藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、附件 5藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述非臨床藥代動力學(xué)研究是通過體外和動物體內(nèi)的研究方法，揭示 藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律，獲得藥物的基本藥代動力學(xué)參數(shù)，闡明 藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion,簡稱 ADME 的過程和特征。非臨床藥代動力學(xué)研究在新藥研究開發(fā)的評價過程中起著重要 作用。在藥物制劑學(xué)研究中，非臨床藥代動力學(xué)研究結(jié)果是評價藥物 制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)。在藥效學(xué)和毒理學(xué)評價中，藥代動力學(xué) 特征可進一步深入闡明藥物作用機制，同時也是藥效和毒理研究動物 選擇的依據(jù)之一；藥物或活性代

2、謝產(chǎn)物濃度數(shù)據(jù)及其相關(guān)藥代動力學(xué) 參數(shù)是產(chǎn)生、決定或闡明藥效或毒性大小的基礎(chǔ)，可提供藥物對靶器 官效應(yīng)（藥效或毒性）的依據(jù)。在臨床試驗中，非臨床藥代動力學(xué)研 究結(jié)果能為設(shè)計和優(yōu)化臨床試驗給藥方案提供有關(guān)參考信息。本指導(dǎo)原則是供中藥、天然藥物和化學(xué)藥物新藥的非臨床藥代動 力學(xué)研究的參考。研究者可根據(jù)不同藥物的特點，參考本指導(dǎo)原則， 科學(xué)合理地進行試驗設(shè)計，并對試驗結(jié)果進行綜合評價。本指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容包括進行藥物非臨床藥代動力學(xué)研究的 基本原則、 試驗設(shè)計的總體要求、 生物樣品的測定方法、 研究項目（血藥濃度 - 時間曲線、吸收、分布、排泄、血漿蛋白結(jié)合、生物轉(zhuǎn)化、 對藥物代謝酶活性及轉(zhuǎn)運體的影

3、響） 、數(shù)據(jù)處理與分析、結(jié)果與評價等，并對研究中其他一些需要關(guān)注的問題進行了分析。附錄中描述了生物樣品分析和放射性同位素標(biāo)記技術(shù)的相關(guān)方法和要求，供研究者二、基本原則進行非臨床藥代動力學(xué)研究，要遵循以下基本原則：（一）試驗?zāi)康拿鞔_；（二）試驗設(shè)計合理；（三）分析方法可靠；（四）所得參數(shù)全面，滿足評價要求；（五）對試驗結(jié)果進行綜合分析與評價；（六）具體問題具體分析。三、試驗設(shè)計（一）總體要求1. 受試物中藥、天然藥物：受試物應(yīng)采用能充分代表臨床試驗擬用樣品和 / 或 上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。 應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的 工藝制備，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由

4、。 應(yīng)注明受試物的名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格） 、保存條件、有效期 及配制方法等， 并提供質(zhì)量檢驗報告。 由于中藥的特殊性， 建議現(xiàn)用現(xiàn)配， 否則應(yīng)提供數(shù)據(jù)支持配制后受試物的質(zhì)量穩(wěn)定性及均勻性。 當(dāng)給藥時間較 長時，應(yīng)考察配制后體積是否存在隨放置時間延長而膨脹造成終濃度不準(zhǔn) 的因素。 如果由于給藥容量或給藥方法限制， 可采用原料藥進行試驗。 試 驗中所用溶媒和 / 或輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有效期、規(guī)格及生產(chǎn) 單位?；瘜W(xué)藥物： 受試物應(yīng)采用工藝相對穩(wěn)定、 純度和雜質(zhì)含量能反映臨床 試驗擬用樣品和 / 或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。受試物應(yīng)注明名稱、 來源、批號、含量（或規(guī)格） 、保存條

5、件、有效期及配制方法等，并提供 質(zhì)量檢驗報告。試驗中所用溶媒和 / 或輔料應(yīng)標(biāo)明名稱、標(biāo)準(zhǔn)、批號、有 效期、規(guī)格和生產(chǎn)單位等，并符合試驗要求。在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變 化，應(yīng)進行相應(yīng)的安全性研究?；瘜W(xué)藥物試驗過程中應(yīng)進行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。 成分基本清楚的中藥、天然藥物也應(yīng)進行受試物樣品分析。2. 試驗動物 一般采用成年和健康的動物。常用動物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、 犬、小型豬和猴等。動物選擇的一般原則如下 :首選動物：在考慮與人體藥代動力學(xué)性質(zhì)相關(guān)性的前提下， 盡可能 選擇與毒理學(xué)和藥效學(xué)研究相同的動物。盡量在動物清醒狀態(tài)下進行試驗， 最好從

