講解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（干貨分享）

1、講解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 生活中常見(jiàn)的那些NSAIDs 雙氯芬酸鈉腸溶片 小劑量阿司匹林腸溶片 對(duì)乙酰氨基酚緩釋片 洛索洛芬片 快速鎮(zhèn)痛、抗炎 抗血小板 抗炎 2 前言 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（Antipyretic-analgesic and antiinflammatory Agents)，又稱非甾體抗炎藥（Non-steroidal anti-infammatory drugs，NSAIDs），全球用量?jī)H次于抗感染藥物。 非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、鎮(zhèn)痛作用。由于這類藥物 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與甾體類的糖皮質(zhì)激素不同，故稱為非甾體抗炎藥。 48.46% 21.57% 18.66% 11.31% 抗炎抗

2、風(fēng)濕鎮(zhèn)痛抗血小板解熱 3 案例 患者,女,59歲,發(fā)病 1月 前因結(jié)節(jié)性甲狀腺腫連續(xù)服用左旋甲狀腺素片 (100g/ d ),發(fā)病 2d前,因自感關(guān)節(jié)痛服用布洛芬緩釋膠囊300mg/次,2 次/d,連服2d。 服用布洛芬第2天晚,患者自覺(jué)頭暈、不能站立、乏力、惡心、嘔吐、心悸， 自測(cè)脈搏 140 次/min。次日至急診查血壓195/90mmHg。血生化、心 電圖正常。 什么原因？布洛芬的不良反應(yīng)？ 4 主要介紹的內(nèi)容 作用機(jī)制 藥物的發(fā)展及分類 不良反應(yīng) 臨床應(yīng)用 使用原則及注意事項(xiàng) 5 NSAIDs藥物作用機(jī)制 花生四烯酸 前列腺素（前列腺素（PGsPGs） 6 花生四烯酸的代謝 感染或理化

3、因素 細(xì)胞膜 花生四烯酸 環(huán)氧化酶（COX） 內(nèi)過(guò)氧化物 PGG2 PGH 血栓素A2前列腺素 PGE1,PGE2 前列環(huán)素 PGI2 脂氧化酶 脂氧化物 血小板 白細(xì)胞 白三烯 羥基二十碳烯酸 7 前列腺素的影響 致炎介質(zhì)PGsPGs、白三烯、組胺、5-HT、細(xì)胞因子、P物質(zhì) 致痛因子組胺、緩激肽、5-HT、鉀氫鈣離子、PGsPGs、P物質(zhì)、細(xì)胞因子 致熱介質(zhì)PGEPGE、cAMP、Na+/Ca2+ 8 協(xié)同作用 組胺、緩激肽、5-HT等釋放 炎癥病灶 擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛 擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、 增加白細(xì)胞趨化、痛覺(jué)增敏 紅、腫、熱、痛 9 發(fā)熱的機(jī)制 發(fā)熱激活物發(fā)熱

4、激活物 EPEP細(xì)胞細(xì)胞 EPsEPs體溫調(diào)定點(diǎn)上移體溫調(diào)定點(diǎn)上移 體溫升高體溫升高 產(chǎn)熱產(chǎn)熱 散熱散熱 骨骼肌寒戰(zhàn)骨骼肌寒戰(zhàn) 皮膚血管皮膚血管 收縮收縮 下丘腦 PGE2 ,Na+/Ca2+ ， cAMP 內(nèi)生致熱 原 10 NSAIDs作用位點(diǎn) 感染或理化因素 細(xì)胞膜磷脂 花生四烯酸 環(huán)氧化酶（環(huán)氧化酶（COXCOX） 內(nèi)過(guò)氧化物 PGG2 PGH 血栓素A2前列腺素 PGE1,PGE2 前列環(huán)素 PGI2 脂氧化酶 脂氧化物 血小板 白細(xì)胞 白三烯 羥基二十碳烯酸 NSAIDsNSAIDs （-） 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 （-） 11 按結(jié)構(gòu)分類及發(fā)展史 12 按結(jié)構(gòu)分類及發(fā)展史 水楊酸水

