第九章鹵代芳烴的毒性

1、第九章 鹵代芳烴的毒性第一節(jié) 鹵代有機(jī)化合物、鹵代作用在陸生和淡水水生生物中很少見(jiàn)到以共價(jià)結(jié)合的鹵素作為必要的組分而存在， 結(jié)合的碘。但甲狀腺素中有共價(jià)鍵鹵離子易于同碳原子結(jié)合，尤其是不飽和碳原子，可改變分子的特性。（1） 增加分子量、比重、熔點(diǎn)和沸點(diǎn)，降低蒸汽壓（2） 增加混合物的穩(wěn)定性。 C-X 比 C-H 結(jié)合更強(qiáng)。二、鹵代有機(jī)化合物的環(huán)境行為聯(lián)苯類：3,3,4,4,5,5六氯聯(lián)苯聯(lián)苯呋喃：呋喃Cl ClCl O Cl2,3,7,8四氯代二苯并呋喃（ 2,3,7,8TCDF ）二噁英：O對(duì)二噁英苯并二噁英ClOClClOCl2,3,7,8四氯代二苯并二噁英（ 2,3,7,8TCDD ）有

2、機(jī)鹵化物水溶性很差。鹵化程度越高，水溶性越差。但可與其他非極性物質(zhì)混溶，即有機(jī)鹵化物是 親脂的。易于轉(zhuǎn)移到脂肪組織中儲(chǔ)存而很少參與生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程。持久性和親脂性是生物濃縮的主要決定因素，而水溶性和揮發(fā)性是在環(huán)境中遷移的決定因素。在水生和海洋環(huán)境中，一些低氯代或?qū)ξ宦却耐滴锟扇苡谒驌]發(fā)到大氣中，而高氯代的同系物 則附在顆粒物上，并沉降。PCBs 在環(huán)境中的遷移轉(zhuǎn)化行為1、在大氣中的轉(zhuǎn)移PCBs 污染最初是在赤道至中緯度地區(qū)，然而目前在北極和其他遙遠(yuǎn)地區(qū)都發(fā)現(xiàn)了PCB，這其中大氣傳輸?shù)淖饔貌豢珊鲆暋４髿猓焊邠]發(fā)性的鹵代物迅速擴(kuò)散，低或中等揮發(fā)性鹵代物被短距離輸送或存留 在其他物質(zhì)中相當(dāng)時(shí)

3、間。在大氣中的損失途徑主要有兩條：（1）直接光解和與 OH 、NO3 等自由基以及 O3作用。尤其是 OH 自由基，估計(jì)全世界每年約有 0.6的 PCBs 由于 OH 基反應(yīng)而消失。（2）雨水沖洗和干濕沉降。實(shí)現(xiàn)從大氣向水體或土壤的轉(zhuǎn)移。2、在土壤中的遷移土壤中 PCBs 主要來(lái)源于顆粒沉降，有少量來(lái)源于污泥作肥料，填埋場(chǎng)的滲漏以及在農(nóng)藥配方中使用PCBs 等。 PCBs在土壤中的遷移性很弱，隨著土壤深度的增加，PCBs 含量迅速降低。土壤中 PCBs 的損失主要是 PCBs 的揮發(fā)，尤其是高氯取代的聯(lián)苯，生物降解和可逆吸附都不能造成 PCBs 的明顯減少。3、在水中的遷移主要通過(guò)大氣沉降和隨

