手性MOF及不對稱催化

1、手型手型MOF在不對稱催化合成中的在不對稱催化合成中的應(yīng)用應(yīng)用主要內(nèi)容 前言手性MOF在不對稱催化中的應(yīng)用 手性MOF在不對稱催化中的發(fā)展前景一一二二三三四四手性MOF不對稱催化發(fā)展目前面臨的問題一、前言前言物質(zhì)的手性是什么？為什么要對手型物質(zhì)進行分離？如何獲得對映體純的化合物？1、物質(zhì)的手性是什么？ a、。當分子中存在、。當分子中存在不對稱中心不對稱中心時時,分子分子就存在就存在對映異構(gòu)體對映異構(gòu)體,這種現(xiàn)象稱為這種現(xiàn)象稱為“分子手分子手性性” b、手性是自然界最重要的屬性之一，手性是自然界最重要的屬性之一，也是三維物體的基本屬性。如果一個物體也是三維物體的基本屬性。如果一個物體不能與其不能

2、與其鏡像鏡像重合，該物體就稱為手性體。重合，該物體就稱為手性體。 鏡平面鏡平面對映體對映體 A對映體對映體 B 手性是物質(zhì)的一種不對稱性，好比人的左手和右手的關(guān)系。手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基礎(chǔ)，生命現(xiàn)象依賴于手性的存在和手性的識別。 從從天文學(xué)天文學(xué)到到地球科學(xué)地球科學(xué)，從，從化學(xué)化學(xué)到到生物學(xué)生物學(xué)，幾乎，幾乎處處都有手性顯身影。處處都有手性顯身影。 太陽系太陽系的所有天體（包括小行星）的所有天體（包括小行星）都是按照都是按照右旋右旋方向旋轉(zhuǎn)的，稱為方向旋轉(zhuǎn)的，稱為右手定則右手定則。2000年年8月發(fā)生于大西洋的月發(fā)生于大西洋的阿爾貝托阿爾貝托颶風(fēng)颶風(fēng)，其螺旋具有手性特征。，其

3、螺旋具有手性特征。左手性紫藤左手性紫藤右旋的貝類右旋的貝類2，為什么要對手型物質(zhì)進行分離？我們先來看一個事列：我們先來看一個事列： 二十世紀二十世紀60 年代年代,有一種商品名為有一種商品名為“反應(yīng)反應(yīng)停停”(thalidomide) 的藥物在歐洲出售的藥物在歐洲出售,用作治療孕用作治療孕婦妊娠反應(yīng)的藥物。有一些服用這種藥物的孕婦婦妊娠反應(yīng)的藥物。有一些服用這種藥物的孕婦產(chǎn)下了畸形的嬰兒。由于一連串的驚人事件產(chǎn)下了畸形的嬰兒。由于一連串的驚人事件,科學(xué)科學(xué)家對這個化合物進行了深入的研究。家對這個化合物進行了深入的研究。如下圖所示：如下圖所示：(R)-thalidomideNNHOOOONNHO

4、OOO(S)-thalidomide手性與人類健康手性與人類健康: : “反應(yīng)停反應(yīng)停”悲劇悲劇 它的( R) 構(gòu)型異構(gòu)體是強力鎮(zhèn)定劑,而( S) 構(gòu)型異構(gòu)體卻是強烈的致畸劑。 當時這個藥物是以消旋體形式,即等量的( R) 構(gòu)型化合物和( S) 構(gòu)型化合物的混合物出售的。對映異構(gòu)體的不同生理性質(zhì),是由于它們分子的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)引起不同的分子識別造成的。 大量的事實和慘痛的教訓(xùn)使人們認識到，對于手性物質(zhì)，必須對它們的立體異構(gòu)體進行分別考察，了解它們各自的生理活性和各自的毒性等。從表中認識到手性化合物的對映體構(gòu)型與藥效有非常重要的關(guān)系,一般手性藥只有其中一個對映體具有生理活性。含手性結(jié)構(gòu)藥物的