5、楊酸 類（甲類（甲 酸）酸） 苯胺類苯胺類 吡唑酮吡唑酮 類類 乙酸類乙酸類 丙酸類丙酸類 昔康類昔康類 磺酰丙磺酰丙 胺類胺類 阿司匹林 （1988 年），賴 氨匹林 對(duì)乙酰氨 基酚 （1948年） 吲哚美辛 （1963 年），舒 林酸、萘 丁美酮、 雙氯芬酸 吡羅昔康、 美洛昔康 （198X年） 保泰松 （1949 年），羥 布宗 布洛芬 （1969 年），洛 索洛芬、 萘普生 尼美舒利 （1985 年），塞 來(lái)昔布 （199X年） 磺胺類藥物過(guò)敏 13 非特異性非特異性COX抑制劑抑制劑 如布洛芬、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸 選擇性選擇性COX-1抑制劑抑制劑 小劑量阿司匹林 傾向性（選

6、擇性）傾向性（選擇性）COX-2抑制劑抑制劑 COX-2的IC50比COX1低2至100倍 在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影 響 COX-1，如美洛昔康、尼美舒利 特異性特異性COX-2抑制劑抑制劑 100倍COX-2選擇性 如塞來(lái)昔布、羅非昔布 常用分類: 按選擇性分類 14 COX-1和 COX-2 的結(jié)構(gòu) COX-2COX-1 C-端 活性 片斷 疏水【通道】 N 端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的側(cè)袋封閉 120位置的 精氨酸(Arginine) C-端 活性 片斷 120位置的 精氨酸(Arginine) 疏水【通道】 523位

7、 有結(jié)構(gòu) 較小的 纈氨酸 (valine) 讓親水的 側(cè)袋可以 形成 親水的 側(cè)袋 N 端 Adapted from Kurumball et al, 1996 15 環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義 COX-1COX-1COX-2COX-2 環(huán)氧合酶亞型環(huán)氧合酶亞型固有型固有型誘導(dǎo)型誘導(dǎo)型 來(lái)源來(lái)源絕大多數(shù)組織絕大多數(shù)組織炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主炎癥反應(yīng)細(xì)胞為主 生成條件生成條件自然存在自然存在刺激后誘導(dǎo)生成刺激后誘導(dǎo)生成 主要生理功能主要生理功能保護(hù)胃粘膜保護(hù)胃粘膜 調(diào)節(jié)血小板功能調(diào)節(jié)血小板功能 調(diào)節(jié)腎功能等調(diào)節(jié)腎功能等 細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)等骨骼肌

8、細(xì)胞生長(zhǎng)等 病理學(xué)病理學(xué)損傷早期的疼痛損傷早期的疼痛炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng) 16 膜磷脂 花生四烯酸 COX-1 (結(jié)構(gòu)酶) 血栓素A2、 PGE2、 PGI2 COX-2 (誘導(dǎo)酶) 前列腺素（炎癥介質(zhì)） 炎癥反應(yīng) 疼痛 發(fā)熱 白三烯 支氣管收縮 抑制劑 NSAIDs(non- COX-2) Asprin 誘導(dǎo)物 細(xì)胞因子 生長(zhǎng)因子 誘導(dǎo)物 白介素 腫瘤壞死因 子 抑制劑 COX-2抑制劑 NSAIDs(non- COX-2) COX-1:環(huán)氧酶-1 COX-2:環(huán)氧酶-2 磷脂酶A2 17 IC50（COX-2/COX-1） l 將將NSAIDsNSAIDs對(duì)對(duì)COX-1COX-1和和COX-2

9、COX-2的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用的選擇性抑制作用強(qiáng)弱用ICIC5050（COX-2/COX-1COX-2/COX-1）的比值來(lái)表示；）的比值來(lái)表示； l 比值越大，說(shuō)明其對(duì)比值越大，說(shuō)明其對(duì)COX-1COX-1的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大；的選擇性抑制作用越強(qiáng)，該藥的不良反應(yīng)越大； l 比值越小，說(shuō)明該藥對(duì)比值越小，說(shuō)明該藥對(duì)COX-2COX-2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。 18 NSAIDs對(duì)COX和COX作用的比較 （IC50：molL-1） 藥藥 物物 COX COX COX/COX COX COX COX/COX 吡羅昔康吡羅