4、工業(yè)、城市廢水向河、湖、沿岸水體的排放等方式進(jìn)入水體。四、鹵代芳香族化合物鹵代酚、鹵代苯（溴苯、對(duì)二氯苯和六氯苯）的毒性主要是對(duì)肝腎和神經(jīng)系統(tǒng)的影響。多鹵代芳香烴化合物（ PHAHs ）包括 PCB、PCDFs（多氯二苯并呋喃） 、PCDDs（多氯苯并二噁英） 、 TCDD （2，3，7，8四氯苯并二噁英） 。PHAHs 對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可引起三致毒性， 是公認(rèn)的人類可能致癌物， 并有肝臟、免疫、發(fā)育、生殖、甲狀腺、酶及卟啉等多種毒性作用。多氯苯多溴聯(lián)苯滅火劑，毒性比對(duì)二氯苯強(qiáng)多氯聯(lián)苯： 209 種同系物，性質(zhì)穩(wěn)定。變壓器和電容器的絕緣液體、農(nóng)藥、油漆、潤(rùn)滑油等的添加劑， 熱傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)介質(zhì)，以及

5、塑料的增塑劑等等。已使用 40 年，在使用過(guò)程中可通過(guò)廢物排放、儲(chǔ)油罐 泄漏、揮發(fā)和干濕沉降等原因進(jìn)入土壤和水環(huán)境。對(duì)于 PCB 的認(rèn)識(shí)來(lái)源于 1968 年日本的米糠油中毒事件： 1968 年 3 月日本的九州、 四國(guó)等地區(qū)幾十萬(wàn) 只雞突然死亡，認(rèn)為是飼料中毒，后又發(fā)現(xiàn)許多人患有原因不明的皮膚病，痤瘡樣皮疹、指甲發(fā)黑、皮 膚色素沉著、眼結(jié)膜充血，累計(jì)患者達(dá) 1684 人，死亡 30 多人。發(fā)現(xiàn)死者五臟和脂肪中有 PCBs，初期癥 狀為眼皮腫脹、手掌出汗、全身起紅疹，其后癥狀轉(zhuǎn)為肝功能下降、全身肌肉疼痛、咳嗽不止，重者急 性肝壞死、肝昏迷而死。起因：一家米糠油工廠由于操作失誤在油中混入了脫臭工藝

6、中使用的PCB。PCDF： PCB 長(zhǎng)時(shí)間受熱、有機(jī)物燃燒可轉(zhuǎn)化TCDD ：有機(jī)物燃燒（含氯固體垃圾燃燒、汽車(chē)尾氣排放） 。 1999 年比利時(shí)生產(chǎn)的雞飼料中被發(fā)現(xiàn)含有二噁英，這種飼料涉及荷蘭、法國(guó)和德國(guó)，該四國(guó)的畜禽類產(chǎn)品和乳制品紛紛被禁止進(jìn)口、銷售，被 銷毀，引發(fā)繼“瘋牛病”之后的全球食品安全大恐慌，直接經(jīng)濟(jì)損失超過(guò) 10 億歐元。比利時(shí)首相和商務(wù) 部長(zhǎng)引咎辭職，聯(lián)合政府垮臺(tái)。五、鹵代芳烴的生物轉(zhuǎn)化（一）二噁英的代謝1、吸收：二噁英的主要吸收途徑有消化道、皮膚和肺，其吸收的程度與化合物的種類、吸收途徑及投入 媒體有很大關(guān)系。 溶解于植物油中的 TCDD 吸收率約為 90，與食物混和時(shí)的吸收

7、率為 50 60。消化 道吸收無(wú)明顯的動(dòng)物種屬差異， 皮膚的吸收率約為 1，且大部分停留在皮膚的角質(zhì)層。 附著在空氣顆粒 物上的二噁英約有 25被肺吸收。吸入后沒(méi)有到達(dá)肺以及被肺排出的二噁英大部分經(jīng)過(guò)吞咽移行到消化 道內(nèi)，被進(jìn)一步吸收。因此，除了爆炸事故等意外情況下，人們?nèi)粘Ｉ钪卸f英的總攝取量的90來(lái)自于食物，特別是肉類、乳制品等動(dòng)物性食品，在嬰兒主要來(lái)自母乳。2、分布：經(jīng)口主要分布于血液、肝臟、肌肉、皮膚、脂肪，特別是在肝臟和脂肪組織等脂質(zhì)豐富的地方。TCDD 的分布有一定種屬差異，人主要蓄積在脂肪，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物除豚鼠外主要蓄積在肝臟。其他同類化合 物的分布無(wú)明顯種屬差異。血清中 TCDD