5、兩個對映體,其生物活性往往存在很大差異,可以相差數(shù)十倍、百倍甚至完全相反的藥理作用或毒性。因此我們就需要對兩個對映體進行分離。3、如何獲得對映體純的化合物？(1) 拆分法 為了獲得對映體純的化合物，我們通常采用如下幾種方法：拆分拆分和和消旋消旋化合化合物物即：即：1、化學(xué)法、化學(xué)法 化學(xué)拆分是利用手性試劑與外消旋化學(xué)拆分是利用手性試劑與外消旋體反應(yīng)，生成兩個非對應(yīng)異構(gòu)體，再利體反應(yīng)，生成兩個非對應(yīng)異構(gòu)體，再利用其物理性質(zhì)的差異將其拆分。缺點是用其物理性質(zhì)的差異將其拆分。缺點是操作過程復(fù)雜且需要消耗大量手性試劑。操作過程復(fù)雜且需要消耗大量手性試劑。2、酶法、酶法 因為酶的活性中心是一個不對稱的因

6、為酶的活性中心是一個不對稱的環(huán)境，有利于識別消旋體，在一定條件環(huán)境，有利于識別消旋體，在一定條件下，酶只能催化消旋體中的一個對應(yīng)體下，酶只能催化消旋體中的一個對應(yīng)體發(fā)生反應(yīng)而成為不同的化合物，從而使發(fā)生反應(yīng)而成為不同的化合物，從而使兩個對應(yīng)體分開。缺點是該反應(yīng)一般存兩個對應(yīng)體分開。缺點是該反應(yīng)一般存在于生命體內(nèi)對反應(yīng)條件要求嚴格，且在于生命體內(nèi)對反應(yīng)條件要求嚴格，且酶的種類有限，難以推廣。酶的種類有限，難以推廣。 因此通過拆分消旋混合物法，可以獲得對映體純的化合物，但同時也產(chǎn)生了一半我們不希望的、沒有價值的、無效的產(chǎn)物，這樣就浪費了大量的人力物力資源，除非有辦法將它再循環(huán)，并且手性拆分操作過程

7、也非常復(fù)雜，顯然這并不是一個很好的方法。(2) 分子間手性轉(zhuǎn)化（主要通過不對稱催化反應(yīng)）前手性前手性化合物化合物即：即：手性催化劑1.既避免了用一般合成法得到的外消旋既避免了用一般合成法得到的外消旋體的體的繁瑣拆分繁瑣拆分, 2.不象化學(xué)計量不對稱合成那樣需要大不象化學(xué)計量不對稱合成那樣需要大量量手性試劑手性試劑。優(yōu)點：優(yōu)點： 不對稱催化不對稱催化是使用手性催化劑誘導(dǎo)非是使用手性催化劑誘導(dǎo)非手性底物與非手性試劑反應(yīng)，直接向手性手性底物與非手性試劑反應(yīng)，直接向手性產(chǎn)物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物轉(zhuǎn)化，是目前合成手性化合物比較先是目前合成手性化合物比較先進的方法。進的方法。v 通過手性催化劑的催化作用直接催化反應(yīng)物合

8、成單一的對映體純的化合物，這是目前最好的方法，問題是如何得到好的手性催化劑。v 近年來隨著手性MOF材料的出現(xiàn)，使這一問題得到很好地解決，通過手性配體或?qū)⑹中源呋瘓F引入MOF手性多孔結(jié)構(gòu)中合成手性催化劑，可以將大量前手性底物選擇性地轉(zhuǎn)化成特定構(gòu)型的產(chǎn)物，實現(xiàn)手性放大和手性增殖，這不僅提高了不對稱催化中純對映體產(chǎn)率而且提高了產(chǎn)物的ee值。二、手性MOF在不對稱催化中的應(yīng)用 （一）、MOF不對稱催化的發(fā)展歷程（二）、 MOF不對稱催化的一般要求 （三）、MOF不對稱催化劑的分類 （四）、手性MOF不對稱催化劑的優(yōu)點（一）、MOF不對稱催化的發(fā)展歷程 由上圖可見MOF在不對稱催化中應(yīng)用還處于發(fā)展初