10、昔康 0.0015 0.906 6000.0015 0.906 600 阿司匹林阿司匹林 1.6 277.0 1731.6 277.0 173 吲哚美辛吲哚美辛 0.028 1.680 680.028 1.680 68 布洛芬布洛芬 4.8 72.8 15.164.8 72.8 15.16 氟布洛芬氟布洛芬 0.082 0.102 1.250.082 0.102 1.25 美洛昔康美洛昔康 0.214 0.171 0.080.214 0.171 0.08 雙氯芬酸雙氯芬酸 1.57 1.10 0.701.57 1.10 0.70 萘普生萘普生 9.5 5.0 0.589.5 5.0 0.58

11、萘丁美酮萘丁美酮 7.0 1.0 0.1437.0 1.0 0.143 尼美舒利尼美舒利 10 0.07 10 0.07 0.07 賽來(lái)昔布賽來(lái)昔布 15 0.04 0.002715 0.04 0.0027 羅非昔布羅非昔布 0.018 0.0015 0.00130.018 0.0015 0.0013 兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。兩者比值越小，提示療效越好，不良反應(yīng)越小。 19 NSAIDs的常見(jiàn)不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng) 腎損害 肝損害 變態(tài)反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng) 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 20 1胃腸道反應(yīng) l上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。 l大劑量長(zhǎng)期服用，可致胃潰瘍或胃出血。 口服誘發(fā)加

12、重潰瘍發(fā)作。 l因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起， 內(nèi)源性PGs對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用。 21 出血相關(guān)的高危因素出血相關(guān)的高危因素, , 即即: :高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍高齡、同時(shí)使用皮質(zhì)激素、消化性潰瘍 病史、大劑量使用病史、大劑量使用NSAIDsNSAIDs、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、胃腸道功能低下、同時(shí)使用抗凝劑、 喝酒等喝酒等 。 22 預(yù)防措施：預(yù)防措施： l在使用在使用NSAIDsNSAIDs時(shí)并用外源性時(shí)并用外源性PGPG類藥物，如米索前列醇等；類藥物，如米索前列醇等； l同時(shí)應(yīng)用抑酸藥同時(shí)應(yīng)用抑酸藥H2H2受體拮抗劑、受體拮抗劑、PPIPPI，胃粘膜保護(hù)劑

13、如硫糖鋁等；，胃粘膜保護(hù)劑如硫糖鋁等； l選用不良反應(yīng)小的選用不良反應(yīng)小的NSAIDsNSAIDs，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑；，可以用腸溶制劑代替常規(guī)制劑； l開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶開(kāi)發(fā)和應(yīng)用選擇性抑制環(huán)氧化酶2 2（COX-2COX-2）的）的NSAIDsNSAIDs。 23 2.NSAIDs 對(duì)腎功能的影響 Brater. Am J Med. 1999;107:65S. CHF = congestive heart failure. PGI2 高鉀血癥 急性腎衰 PGE2 鈉潴留 外周性水腫 血壓 體重 CHF (rarely) 花生四烯酸 COX-1 COX-2 NSAIDs 2

14、4 腎損害腎損害 臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、臨床表現(xiàn)：急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、腎乳頭壞死及水鈉潴留、 高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，吲哚美辛可致腎衰和水高血鉀等，布洛芬、萘普生可致腎病綜合征，吲哚美辛可致腎衰和水 腫。腫。 高危因素：原來(lái)已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)高危因素：原來(lái)已有腎臟疾病、腎臟低灌注狀態(tài)( (充血性心力衰竭、充血性心力衰竭、 使用利尿劑、肝硬化使用利尿劑、肝硬化) )、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。、高齡、糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化。 25 臨床使用注意 合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用或不用此類藥物；合并腎臟危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)慎用