6、同一動物多次采樣獲取藥 代動力學(xué)參數(shù)。創(chuàng)新性藥物應(yīng)選用兩種或兩種以上的動物，其中一種為嚙齒類動 物；另一種為非嚙齒類動物（如犬、小型豬或猴等） 。其他藥物，可選用 一種動物，建議首選非嚙齒類動物。在動物選擇上，建議采用體外模型比較動物與人代謝的種屬差異性， 包括代謝反應(yīng)類型的差異和代謝產(chǎn)物種類及量的差異。 通過比較， 選取與 人代謝性質(zhì)相近的動物進行非臨床藥代評價； 同時盡可能明確藥物代謝的 研究對象（如：原形藥物、原形藥物與代謝產(chǎn)物、或幾個代謝產(chǎn)物同時作 為藥代動力學(xué)研究觀察的對象） 。經(jīng)口給藥不宜選用兔等食草類動物。3. 劑量選擇動物體內(nèi)藥代動力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個劑量組， 低劑量與動物最

7、低 有效劑量基本一致， 中、高劑量按一定比例增加。 不同物種之間可根據(jù)體 表面積或藥物暴露量進行劑量換算。 主要考察在所設(shè)劑量范圍內(nèi)， 藥物的 體內(nèi)動力學(xué)過程是屬于線性還是非線性， 以利于解釋藥效學(xué)和毒理學(xué)研究 中的發(fā)現(xiàn)，并為新藥的進一步開發(fā)和研究提供信息。4. 給藥途徑所用的給藥途徑和方式， 應(yīng)盡可能與臨床用藥一致， 也要兼顧藥效學(xué) 研究和毒理研究的給藥途徑。（二）生物樣品的分析方法生物樣品中藥物及代謝產(chǎn)物的分析方法包括色譜法、 放射性同位素標(biāo) 記法和微生物學(xué)方法等。 應(yīng)根據(jù)受試物的性質(zhì)， 選擇特異性好、 靈敏度高 的測定方法。色譜法包括高效液相色譜法（HPLC、氣相色譜法（GC和 色譜-質(zhì)

8、譜聯(lián)用法（如 LC-MS LC-MS/MS GC-MS GC-MS/M方法）。在需 要同時測定生物樣品中多種化合物的情況下，LC-MS/MS口 GC-MS/M聯(lián)用法 在特異性、靈敏度和分析速度方面有更多的優(yōu)勢。對于前體藥物或有活性 （藥效學(xué)或毒理學(xué)活性） 代謝產(chǎn)物的藥物， 以 及主要通過代謝從體內(nèi)消除的藥物， 建立生物樣品分析方法時應(yīng)考慮測定 原形藥和主要代謝產(chǎn)物，考察物質(zhì)平衡（ Mass Balance ），闡明藥物在體 內(nèi)的轉(zhuǎn)歸。在這方面，放射性同位素標(biāo)記法和色譜 - 質(zhì)譜聯(lián)用法具有明顯 優(yōu)點。應(yīng)用放射性同位素標(biāo)記法測定生物樣品可配合色譜法， 以保證良好的 檢測特異性。如某些藥物難以用上述

9、的檢測方法， 可選用其他方法， 但要 保證其可靠性。方法學(xué)驗證 （Validation ）是生物樣品分析的基礎(chǔ)。 所有藥代動力學(xué) 研究結(jié)果，都依賴于生物樣品分析， 只有可靠的方法才能得出可靠的結(jié)果。 應(yīng)通過準(zhǔn)確度、精密度、特異性、靈敏度、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性等研究，對建 立的方法進行驗證。 制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線并對質(zhì)控樣品進行測定， 以確保生 物樣品分析數(shù)據(jù)的可靠性。本指導(dǎo)原則提供了生物樣品分析方法的基本要求 見附錄 （一），研 究時可根據(jù)藥物特點及分析方法的具體類型進行選擇。（三）研究項目1. 血藥濃度 - 時間曲線受試動物數(shù)：以血藥濃度 -時間曲線的每個采樣點一般不少于 5 個 數(shù)據(jù)為限計算所需動物