9、期，直到2000年第一列MOF在不對稱催化中的應(yīng)用才被報道，它是由韓國首爾大學(xué)KIM團隊所發(fā)現(xiàn)。KIM教授（二）、 MOF不對稱催化的一般要求（三）、MOF不對稱催化反應(yīng)的分類分類依據(jù)MOF不對稱催化作用原理MOF催化劑合成方法分類1、以金屬離子作為催化中心的MOF不對稱催化反應(yīng)下面分別來介紹各類MOF不對稱催化反應(yīng)（1）以節(jié)點金屬離子作為催化中心的MOF不對稱催化反應(yīng)（MNC、MNM、MNA）A、金屬離子和手性配體合成手性MOF幾種常見的手性配體幾種常見的手性配體手性配體的設(shè)計與合成石不對稱催化研究永恒的主題手性配體的設(shè)計與合成石不對稱催化研究永恒的主題 1.雙羥基配體雙羥基配體BINOL(

10、聯(lián)二萘酚聯(lián)二萘酚)應(yīng)用最為廣泛應(yīng)用最為廣泛的手性配體。的手性配體。BINOL可可與各種親氧金屬離子形成的配合物，與各種親氧金屬離子形成的配合物，BINOL-Ti; BINOL-Zr; BINOL-B; BINOL-Al; BINOL-Zn; BINOL-Ln;手性手性Lewis酸催化酸催化劑；劑；2 膦配體膦配體以手性膦配體合成的手性催化劑催化不對稱反應(yīng)不對稱合成S-萘普生反應(yīng)2,2-雙二苯膦基雙二苯膦基-1,1-聯(lián)萘聯(lián)萘(BINAP)幾種常見的手性膦配體3 氮膦配體氮膦配體S.-L. You, X.-Z. Zhu, Y.-M. Luo, X.-L. Hou,* L.-X. Dai*J. Am

11、. Chem. Soc. 2001, 123, 7471-7472氮膦配體在氮膦配體在不對稱烯丙基化、氨化、不對稱烯丙基化、氨化、Michael加成、硼氫化、加成、硼氫化、氫轉(zhuǎn)移、氫轉(zhuǎn)移、Heck反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、氫化反應(yīng)、反應(yīng)、偶聯(lián)反應(yīng)、氫化反應(yīng)、1,3-偶極環(huán)加成偶極環(huán)加成反應(yīng)反應(yīng)中得到廣泛的應(yīng)用中得到廣泛的應(yīng)用4、 氮配體氮配體以雙惡唑啉為代表的一系列配體，應(yīng)用在許多不對稱反應(yīng)中，如以雙惡唑啉為代表的一系列配體，應(yīng)用在許多不對稱反應(yīng)中，如Diels-Alder, Friedel-Crafts, Hetero-Diels-Alder, Michael加成，分子內(nèi)烯炔環(huán)化加成，分子內(nèi)烯炔環(huán)化等

12、等OOOHOCOPhHOAcOOHAcOPhOHOPhCONH常見氮配體 該法通常要求參與構(gòu)成MOF骨架的金屬離子具有較高的配位數(shù)，如鑭系元素等，參見：Evans, O. R.; Ngo, H. L.; Lin, W. J. Am. Chem. Soc. 2001 ,123,10395例如：Lin等利用Gd(NO3)3與 合成具有催化功能的手性MOF首先 Gd離子與配位形成二維層狀結(jié)構(gòu)，然后層與層之間通過氫鍵連接形成三維立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。如下圖圖中每個金屬離子與配體膦集團上的四個氧原子配位 P集團-藍色Gd離子-橙色大小為12A 研究發(fā)現(xiàn)合成的該骨架具有最大達到大小為12A的手性孔道，并且空穴體積

13、達到30%，骨架能夠在去除與金屬離子配位的溶劑分子后仍保持結(jié)構(gòu)的完整性，在路易斯酸催化方面具有很好的應(yīng)用前景。此外Tanaka等也采用同樣的方法合成Cu-BINOL為基礎(chǔ)的手性骨架：A crystalline solid of Cu2(5,5-BDA )2(H2O)2was obtained by slow diffusion of N,N-二甲基苯胺 into 甲醇溶液 of BINOL 衍生物,( R )- 5, 5-H2BDA (2,2-dihydrox y-1,1-binaphthalene- 5 ,50-dicar-boxylic acid, ( R)-H2 L2) , and co