15、或不用此類藥物； 使用劑量不易過(guò)大，應(yīng)個(gè)體化用藥；使用劑量不易過(guò)大，應(yīng)個(gè)體化用藥； 用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)用藥過(guò)程中要監(jiān)測(cè)腎功能，發(fā)現(xiàn)CcrCcr下降則立即停止用藥。下降則立即停止用藥。 26 3.3.肝損害肝損害 大多數(shù)大多數(shù)NSAIDsNSAIDs可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞可導(dǎo)致肝損害，從輕度的肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞 損害致死損害致死。 大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎；大劑量使用保泰松可致肝損害，產(chǎn)生黃疸、肝炎； 長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)乙酰氨基酚，常易導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性，以肝壞死常 見(jiàn)。見(jiàn)。

16、 27 對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制對(duì)乙酰氨基酚肝臟毒性的機(jī)制 對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素對(duì)乙酰氨基酚經(jīng)肝臟內(nèi)細(xì)胞色素P450P450混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成混合功能氧化酶代謝，轉(zhuǎn)變成 N N乙酰對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就乙酰對(duì)苯醌亞胺，當(dāng)其大量產(chǎn)生而超越肝細(xì)胞解毒功能時(shí)，它就 與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。與肝細(xì)胞內(nèi)許多重要的生物大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞功能紊亂。 解毒：乙酰半胱氨酸解毒：乙酰半胱氨酸 28 4.4.變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng) 主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等皮膚反應(yīng)，也主要表現(xiàn)：皮疹、蕁麻疹、瘙癢、剝脫性皮炎、光敏等

17、皮膚反應(yīng)，也 可見(jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘?？梢?jiàn)血管神經(jīng)性水腫、粘膜水腫和哮喘。 哮喘癥狀：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持哮喘癥狀：以阿司匹林較多見(jiàn)，阿司匹林性哮喘嚴(yán)重者可出現(xiàn)哮喘持 續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。續(xù)狀態(tài)，甚至窒息死亡。 29 阿司匹林性哮喘（阿司匹林性哮喘（Aspirin induced asthmaAspirin induced asthma） 部分部分支氣管哮喘史支氣管哮喘史患者，患者， 在服用阿司匹林、解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥后在服用阿司匹林、解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥后 數(shù)分鐘至數(shù)分鐘至2 2小時(shí)內(nèi)，小時(shí)內(nèi)， 誘發(fā)劇烈的哮喘發(fā)作，誘發(fā)劇烈的哮喘發(fā)作，

18、化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的NSAIDsNSAIDs可有交叉反應(yīng)，可有交叉反應(yīng)， 這種因這種因相同藥理機(jī)制相同藥理機(jī)制而非免疫機(jī)制誘發(fā)的過(guò)敏而非免疫機(jī)制誘發(fā)的過(guò)敏 稱為阿司匹林性哮喘。稱為阿司匹林性哮喘。 30 花生四烯酸的代謝過(guò)程 31 臨床常用的非甾抗炎藥物臨床常用的非甾抗炎藥物 32 引起阿司匹林哮喘的常見(jiàn)復(fù)方制劑引起阿司匹林哮喘的常見(jiàn)復(fù)方制劑 33 COXCOX2 2/COX/COX1 1（ICIC50 50） ）舉例舉例 阿司匹林 吡羅昔康 166 250 主要抑制COX1 主要抑制COX1 對(duì)乙酰氨基酚 （撲熱息痛） 7.4 對(duì)COX2、COX1抑制作用都 較少 尼美舒利

19、0.5g/次時(shí)就已較為常見(jiàn)了） 瑞氏(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，廣 泛的線粒體受損為其病理基礎(chǔ)。瑞氏綜合征會(huì)影響身體的所有器官， 但對(duì)肝臟和大腦帶來(lái)的危害最大。如果不及時(shí)治療，會(huì)很快導(dǎo)致肝 腎衰竭、腦損傷，甚至死亡，雖罕見(jiàn)，宜慎用。 阿司匹林不良反應(yīng) 46 禁忌癥 胃潰瘍、 嚴(yán)重肝損傷、 低凝血酶原血癥、 維生素K缺乏癥、 血友病、 哮喘、 鼻息肉 47 對(duì)乙酰氨基酚 又名撲熱息痛 口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進(jìn)一步代謝為有毒口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進(jìn)一步代謝為有毒 性的代謝中間體，長(zhǎng)期用藥或過(guò)量中毒時(shí)，此毒性中間