10、數(shù)。 建議受試動物采用雌雄各半。 對于單一性別用 藥，可選擇與臨床用藥一致的性別。采樣點：采樣點的確定對藥代動力學(xué)研究結(jié)果有重大影響， 若采樣 點過少或選擇不當(dāng)，得到的血藥濃度 - 時間曲線可能與藥物在體內(nèi)的真實 情況產(chǎn)生較大差異。 給藥前需要采血作為空白樣品。 為獲得給藥后一個完 整的血藥濃度 - 時間曲線，采樣時間點的設(shè)計應(yīng)兼顧藥物的吸收相、平衡 相（峰濃度附近）和消除相。對于吸收快的血管外給藥藥物，應(yīng)盡量避免 第一個點是峰濃度（Cmax）；在Cmax附近需要3個時間點，盡可能保證Gax 的真實性。整個采樣時間應(yīng)持續(xù)到 35 個半衰期，或持續(xù)到血藥濃度為 Gax的1/101/20。為保證最

11、佳采樣點，建議在正式試驗前進行預(yù)試驗， 然后根據(jù)預(yù)試驗的結(jié)果， 審核并修正原設(shè)計的采樣點。 同時應(yīng)注意采血途 徑和整個試驗周期的采血總量不影響動物的正常生理功能和血液動力學(xué)， 一般不超過動物總血量的 1 52 0%。例如，每只大鼠 24?h 內(nèi)采血總量不 宜超過2 mL在采血方式上，同時也要兼顧動物福利（Animal welfare ）?？诜o藥：一般在給藥前應(yīng)禁食 12 小時以上，以排除食物對藥物 吸收的影響。 另外在試驗中應(yīng)注意根據(jù)具體情況統(tǒng)一給藥后禁食時間， 以 避免由此帶來的數(shù)據(jù)波動及食物的影響。多次（重復(fù)）給藥 對于臨床需長期給藥或有蓄積傾向的藥物，應(yīng)考慮進行多次（重復(fù)） 給藥的藥代

12、動力學(xué)研究。多次給藥試驗時 , 一般可選用一個劑量 （有效劑量 ）。 根據(jù)單次給藥 藥代動力學(xué)試驗結(jié)果求得的消除半衰期， 并參考藥效學(xué)數(shù)據(jù) , 確定藥物劑 量、給藥間隔和連續(xù)給藥的天（次）數(shù)。血藥濃度測定按照已驗證的分析方法， 對采集的生物樣品進行處理及分析測定， 獲 得各個受試動物的各采樣點的血藥濃度數(shù)據(jù)。生物樣品的處理應(yīng)與分析方法驗證中的處理方法一致。藥代動力學(xué)參數(shù)根據(jù)試驗中測得的各受試動物的血藥濃度 - 時間數(shù)據(jù)，求得受試物的 主要藥代動力學(xué)參數(shù)。靜脈注射給藥，應(yīng)提供消除半衰期（t 1/2 ）、表觀分布容積（Vd）、血藥濃度-時間曲線下面積（AUC、清除率（CL）等參數(shù)值； 血管外給藥，

13、除提供上述參數(shù)外，還應(yīng)提供峰濃度（Gax）和達峰時間（Tmax） 等參數(shù)，以反映藥物吸收、 消除的規(guī)律。另外，應(yīng)提供統(tǒng)計矩參數(shù)， 如: 平 均滯留時間（MRT、AUCt和AUC 等，對于描述藥物藥代動力學(xué)特征 也是有意義的。應(yīng)提供的數(shù)據(jù)1.7.1 單次給藥各個受試動物的血藥濃度 -時間數(shù)據(jù)及曲線和各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差及 曲線。各個受試動物的主要藥代動力學(xué)參數(shù)及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。 對受試物單次給藥非臨床藥代動力學(xué)的規(guī)律和特點進行討論和評價。1.7.2 多次（重復(fù)）給藥各個受試動物首次給藥后的血藥濃度 -時間數(shù)據(jù)及曲線和主要藥代動 力學(xué)參數(shù)及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線。各個受試動物的 3 次穩(wěn)態(tài)谷濃

