CTD對藥品注冊的意義及CTD和DMF之間的關(guān)系(1)

1、生命賜給我們，我們必須奉獻(xiàn)生命，才能獲得生命。CTD對藥品注冊有什么意義及 CTD和DMF之間是什么關(guān)系CTD簡介：CTD格式是中國藥物申報(bào)與世界接軌的橋梁， 為中國未來的橙皮書的誕生奠 定基礎(chǔ)。1、CTD目前是建議應(yīng)用于申報(bào)生產(chǎn)階段的注冊資料。它所強(qiáng)調(diào)的是申報(bào)資 料的真實(shí)性和可溯源性，規(guī)范目前即將上市的藥品。首先從源頭規(guī)范把控新藥藥 品的質(zhì)量。2、 CTD格式的應(yīng)用是中國藥品申報(bào)與世界接軌的橋梁，與FDA/EMEA申報(bào) 體系的基本統(tǒng)一。3、CTD格式是對藥物申報(bào)資料的完整詮釋， 而DMF文件所涉及的5個(gè)方面 中，只是其中的API部分有所交叉，或者說，API中的DMF包含在CTD的申報(bào) 資料中

2、。關(guān)于DMF我們的API可以順利與FDA接軌，但是關(guān)于輔料部分，希望可以 加快DMF步伐，方便于廣大藥廠和科研機(jī)構(gòu)。4、關(guān)于CTD格式的應(yīng)用于推廣，操作層次上的確困難重重：（1）關(guān)于CTD格式征求意見稿，已經(jīng)反應(yīng)了我國現(xiàn)階段的實(shí)際狀況，將原 有的3.2.P.7包材部分刪除，已經(jīng)與中國國情相適應(yīng)，因?yàn)閲鴥?nèi)的藥廠基本無法 獨(dú)立完成藥包材的全檢工作。（2）CTD文件的溯源性，可以說，針對申報(bào)資料全過程，它強(qiáng)調(diào)的是流水化，一步一步的操作應(yīng)明確記錄預(yù)備案，有些類似于GMP的體系管理。所以，這樣就增加申報(bào)單位的工作量，科學(xué)系統(tǒng)的解決溯源性問題而減慢的研發(fā)和申報(bào) 的絕對時(shí)間。隨著由美國，歐洲和日本三方發(fā)起的

3、國際協(xié)調(diào)會(huì)議（In ternatio nalConference of Harmonization，簡稱ICH）的進(jìn)程，在上述三個(gè)地區(qū)對于在人用 藥申請注冊的技術(shù)要求方面已經(jīng)取得了相當(dāng)大的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，但直到目前為止，各國對于注冊申請文件仍然沒有一個(gè)統(tǒng)一的格式。每個(gè)國家對于提交的技術(shù)報(bào)告的組織及文件中總結(jié)和表格的制作都有自己的要求。在日本，申請人必須準(zhǔn)備一個(gè) 概要來介紹技術(shù)方面的信息； 在歐洲則必須提交專家報(bào)告和表格式的總結(jié)； 而我 們在第一期的介紹中了解到美國 FDA 對于新藥申請的格式和內(nèi)容也有自己的指 南。為解決這些問題， ICH 決定采用統(tǒng)一的格式來規(guī)范各個(gè)地區(qū)的注冊申請，并 在 2003

4、 年 7 月起首先在歐洲實(shí)行。這就是我們下面要向大家介紹的常規(guī)技術(shù)文 件（ CTD）。CTD文件（Common Technical Document ）是國際公認(rèn)的文件編寫格式，用 來制作一個(gè)向藥品注冊機(jī)構(gòu)遞交的結(jié)構(gòu)完善的注冊申請文件，共由五個(gè)模塊組 成，模塊 1是地區(qū)特異性的，模塊 2、3、4和 5在各個(gè)地區(qū)是統(tǒng)一的。模塊 1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對各地區(qū)特殊的文件， 例如申請表或在各地區(qū)被建議使用的標(biāo)簽， 其內(nèi)容和格式可以由每個(gè)地區(qū)的相關(guān)注 冊機(jī)構(gòu)來指定。模塊 2： CTD 文件概述 本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面 內(nèi)容的高度總結(jié)概括，必須由合格的和有經(jīng)驗(yàn)的專家來擔(dān)任

5、文件編寫工作。模塊 3：質(zhì)量部分 文件提供藥物在化學(xué)、制劑和生物學(xué)方面的內(nèi)容。模塊 4：非臨床研究報(bào)告文件提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)試驗(yàn)方面的內(nèi)容。模塊 5：臨床研究報(bào)告文件提供制劑在臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。在CTD文件中，需要原料藥廠家提交的只是在模塊 2整體質(zhì)量概述（TheQuality Overall Summary，即QOS）部分和模塊3質(zhì)量（Quality）部分中涉及 原料藥的化學(xué)性質(zhì)、 生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料。 在整體質(zhì)量 概述中,原料藥廠家提供的資料應(yīng)該能夠使質(zhì)量評審委員對模塊 3的相關(guān)內(nèi)容有 一個(gè)大致的了解。EDMF文件是原料藥的質(zhì)量數(shù)據(jù)，在 CTD格式中僅

