鼻咽拭子雙份血清或鼻咽拭子標(biāo)本來源1.陳宏斌，

14、王輝等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2010;33(7):540-543.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655. 血清檢測(cè)結(jié)果確定：血清肺炎衣原體抗體滴度呈4倍或4倍以上變化(增高或降低)，抗體滴度(微量免疫熒光試驗(yàn))1:32 血清檢測(cè)結(jié)果有意義：血清肺炎衣原體IgG抗體滴度1:512或IgM抗體滴度1:16(微量免疫熒光法)細(xì)胞培養(yǎng)是診斷肺炎衣原體的金標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞培養(yǎng)是診斷肺炎衣原體的金標(biāo)準(zhǔn)嗜肺軍團(tuán)菌的培養(yǎng)病原體培養(yǎng) 軍團(tuán)菌分離培養(yǎng)是檢測(cè)軍團(tuán)菌的金標(biāo)準(zhǔn)，檢測(cè)標(biāo)本為痰、BALF和肺組織等 肺活檢組織的陽性率最高，但臨床很少應(yīng)用 痰和血培養(yǎng)嗜肺軍團(tuán)菌的特異度

15、為100%，但敏感度不足10% 其優(yōu)勢(shì)在于可以檢測(cè)到所有軍團(tuán)菌屬的細(xì)菌，并可進(jìn)一步進(jìn)行分型或藥敏試驗(yàn)BALF：支氣管肺泡灌洗液陳宏斌，王輝等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2010;33(7):540-543.嗜肺軍團(tuán)菌血清抗體檢測(cè)1.陳宏斌，王輝等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2010;33(7):540-543.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655.3.蔡柏薔,李龍蕓.協(xié)和呼吸病學(xué).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社.2011,888-891血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果確定 嗜肺軍團(tuán)菌抗體滴度呈4倍或4倍以上變化(增高或降低)，抗體滴度(間接熒光抗體法)1:32 血清學(xué)試驗(yàn)對(duì)于

16、嗜肺軍團(tuán)菌感染的流行病學(xué)回顧性調(diào)查非常有用，最常用的檢測(cè)方法包括IFA和EIA 血清學(xué)試驗(yàn)的敏感度為60%80%，特異度為95%99%血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果有意義 血清學(xué)嗜肺軍團(tuán)菌試管凝集試驗(yàn)抗體滴度升高達(dá)1:320或間接熒光試驗(yàn)IgG抗體1:1024評(píng)價(jià)IFA：間接熒光抗體法；EIA：酶聯(lián)免疫測(cè)定法嗜肺軍團(tuán)菌的尿抗原檢測(cè)尿抗原法所檢測(cè)的是軍團(tuán)菌細(xì)胞壁脂多糖成分，并且具有熱穩(wěn)定性及抗胰蛋白活性。這種抗原也可以在血清中檢測(cè)到，但在血清中此抗原的濃度比尿中低30-100倍1.陳宏斌，王輝等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2010;33(7):540-543.2.蔡柏薔,李龍蕓.協(xié)和呼吸病學(xué).北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出

17、版社.2011,888-891常用檢測(cè)方法酶聯(lián)免疫測(cè)定法 具有較高的敏感度和特異度 敏感度70%90% 特異度100%免疫顯色試驗(yàn) 操作簡單、迅速 敏感度和特異度與EIA相似軍團(tuán)菌尿抗原檢測(cè)存在局限性，只能檢測(cè)嗜肺軍團(tuán)菌血清型I型。因抗原可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，因此不能用于治療反應(yīng)的評(píng)估肺炎支原體感染與年齡相關(guān)肺炎支原體陽性率(%) 納入2010年11月至2011年9月在北京地區(qū)9家二級(jí)和三級(jí)綜合醫(yī)院錄入具有雙份血清的410例成年人CAP患者，進(jìn)行流行病學(xué)分析 肺炎支原體感染與患者年齡有關(guān)，不同年齡組陽性率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，提示肺炎支原體感染患者年齡一般多在50歲以下，與國內(nèi)外報(bào)