14、度數(shù)據(jù)及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差各個受試動物血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度 - 時間數(shù)據(jù)和曲 線和主要藥代動力學(xué)參數(shù)，及各組平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和曲線。比較首次與末次給藥的血藥濃度 - 時間曲線和有關(guān)參數(shù)。 對受試物多次給藥非臨床藥代動力學(xué)的規(guī)律和特點進行討論和評價。2. 吸收 對于經(jīng)口給藥的新藥， 進行整體動物試驗時應(yīng)盡可能同時進行血管內(nèi) 給藥的試驗，提供絕對生物利用度。如有必要，可進行體外細胞試驗、在 體或離體腸道吸收試驗等以闡述藥物的吸收特性。對于其他血管外給藥的藥物及某些改變劑型的藥物，應(yīng)根據(jù)立題目 的，提供絕對生物利用度或相對生物利用度。 建議采用非嚙齒類動物 （如： 犬或猴等）自身交叉試驗

15、設(shè)計，用同一受試動物比較生物利用度。3. 分布一般選用大鼠或小鼠進行組織分布試驗， 但必要時也可在非嚙齒類動 物（如犬）中進行。通常選擇一個劑量（一般以有效劑量為宜）給藥后， 至少測定藥物及主要代謝產(chǎn)物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、 腦、體脂、骨骼肌等組織的濃度， 以了解藥物在體內(nèi)的主要分布組織和器 官。特別注意藥物濃度高、 蓄積時間長的組織和器官， 以及在藥效靶組織 或毒性靶組織的分布（如對造血系統(tǒng)有影響的藥物，應(yīng)考察在骨髓的分 布）。必要時建立和說明血藥濃度與靶組織藥物濃度的關(guān)系。參考血藥濃 度-時間曲線的變化趨勢，選擇至少 3 個時間點分別代表吸收相、平衡相 和消除相的藥物分布。

16、 若某組織的藥物或代謝產(chǎn)物濃度較高， 應(yīng)增加觀測 點，進一步研究該組織中藥物消除的情況。 每個時間點， 一般應(yīng)有 6個動 物（雌雄各半）的數(shù)據(jù)。以下情況可考慮進行多次給藥后特定組織的藥物濃度研究： （1）藥物/ 代謝產(chǎn)物在組織中的半衰期明顯超過其血漿消除半衰期， 并超過毒性研究給藥間隔的兩倍；（ 2）在短期毒性研究、 單次給藥的組織分布研究或其他藥理學(xué)研究中 觀察到未預(yù)料的，而且對安全性評價有重要意義的組織病理學(xué)改變；（3）定位靶向釋放的藥物。 進行組織分布試驗，必須注意取樣的代表性和一致性。4. 排泄建議同時提供嚙齒類和非嚙齒類動物的排泄數(shù)據(jù)， 嚙齒類（大鼠、 小 鼠等）每個性別 3 只動物

17、，非嚙齒類（如犬）每個性別 23只動物。根據(jù) 藥物特性，也可選擇單一性別動物，但需說明。尿和糞的藥物排泄： 將動物放入代謝籠內(nèi)， 選定一個有效劑量給藥 后，按一定的時間間隔分段收集尿或糞的全部樣品， 直至收集到的樣品中 藥物和主要代謝產(chǎn)物低于定量下限或小于給藥量的 1%。糞樣品收集后按一 定比例制成勻漿，記錄總重量或體積，取部分尿或糞樣品進行藥物和主要代 謝產(chǎn)物濃度測定或代謝產(chǎn)物譜（ Metabolite profile ）分析，計算藥物和 主要代謝產(chǎn)物經(jīng)此途徑排泄的速率及排泄量。 每個時間段至少有 5 只動物 的試驗數(shù)據(jù)。膽汁排泄： 一般在動物麻醉下作膽管插管引流， 待動物清醒且手術(shù) 完全恢