6、屬于模塊3的原料部分（3.2.S）所涉及的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面的基本數(shù)據(jù)和資料， 包括以下章節(jié)：3.2.5.1 一般性信息3.2.5.2 生產(chǎn)3.2.S.3 特征3.2.S.4 藥用物質(zhì)的控制3.2.S.5 參照標(biāo)準(zhǔn)品或參比物質(zhì)3.2.S.6 包裝密封系統(tǒng)3.2.S.7 穩(wěn)定性在提交 CTD 文件時(shí)，同樣為了保護(hù)原料藥生產(chǎn)廠家的技術(shù)機(jī)密而需要由申 請人配合原料藥生產(chǎn)廠家的負(fù)責(zé)人單獨(dú)提交一份符合歐洲 CTD 格式的保密文 件，以確保所有注冊申請要求的相關(guān)資料直接提供給有關(guān)當(dāng)局， 這個(gè)保密文件包 括模塊 3 中關(guān)于生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述， 生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制， 工藝驗(yàn)證和數(shù)據(jù)評 價(jià)的內(nèi)容

7、。 此外，還需要單獨(dú)提供一個(gè)整體質(zhì)量概述， 其內(nèi)容不在藥品上市許可 申請各部分內(nèi)。整個(gè)保密文件必須符合 CTD 的格式要求CTD文件實(shí)行的意義：在國際藥品注冊申請的技術(shù)文件編寫中采用統(tǒng)一的格式將會(huì)顯著減少企業(yè) 財(cái)力和物力的投入， 縮短申請編寫的時(shí)間， 并且將簡化電子遞交的操作。 這些標(biāo) 準(zhǔn)化的文件還將有助于注冊機(jī)構(gòu)的評審并加強(qiáng)同申請人之間的交流。 此外，在各 注冊機(jī)構(gòu)之間注冊資料的交換也將隨之被簡化。通過 CTD所提供的資料將更加 清晰和透明，以利于文件中基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的評審和幫助評審人快速定位所申請的內(nèi) 容。總之，在全球經(jīng)濟(jì)一體化的大背景下， 采用協(xié)調(diào)一致的注冊申請文件格式也 是大勢所趨。如今應(yīng)該

8、說我國越來越多具有遠(yuǎn)見的企業(yè)已經(jīng)開始為進(jìn)入歐美市場在積極準(zhǔn)備， 同時(shí)也可喜的看到已經(jīng)有一些企業(yè)通過注冊申請的認(rèn)證， 率 先取得了在歐美市場銷售的合法資格， 不僅在國際市場上樹立了自己的品牌， 而 且獲得了豐厚的利潤回報(bào)。 但是我們也看到許多企業(yè)， 雖然有優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品和良好 的發(fā)展商機(jī)，由于缺乏編寫注冊申請文件的經(jīng)驗(yàn)以及與歐美注冊機(jī)構(gòu)溝通的有效 手段，浪費(fèi)了大量的時(shí)間和精力卻始終無法順利通過歐美藥物評審機(jī)構(gòu)的評審， 白白把市場拱手讓給他人。 可以說藥品的注冊申請是一個(gè)技術(shù)性和專業(yè)性都非常 強(qiáng)的工作，加之歐美對注冊申請的評審又是非常嚴(yán)格， 更加大了我們申請的難度。 請專業(yè)的咨詢公司幫助廠家制作申請文

9、件， 可以最大限度的保證廠家所提交文件 的規(guī)范性，并且憑借專業(yè)公司同歐美注冊機(jī)構(gòu)的良好溝通來幫助廠家完善申請材 料和生產(chǎn)管理。DFM簡介：根據(jù)美國的聯(lián)邦管理法規(guī)定， 藥品進(jìn)入美國須向美國 FDA 申請注冊并遞交有 關(guān)文件，化學(xué)原料藥按要求提交一份藥物管理檔案 (DMF)。DMF是一份文件，是 由生產(chǎn)商提供的某藥品生產(chǎn)全過程的詳細(xì)資料，便于 FDA 對該廠產(chǎn)品有個(gè)全面 了解，內(nèi)容包括：生產(chǎn)、加工、包裝和貯存某一藥物時(shí)所用的具體廠房設(shè)施和監(jiān) 控的資料，以確定藥品的生產(chǎn)是通過 GMP得到保證的。DMF文件共有五種類型：I型，生產(chǎn)地點(diǎn)和廠房設(shè)施、人員；II型，中間體、 原料藥和藥品； III 型，包裝物料； IV 型，輔料、著色劑、香料、香精及其它添 加劑； V 型，非臨床數(shù)據(jù)資料和臨床數(shù)據(jù)資料。國內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)向FDA申報(bào)的DMF文件屬于II型，申請文件的主要內(nèi) 容有：遞交申請書、相關(guān)行政管理信息、企業(yè)的承諾聲明、申請產(chǎn)品的物理和化 學(xué)性質(zhì)描述、 產(chǎn)品生產(chǎn)方法詳述、 產(chǎn)品質(zhì)量控制與生產(chǎn)過程控制、 產(chǎn)品穩(wěn)定性實(shí) 驗(yàn)、包裝