18、道相符P=0.000曹彬等.中華流行病學(xué)雜志.2012;33(5):545-546.29/11236/1138/1304/55肺炎支原體的高發(fā)季節(jié)肺炎支原體陽性率(%) 納入2010年11月至2011年9月在北京地區(qū)9家二級(jí)和三級(jí)綜合醫(yī)院錄入具有雙份血清的410例成年人CAP患者，進(jìn)行流行病學(xué)分析 成人肺炎支原體感染全年均可發(fā)生，但不同季節(jié)感染率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)，冬春季節(jié)為高發(fā)季節(jié)P=0.015曹彬等.中華流行病學(xué)雜志.2012;33(5):545-546.40/18711/974/5422/72軍團(tuán)菌的高發(fā)季節(jié)P0.05Herrera-Lara S et al. Arch

19、 Bronconeumol. 2013 ;49(4):140-145. 一項(xiàng)自2006年1月至2009年12月進(jìn)行的前瞻性縱向研究，納入243例CAP患者進(jìn)行分析. 研究顯示：在CAP患者中，肺炎鏈球菌和軍團(tuán)菌感染在各季節(jié)均有發(fā)生，肺炎鏈球菌感染主要高發(fā)于冬季，而軍團(tuán)菌感染主要高發(fā)于夏季軍團(tuán)菌感染與溫度相關(guān)季節(jié)的平均溫度() Herrera-Lara S et al. Arch Bronconeumol. 2013 ;49(4):140-145. 一項(xiàng)自2006年1月至2009年12月進(jìn)行的前瞻性縱向研究，納入243例CAP患者進(jìn)行分析.軍團(tuán)菌肺炎鏈球菌P0.05非典型病原體的耐藥現(xiàn)狀對(duì)臨床用

20、藥帶來挑戰(zhàn)國內(nèi)外肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥情況Dumke R et al. Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(7):3460.耐藥率(%) 與歐美國家不同，我國肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率顯著較高北京地區(qū)成人社區(qū)獲得性肺炎患者中肺炎支原體耐藥情況的多中心調(diào)查 為更好地了解我國北京地區(qū)成人CAP患者肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥趨勢(shì)，我國北京地區(qū)展開了一項(xiàng)成人社區(qū)獲得性肺炎患者中肺炎支原體耐藥情況的多中心調(diào)查 本研究共有解放軍總醫(yī)院、北大人民醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院3家醫(yī)院參加 自2010年9月至2012年6月連續(xù)納入3家參研單位呼吸科和(或)感染科門診及住

21、院CAP患者，共321例患者入選尹玉東,曹彬,王輝,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013(36)12:1-5.肺炎支原體對(duì)多種抗菌藥物的肺炎支原體對(duì)多種抗菌藥物的體外藥敏檢測(cè)結(jié)果體外藥敏檢測(cè)結(jié)果MIC 范圍(g/ml)MIC 50(g/ml)MIC 90(g/ml)標(biāo)準(zhǔn)株M129 MIC 值(g/ml)紅霉素0.004-256 642560.008阿奇霉素0.004-128 81280.008左氧氟沙星0.008-1 0.25 0.25 0.125 莫西沙星0.016-0.5 0.0640.125 0.016 四環(huán)素 0.032-0.5 0.25 0.5 0.064米諾環(huán)素0.016-0.50.1

22、25 0.125 0.064根據(jù)CLSI2011版肺炎支原體藥敏實(shí)驗(yàn)操作指南推薦，判定各類抗生素敏感與耐藥的MIC值分別為：紅霉素0.5g/ml為敏感，1g/ml耐藥；阿奇霉素0.5g/ml為敏感，1g/ml耐藥；四環(huán)素2g/ml為敏感；莫西沙星0.5g/ml為敏感；左氧氟沙星1g/ml為敏感。53株肺炎支原體體外藥敏檢測(cè)結(jié)果尹玉東,曹彬,王輝,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013(36)12:1-5.肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥率 肺炎支原體對(duì)紅霉素和阿奇霉素的耐藥率分別為71.7%和60.4%，未發(fā)現(xiàn)喹諾酮及四環(huán)素類藥物耐藥株根據(jù)CLSI2011版肺炎支原體藥敏實(shí)