18、復(fù)后給藥， 并以合適的時間間隔分段收集膽汁， 進行藥物和主要代 謝產(chǎn)物測定。記錄藥物及主要代謝產(chǎn)物自糞、 尿、膽汁排出的速度及總排出量 （占 總給藥量的百分比），提供物質(zhì)平衡的數(shù)據(jù)。5. 與血漿蛋白的結(jié)合一般情況下， 只有游離型藥物才能通過脂膜向組織擴散， 被腎小管濾 過或被肝臟代謝，因此藥物與蛋白的結(jié)合會明顯影響藥物分布與消除的動 力學(xué)過程，并降低藥物在靶部位的濃度。 建議根據(jù)藥理毒理研究所采用的 動物種屬，進行動物與人血漿蛋白結(jié)合率比較試驗， 以預(yù)測和解釋動物與 人在藥效和毒性反應(yīng)方面的相關(guān)性。研究藥物與血漿蛋白結(jié)合可采用多種方法， 如平衡透析法、超過濾法、 分配平衡法、凝膠過濾法、色譜法

19、等。根據(jù)藥物的理化性質(zhì)及試驗室條件， 可選擇使用一種方法進行至少 3 個濃度（包括有效濃度） 的血漿蛋白結(jié)合 試驗，每個濃度至少重復(fù)試驗3次，以了解藥物與血漿蛋白結(jié)合率以及可 能存在的濃度依賴性和血漿蛋白結(jié)合率的種屬差異。對血漿蛋白結(jié)合率高， 且安全范圍窄的藥物， 建議開展體外藥物競爭 結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物， 考察對所 研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。6. 生物轉(zhuǎn)化對于創(chuàng)新性的藥物， 尚需了解在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化情況， 包括轉(zhuǎn)化類型、 主要轉(zhuǎn)化途徑及其可能涉及的代謝酶表型。 對于新的前體藥物 , 除對其代 謝途徑和主要活性代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進行研究外 , 尚應(yīng)對原形藥和活性代

20、謝 產(chǎn)物進行系統(tǒng)的藥代動力學(xué)研究。 而對主要在體內(nèi)以代謝消除為主的藥物 （原形藥排泄 1%的單一雜質(zhì)。3. 放射性同位素標(biāo)記藥物的藥代動力學(xué)試驗 放射性化合物藥代動力學(xué)試驗與非標(biāo)記藥物藥代動力學(xué)試驗相似， 如 劑量、給藥途徑、 受試動物等等。 劑量除按常規(guī)劑量水平 （mg/kg） 表示外， 還需提供放射性劑量（卩Ci/kg ）。給藥制劑的配制和給藥途徑一般也應(yīng)與 非標(biāo)記藥代動力學(xué)試驗相似， 特殊情況需說明。 為減少實驗誤差， 常采用 稱重法確定實際給藥量。 樣品收集常包括全血、 血漿、尿液、膽汁、糞便、 籠具清洗液及組織等樣本。 血液樣本的收集時間點可根據(jù)藥物的藥代動力 學(xué)參數(shù)決定，排泄物一般

21、采樣 710天（對于長半衰期的藥物，應(yīng)適當(dāng)延 長采樣時間），或采樣至排出的放射性量超過給藥量的 90%或連續(xù) 2 天的 排出放射性量小于放射性給藥劑量的 1%。進行小動物（如小鼠、大鼠等） 物質(zhì)平衡試驗時， 如總放射性回收率 90%，應(yīng)測定尸體殘留總放射量， 必 要時應(yīng)解剖動物， 觀察藥物的主要儲留部位和組織。 為防止原形藥及代謝 產(chǎn)物降解， 尿液和膽汁收集過程中容器置放于干冰內(nèi)。 樣品處理（如液體 樣品離心去固體雜質(zhì)、血漿、糞便及組織提取等）和分析（如應(yīng)用 HPLC 和在線或離線放射性檢測儀聯(lián)用獲得放射性代謝產(chǎn)物譜） 應(yīng)密切關(guān)注放射 性的回收率，一般總回收率應(yīng)85%應(yīng)根據(jù)放射性代謝產(chǎn)物譜研究