14、pper nitrate。即：( R )- 5, 5-H2BDA copper nitrateN,N-二甲基苯胺 甲醇 Cu2(5,5-BDA )2(H2O)2雙銅離子組成的槳狀金屬節(jié)點與配體結(jié)合形成圖（a）二維方格網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，二維層狀結(jié)構(gòu)以A-B-A順序堆疊，就形成圖（b）三維結(jié)構(gòu)。與銅配位的甲醇易除去。該手性骨架中Cu對不對稱開環(huán)氧化反應(yīng)具有較好的催化作用：B、金屬離子與手性配體和非手性配體合成手性MOF催化劑的催化反應(yīng)該法合成歷程一般如下：金屬離子+手性配體一維手性鏈或者二維網(wǎng)格非手性配體連接子形成二維或者三為網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)2006年Kim等就采用該方法合成了節(jié)點金屬離子具有催化活性的純手性MO

15、F ,方法如下：Zn(NO3)2L-乳酸（手性配體）對苯二甲酸（非手性配體）DMF溶劑一維手性鏈Zn2(bdc) ( L -lac)( DMF)3DMF ( 5DMF)(三維網(wǎng)絡(luò))如圖：通過加熱可去除孔道中的DMF溶劑分子該催化劑被廣泛用于催化下面反應(yīng)形成亞砜C、金屬離子和非手性配體合成手性MOF催化劑的催化反應(yīng)手性誘導(dǎo)劑2010年Duan等利用Ce（NO3）3與非手性配體在手性模版的誘導(dǎo)下合成手性MOF催化劑（H4MDIP）（2）特殊金屬單元作為催化中心的MOF不對稱催化反應(yīng)（MPD、MPP）A、特殊金屬催化單元直接包含MOF骨架結(jié)構(gòu)中的不對稱催化反應(yīng)（ MPD ）例如 Lin等就用這種方法

16、合成下面具有不對稱催化活性的手性催化劑：B、特殊金屬催化單元通過后合成修飾引入MOF骨架結(jié)構(gòu)中的不對稱催化反應(yīng)（ MPP ）LIN團隊就利用該方法成功合成了手性多孔MOFCd3 ( L15)34DMF6MeOH33H2OCdCl2 +Cd與Cl配位一維手性配體結(jié)構(gòu)反應(yīng)如下圖：Cd與N配位形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)引入Ti(OiPr)4具有催化活性的MOFMOF骨架引入催化金屬中心 該手性催化劑對二乙基鋅與醛的反應(yīng)具有較好的催化活性，基本可使反應(yīng)物完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物，并且ee值高達93%完（二）有機體作為催化中心的MOF不對稱催化反應(yīng)A 、 手性MOF自身有機連接子具有不對稱催化活性B 、通過有機不對稱催化活

17、性集團或催化劑的引入1、直接引入2、合成后的修飾A 、 手性MOF自身有機連接子具有不對稱催化活性的催化反應(yīng)1、直接引入 將具有催化活性的手性基團或手性催化劑直接引入MOF結(jié)構(gòu)中，但該法需要保證催化位點不與骨架中的金屬離子的配位。B 、有機不對稱催化活性手性集團或手性催化劑的引入MOF的不對稱催化反應(yīng)2、合成后的修飾配位鍵修飾共價健修飾（四）手性MOF不對稱催化劑的優(yōu)點三、手性MOF在不對稱催化中的發(fā)展前景 據(jù)1990 年發(fā)表的統(tǒng)計, 全世界共銷售1850 種藥物。其中,天然和半合成的藥物占523 種,合成藥物占1327 種。在天然和半合成的藥物中, 無手性的有6 種, 手性的有517 種,其

18、中以單一對映異構(gòu)體出售的占絕大多數(shù)(509 種) ,以消旋體出售的8 種。因此手性MOF在藥物合成方面具有極為廣闊的發(fā)展前景. 世界手性藥物銷售以每年世界手性藥物銷售以每年15%15%以上的以上的速度增長速度增長6 1 47 2 98 7 99 9 41 1 5 01 2 3 31 4 7 202 0 04 0 06 0 08 0 01 0 0 01 2 0 01 4 0 01 6 0 0銷售額 億美元1 9 9 51 9 9 61 9 9 71 9 9 81 9 9 92 0 0 02 0 0 1年 份全世界手性化合物需求逐年上升全世界手性化合物需求逐年上升3504526147068129341180133017182000030060090012001500180021001993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 200020052008(Unit: 100 million $) 2001年的諾貝爾化學(xué)獎授予了美國聖路易的孟山都(Monsanto)公司工作的諾維