8、濃度和脂肪中 TCDD 濃度有良好相關(guān)性。3、代謝與排泄：一般來(lái)說(shuō)二噁英比較難以代謝，而且有明顯的種屬差異。在某些實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中可將其部分 代謝成極性產(chǎn)物，并與葡萄糖醛酸內(nèi)酯結(jié)合，經(jīng)膽汁或尿排泄。代謝物的毒性較原形降低。二噁英主要 經(jīng)糞便排泄，其速度有顯著的種屬差異。在人體內(nèi)的半衰期長(zhǎng)達(dá)1 10 年，因此人體內(nèi)二噁英蓄積量與年齡呈正相關(guān)。而在嚙齒類動(dòng)物中的半衰期相對(duì)較短，靈長(zhǎng)類的半衰期是嚙齒類的10 40 倍。4、母子間的移行：二噁英可通過(guò)胎盤(pán)移行到胎兒體內(nèi)，但胎兒體內(nèi)濃度一般不會(huì)高于母親；還可借助乳 汁移行到嬰兒體內(nèi)。（二）生物轉(zhuǎn)化 在厭氧條件下，可發(fā)生間位和鄰位脫氯作用酶促作用，非常緩慢。 多

9、細(xì)胞生物中， PCB 的生物轉(zhuǎn)化都由 P450 單加氧酶引發(fā)羥化作用或環(huán)氧化作用（有氯原子的置 換或脫去）氧化產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合后排出，或者與 GSH 結(jié)合經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為巰基尿酸在腸道形 成巰基產(chǎn)物（甲基化后）砜 亞砜 脂肪和其他組織中第二節(jié) 毒性作用一、二噁英的毒性作用1、致死作用與消瘦綜合癥（ the wasting syndorm ，廢物綜合癥） 毒性極強(qiáng)， 2,3,7,8 TCDD 對(duì)豚鼠的經(jīng)口 LD50 僅 1g/Kg ，是 KCN 的 1000 倍。與其他急性毒物不 同的是使動(dòng)物死亡時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)周。特點(diǎn)是染毒幾天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重的體重下降，肌肉的脂肪組織急劇減少直 至死亡，故稱之為消瘦綜合

10、癥。低于致死劑量也可引起體重減輕，而且呈劑量效應(yīng)關(guān)系。機(jī)制：可能是通過(guò)下丘腦下垂體改變了體重設(shè)置點(diǎn)而影響進(jìn)食量。2、胸腺萎縮 可導(dǎo)致動(dòng)物胸腺萎縮，以胸腺皮質(zhì)中淋巴細(xì)胞減少為主。人類胸腺也是敏感器官。3、氯痤瘡 二噁英毒性的一個(gè)特征是氯痤瘡。它使皮膚發(fā)生增生或角化過(guò)度、色素沉著，以痤瘡形式出現(xiàn)?？砂l(fā) 生在人、猴、裸鼠及兔耳，經(jīng)皮及全身染毒均可發(fā)生氯痤瘡，但僅在高劑量時(shí)出現(xiàn)。臨床上難與青春期 痤瘡相區(qū)分，診斷主要根據(jù)接觸史與發(fā)病年齡。4、肝中毒 各種動(dòng)物中均可見(jiàn)二噁英染毒所致肝毒性，損害程度取決于所試動(dòng)物種屬。以肝腫大、實(shí)質(zhì)細(xì)胞增生 與肥大為共同特征，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致死亡。5、免疫毒性： 表現(xiàn)為體液免疫