23、驗(yàn)操作指南推薦，判定各類抗生素敏感與耐藥的MIC值分別為：紅霉素0.5g/ml為敏感，1g/ml耐藥；阿奇霉素0.5g/ml為敏感，1g/ml耐藥；四環(huán)素2g/ml為敏感；莫西沙星0.5g/ml為敏感；左氧氟沙星1g/ml為敏感。尹玉東,曹彬,王輝,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013(36)12:1-5.耐藥率(%)大環(huán)內(nèi)酯類藥物可誘導(dǎo)肺炎支原體耐藥性產(chǎn)生體外研究發(fā)現(xiàn)，在低劑量紅霉素存在的培養(yǎng)條件下，可誘導(dǎo)原本敏感的肺炎支原體菌株產(chǎn)生A2063G、A2064G等點(diǎn)突變，并產(chǎn)生對(duì)紅霉素的耐藥性。1例確診為肺炎支原體感染的兒童肺炎患者給予阿奇霉素(10 mg/kg/d)治療多次進(jìn)行支原體培養(yǎng)及耐藥突

24、變位點(diǎn)檢測(cè)分離到的支原體菌株均未發(fā)現(xiàn)任何點(diǎn)突變分離到的菌株出現(xiàn)A2063G點(diǎn)突變體外研究體內(nèi)研究第0-6天第11天體內(nèi)及體外研究提示：低劑量或長期足量應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物均可誘導(dǎo)支原體耐藥性產(chǎn)生尹玉東,曹彬,王輝,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013(36)12:1-5.肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與基因突變相關(guān)A2063G點(diǎn)突變是導(dǎo)致對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的主要點(diǎn)突變對(duì)紅霉素和阿奇霉素均耐藥的肺炎支原體菌株，均檢測(cè)到存在于23S rRNA 區(qū)域的A2063G點(diǎn)突變，未檢測(cè)到A2064G、A2063T等其他耐藥相關(guān)點(diǎn)突變6株對(duì)紅霉素耐藥但阿奇霉素敏感的肺炎支原體菌株，有2株檢測(cè)到A2063G點(diǎn)突變，其余4株

25、未檢測(cè)到耐藥相關(guān)點(diǎn)突變尹玉東,曹彬,王輝,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013;36(12):1-5注：目前發(fā)現(xiàn)，肺炎支原體基因組序列中23SrRNA 結(jié)構(gòu)域點(diǎn)突變是導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯耐藥的主要原因23S rRNA 結(jié)構(gòu)域V區(qū)與大環(huán)內(nèi)酯類藥物直接結(jié)合的堿基點(diǎn)突變可導(dǎo)致藥物與核糖體親和力下降而引起耐藥，其中以A2063G、A2064G位點(diǎn)突變最為常見A2063G點(diǎn)突變往往導(dǎo)致高水平耐藥，在國內(nèi)檢出率可達(dá)到95%以上另有報(bào)道C2617、 A2063C、 C2617G及 C2617A等點(diǎn)突變可能與低水平大環(huán)內(nèi)酯耐藥相關(guān) 與敏感株感染的患者相比，與敏感株感染的患者相比，耐藥株感染有延遲退熱時(shí)間和增加藥物更換的趨

26、勢(shì)耐藥株感染有延遲退熱時(shí)間和增加藥物更換的趨勢(shì)尹玉東,曹彬,王輝,等.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013(36)12:1-5.17/21 24/322/214/32百分比(%)國內(nèi)外研究均顯示：肺炎支原體耐藥危害嚴(yán)重國內(nèi)外研究均顯示：肺炎支原體耐藥危害嚴(yán)重耐藥菌感染對(duì)臨床的不同結(jié)果一項(xiàng)對(duì)2008年8月1日-2009年9月30日，納入就診于發(fā)熱門診的成人和青少年(14周歲)患者356例，進(jìn)行非典型病原體的前瞻性監(jiān)測(cè)研究我國研究顯示：肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥，顯著延長患者發(fā)熱時(shí)間和抗菌藥物使用時(shí)間11.Bin Cao et al .Clinical Infectious Diseases 2010; 5