22、獲得 的各代謝產(chǎn)物的血漿暴露量百分比和在排泄物中占給藥百分率選擇需要 鑒定的代謝產(chǎn)物，并使用HPLC在線或離線放射性檢測儀幫助鑒定工作中 對代謝產(chǎn)物的監(jiān)測放射性ADM試驗報告除包括常規(guī)藥代動力學(xué)研究內(nèi)容外，還應(yīng)提供 放射性同位素標(biāo)記藥物的標(biāo)記位置、 放化純度、 化學(xué)純度、 比活度等以及 在給藥制劑中的放化穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。 實驗結(jié)果應(yīng)提供放射性回收率， 代謝產(chǎn) 物鑒定需提供質(zhì)譜和在線或離線放射性檢測儀關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。（三）幾個需要關(guān)注的問題1. 關(guān)于中藥、天然藥物藥代動力學(xué)研究在中藥、天然藥物新藥研究開發(fā)的過程中， 通過對活性成分或活性代 謝產(chǎn)物非臨床藥代動力學(xué)研究， 了解其相關(guān)藥代動力學(xué)參數(shù)， 可作為闡

23、明 藥效或毒性產(chǎn)生的基礎(chǔ)及了解藥效或毒性反應(yīng)靶器官的依據(jù)， 并為設(shè)計和 優(yōu)化臨床試驗給藥方案提供有關(guān)參考信息。中藥活性成分情況較為復(fù)雜， 有些活性成分較為單一， 有些物質(zhì)基礎(chǔ) 比較清楚但成分較多，有些活性成分復(fù)雜且不清楚。對于活性成分單一的中藥、 天然藥物， 其非臨床藥代動力學(xué)研究與化 學(xué)藥物基本一致。對于非單一活性成分但物質(zhì)基礎(chǔ)基本清楚的中藥、 天然藥物， 其中藥 效或毒性反應(yīng)較強、 含量較高的成分， 一般需要進行藥代動力學(xué)探索性研 究。對于活性成分復(fù)雜且物質(zhì)基礎(chǔ)不太清楚的中藥、 天然藥物， 應(yīng)根據(jù)對 其中部分已知成分文獻研究的基礎(chǔ)上， 重點考慮是否進行有明確毒性成分 的非臨床藥代動力學(xué)研究

24、。 若有足夠證據(jù)表明某類結(jié)構(gòu)相似的一類成分中 某一個成分的藥代動力學(xué)屬性可以代表該類成分的藥代動力學(xué)特征， 可從 同類成分中選擇一個代表性成分進行測定。 被測成分應(yīng)根據(jù)機體的暴露水 平和暴露形式，以及藥效作用 / 安全性相關(guān)性等因素來確定。此外， 在進行中藥、 天然藥物非臨床藥代動力學(xué)研究時， 應(yīng)充分考慮 中藥、天然藥物所含化學(xué)成分不同于化學(xué)合成藥物的特點， 結(jié)合其特點選 擇適宜的方法開展體內(nèi)過程或活性代謝產(chǎn)物的研究，為后續(xù)研發(fā)提供參 考。若擬進行的臨床試驗中涉及到與其他藥物 （特別是化學(xué)藥） 聯(lián)合應(yīng)用， 應(yīng)考慮通過體外、體內(nèi)試驗開展藥物相互作用研究。2. 關(guān)于藥代動力學(xué)研究的體外方法隨著體外

25、生物技術(shù)的發(fā)展， 為深層次地了解和闡明藥物的某一性質(zhì)以 及與藥效和毒性的相關(guān)性， 不少藥代動力學(xué)的體外方法有效地應(yīng)用于藥物 代謝和相互作用評價，如體外吸收模型（ Caco-2 細胞模型）、體外肝系統(tǒng) 研究、體外轉(zhuǎn)運系統(tǒng)等。 這些體外方法學(xué)在推測人藥代動力學(xué)參數(shù)和特征 時，提供了同種屬的體外到體內(nèi)的推測。 體外方法學(xué)可以通過應(yīng)用不同輔 酶、不同選擇性抑制物，不同重組基因純酶，在試驗設(shè)計上，可以彌補動 物體內(nèi)方法學(xué)的缺陷。 人和動物的體外方法學(xué)結(jié)合動物的體內(nèi)方法學(xué)， 在 新藥研發(fā)的臨床前階段， 可以較準(zhǔn)確和有效地評價藥物的吸收、 運轉(zhuǎn)、分 布、代謝，比如藥物代謝產(chǎn)物鑒定、代謝途徑鑒定、藥物對代謝酶和轉(zhuǎn)運 體的抑制和誘導(dǎo)等， 為闡明藥理和毒理作用機制和設(shè)