11、及細(xì)胞免疫抑制、抗病毒能力下降、抗體產(chǎn)生能力下降。免疫失調(diào)導(dǎo)致各種自身 免疫疾病的產(chǎn)生。而且潛伏期長(zhǎng)。研究表明 20 年前接觸 TCDD 的人檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫抑制仍然存在。6、生殖毒性（尤其以男性雌性化突出）雄性雌性化：抗雄激素作用。引起睪丸形態(tài)發(fā)生改變，輸精管中精母細(xì)胞和成熟精子退化、精子數(shù)量 下降、生精能力下降，所涉及的動(dòng)物包括恒河猴、大鼠、小鼠、豚鼠和雞，這些改變與睪丸生產(chǎn)雄激素 能力下降從而導(dǎo)致血清中雄激素下降有關(guān)。最近流行病學(xué)研究顯示：生產(chǎn)中接觸 TCDD 水平與睪丸酮水 平呈負(fù)相關(guān)，而血中促卵泡激素 FSH 和黃體激素 LH 增加。人對(duì) PCDD/DFs 的抗雄激素作用較鼠類更加 敏

12、感。二噁英可抑制雌性激素的作用： 表現(xiàn)為抗雌性， 如 TCDD 可使大小鼠及靈長(zhǎng)類雌性的受孕、 座窩數(shù)及 子宮數(shù)量減少。 機(jī)制可能是通過(guò) Ah 受體反應(yīng)， 二噁英誘導(dǎo)酶的活化使雌二醇羥化代謝增加， 從而導(dǎo)致血 中雌二醇水平降低。另一機(jī)制可能是使雌激素受體減少。7、發(fā)育毒性和致畸性 二噁英對(duì)幾種動(dòng)物有致畸性，也對(duì)嚙齒類動(dòng)物發(fā)育構(gòu)成毒性，其中小鼠對(duì)致畸性最敏感，低劑量處理 不產(chǎn)生母體毒性，卻可使胎鼠產(chǎn)生腭裂和腎盂積水。PCDD/Fs 作用機(jī)制可能與類固醇激素相似，使發(fā)育中的胎兒對(duì) PCDD/Fs 的敏感性比成人高的多，對(duì) 母體不產(chǎn)生致死的接觸劑量可使胎兒死亡。參加越戰(zhàn)的退役美軍的妻子自發(fā)性流產(chǎn)和所

13、生子女出生缺陷 增加 30。由于二噁英及其類似物是以 PCDD/Fs 和 PCBs 混合物形式存在， 人體接觸猴的致畸性與生殖毒性難以 確定。但二噁英及其類似物可導(dǎo)致其子女皮膚、粘膜、指甲和趾甲色素沉著增加，新生兒牙齒腐蝕外胚層發(fā)育不良。8、致癌性2,3,7,8 TCDD 對(duì)動(dòng)物具有很強(qiáng)的致癌性，利用嚙齒類動(dòng)物進(jìn)行的長(zhǎng)期經(jīng)口實(shí)驗(yàn)，證明其致癌作用的 主要靶器官是肝、腎、甲狀腺，還有皮膚、軟組織，且存在種系和性別差別。流行病學(xué)研究表明，人群接觸 2,3,7,8 TCDD 及其類似物，與人群所有癌癥的總體危險(xiǎn)性增加有關(guān)。 1997 年國(guó)際癌癥研究中心將 TCDD 列入人類致癌物。機(jī)制：二噁英與 Ah

14、 受體結(jié)合及其隨之與 DNA 結(jié)合均為可逆。本身不具備突變性，現(xiàn)有的方法尚未 檢出二噁英與 DNA 的加合物。根據(jù)大小鼠的致突變實(shí)驗(yàn)表明，2,3,7,8 TCDD 是強(qiáng)有力的促癌劑，卻是非常弱的啟動(dòng)劑，甚至沒(méi)有。 Ames 實(shí)驗(yàn)、體外哺乳類細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)均為陰性，也表明其沒(méi)有遺傳毒性。 因此 2,3,7,8 TCDD 是無(wú)遺傳毒性的致癌物，主要表現(xiàn)為促癌作用。二、二噁英的毒性機(jī)制 二噁英的毒性機(jī)制尚未完全闡明。一般認(rèn)為二噁英的某些毒性作用的出現(xiàn)與芳香烴受體（ arylhydrocarbon receptor ， Ah 受體）的結(jié)合有關(guān)。因此其毒性可分為 Ah 受體依賴性和非依賴性兩類， 后者在暴