27、1(2):189-94.2.Suzuki S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(2):709-12.耐藥菌感染對(duì)臨床的不同結(jié)果P=0.032P=0.043日本研究顯示：大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體感染顯著延長患者整體發(fā)熱時(shí)間，使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后，其發(fā)熱時(shí)間長于大環(huán)內(nèi)酯類敏感肺炎支原體感染2P=0.019P=0.002一項(xiàng)來自日本的對(duì)照研究，評(píng)估大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體的療效患者編號(hào)年齡(歲)CRB65評(píng)分入組后治療藥物更換抗菌藥物入組治療后退熱時(shí)間點(diǎn)突變抗菌藥物的MIC值(g/ml)紅霉素阿奇霉素左氧氟沙星莫西沙星BR31

28、180頭孢呋辛+阿奇霉素?zé)o7天A256320.250.064BR32180頭孢呋辛+阿奇霉素?zé)o9天A256640.250.032BR19440頭孢呋辛+阿奇霉素莫西沙星4天A2561280.250.064CY93360頭孢西丁+阿奇霉素左氧氟沙星5天A2562560.250.032CY 06310頭孢呋辛+阿奇霉素?zé)o3天無0.0080.0080.0160.032CY99250頭孢呋辛+阿奇霉素?zé)o4天無0.0080.0080.250.032應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的患者預(yù)后6例采用大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)合頭孢菌素治療的患者，有2例更換抗菌藥物治療，另外2例退熱時(shí)間明顯延長尹玉東,曹彬,王輝,等.中華結(jié)核和呼吸

29、雜志.2013;36(12):1-5大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體感染導(dǎo)致更多的肺外并發(fā)癥61/2063/29肺外并發(fā)癥的發(fā)生率(%)P=0.029Zhou Y, Antimicrob Agents Chemother. 2013 Nov 25. Epub ahead of printMR:大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體；MS:大環(huán)內(nèi)酯類敏感肺炎支原體 與大環(huán)內(nèi)酯類敏感肺炎支原體感染相比，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體感染導(dǎo)致更多的肺外并發(fā)癥，包括消化系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)等一項(xiàng)2009年8月至2010年3月某兒童醫(yī)院235份鼻咽抽吸物標(biāo)本進(jìn)行的研究指南推薦治療非典型病原體感染的藥物 2011年歐洲下呼

30、吸道感染指南推薦莫西沙星治療肺炎支原體、肺炎衣原體和軍團(tuán)菌感染非典型病原體推薦藥物肺炎支原體強(qiáng)力霉素大環(huán)內(nèi)酯類左氧氟沙星莫西沙星肺炎衣原體強(qiáng)力霉素大環(huán)內(nèi)酯類左氧氟沙星莫西沙星軍團(tuán)菌左氧氟沙星莫西沙星大環(huán)內(nèi)酯類利福平Woodhead M et al.Clin Microbiol Infect.2011;17(6):E1-59支原體耐藥對(duì)臨床指導(dǎo)意義 支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥在我國應(yīng)引起醫(yī)生的充分注意1。 我國成人肺炎支原體專家共識(shí)指出：根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果，建議在臨床工作中，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療72h仍無明顯改善的成人肺炎支原體肺炎患者，應(yīng)考慮大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥菌株感染的可能，若無明確禁忌癥，可換用呼吸喹諾酮類藥物或四環(huán)素類抗生素2 呼吸喹諾酮類藥物莫西沙星是治療成人肺炎支原體肺炎的理想選擇21.劉又寧.中華結(jié)核和呼吸雜志.2012;35(10)