15、露濃度較高時(shí)出現(xiàn)。（一） Ah 受體 是細(xì)胞質(zhì)中一種成分。人類和哺乳類細(xì)胞中存在，是一種可溶性蛋白。是以多種芳香類化合物為配體 的轉(zhuǎn)錄因子。根據(jù)涉及的配體不同又被命名為二噁英受體（ dioxin receptor）或 TCDD 受體。已知 Ah 的 外源配體幾乎都是疏水性的芳香類化合物，包括PAHs、鹵代芳烴及芳香胺類。相當(dāng)部分在自然界中原先不存在，是由于人類活動(dòng)尤其是工業(yè)革命后引入環(huán)境。 Ah 應(yīng)該有一定的內(nèi)源配體，但目前還不清楚。Ah 受體的參與的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程：1、 配體與受體的結(jié)合?？膳c Ah 受體結(jié)合的配體必須是平面的或者是可以共平面的。 Ah 配體中最具 潛力的是 TCDD ，其他的

16、如 PCDFs、偶氮苯、含 3 個(gè)以上氯原子的 PCB 等平面分子。2、 配體受體復(fù)合體的移位。 Ah 受體的原始存在形式是兩分子熱休克蛋白 HSP90（90KDa） 和另一個(gè) 46Kda 蛋白形成的多聚體蛋白復(fù)合體（ 280Kda ）。配體結(jié)合觸發(fā)了上述復(fù)合體的解離以及配體結(jié) 合的 Ah 受體從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移，這個(gè)過(guò)程需要能量。由于 Ah 受體太大不能通過(guò)細(xì)胞核孔， 游離的 Ah 受體必須主動(dòng)運(yùn)輸穿過(guò)細(xì)胞核膜。結(jié)合了配體的受體再與 Ah 受體核易位體蛋白 （ARNT ）結(jié)合形成一個(gè)復(fù)合體（ AHRC ）3、 配體受體 ARNT 復(fù)合體對(duì)基因的激活轉(zhuǎn)錄。這個(gè)復(fù)合體與敏感基因上的一個(gè)特殊的核

17、 DNA 序列相互作用，改變了調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄。這個(gè)特殊的 DNA 序列可以被稱為外源物效應(yīng)因子 （ XRE ）。 AHR 配體的誘導(dǎo)機(jī)制，主要或完全由于 CYP1A1 基因轉(zhuǎn)錄起始效率的增加而引起了該 基因的誘導(dǎo)。由 Ah 受體調(diào)節(jié)的基因：Ah 受體可誘導(dǎo)與外源物質(zhì)代謝有關(guān)的幾種 I 相酶、 II 相酶的合成。 I 相酶主要是 P450 家族成員，如 芳香烴羥化酶 AHH 、7乙氧基異吩惡唑 O脫乙基酶 EROD 、雌激素羥化酶等； II 相酶包括 GST、 UDPGT 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶。（二）二噁英的毒性機(jī)制 二噁英與 Ah 受體結(jié)合，促進(jìn)以 CYPIA1 為首的多種遺傳基因的表達(dá)，導(dǎo)致多種毒性反應(yīng)的出現(xiàn)。二 噁英某些主要毒性如對(duì)肝臟、 胸腺的毒性以及生殖發(fā)育毒性， 在缺乏 Ah 受體的小鼠中缺少， 說(shuō)明此類毒 性是 Ah 受體依賴性的。二噁英通過(guò)活化 Ah 受體發(fā)揮作用主要有兩個(gè)證據(jù)：1、 Ah 受體與具有特定芳香平面結(jié)構(gòu)的PCDD/DFs 發(fā)生特異性結(jié)合，其結(jié)合