20、體可致肝性的代謝中間體，長(zhǎng)期用藥或過(guò)量中毒時(shí)，此毒性中間體可致肝 細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死。細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死。 劑量過(guò)大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷，甚至急劑量過(guò)大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷，甚至急 性中毒性肝、腎壞死。性中毒性肝、腎壞死。 使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。 OH NH O CH3 48 其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無(wú)抗炎抗風(fēng)濕作 用。用。 單次或反復(fù)對(duì)胃腸道無(wú)刺激，對(duì)血小板和凝血時(shí)間無(wú)明顯影響，不誘發(fā)瑞單次或反復(fù)對(duì)胃腸

21、道無(wú)刺激，對(duì)血小板和凝血時(shí)間無(wú)明顯影響，不誘發(fā)瑞 夷綜合癥。夷綜合癥。 最大日劑量最大日劑量2g2g 對(duì)乙酰氨基酚的特點(diǎn) 49 適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等。適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等。 可用于對(duì)阿司匹林過(guò)敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者?？捎糜趯?duì)阿司匹林過(guò)敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。 兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。 對(duì)乙酰氨基酚的臨床應(yīng)用 50 布洛芬 本品的消炎、鎮(zhèn)痛及解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16- 32倍，胃腸道

22、副作用小，對(duì)肝、胃及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用。 應(yīng)用十分普遍，主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn) 痛。 最大日劑量3.6g CH3 CH3 CH3 OH O 51 抗炎抗風(fēng)濕的合理用藥 以療效確切、不良反應(yīng)輕、價(jià)格便宜為首選：阿司匹林、布洛芬、萘普生萘普生、雙氯芬酸雙氯芬酸、吡吡 羅昔康羅昔康。 吲哚美辛、尼美舒利作為二線用藥，保泰松很少使用 長(zhǎng)期服藥者應(yīng)選擇療效較長(zhǎng)、副作用小的藥物：萘普生、吡羅昔康、美洛昔康美洛昔康、塞來(lái)昔布塞來(lái)昔布 腎功能低下的患者，可選擇對(duì)腎功能影響小的藥物：美洛昔康、舒林酸。 52 雙氯芬酸鈉 又名 雙氯滅痛 本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的

23、6倍，阿司匹林的40倍。 解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。 本品藥效強(qiáng)，不良反應(yīng)少，劑量小，個(gè)體差異小。是世界上使用最廣泛的非甾體抗炎藥之 一。 除了抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，還能抑制脂氧化酶，減 少白三烯的生成。 N H Cl Cl ONa O 53 雙氯芬酸鈉 排泄快，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)蓄積作用，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡及癌癥和手術(shù)后 疼痛，以及各種原因引起的發(fā)熱。 雙氯芬酸鉀鉀 在吸收速度及程度方面，雙氯芬酸鉀有較穩(wěn)定的吸收過(guò)程，提示雙氯芬酸鉀在體內(nèi)的 吸收過(guò)程較雙氯芬酸鈉有一定的優(yōu)點(diǎn)；起效更快，作用更強(qiáng)，適用于短期治療急性關(guān) 節(jié)肌肉損傷、牙痛

24、、手術(shù)后疼痛的病人。 54 萘普生 生物活性是阿司匹林的生物活性是阿司匹林的1212倍，布洛芬的倍，布洛芬的3-43-4倍，但比吲哚美辛低，僅為其倍，但比吲哚美辛低，僅為其1/3001/300。 解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。 用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和各種類型風(fēng)濕性肌腱炎。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和各種類型風(fēng)濕性肌腱炎。 55 吡羅昔康 本品抗炎活性略強(qiáng)于吲哚美辛，鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強(qiáng)，與阿司匹林相似，本品抗炎活性略強(qiáng)于吲哚美辛，

25、鎮(zhèn)痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松強(qiáng)，與阿司匹林相似， 副作用較輕微。副作用較輕微。 臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。 主要優(yōu)點(diǎn)是血漿主要優(yōu)點(diǎn)是血漿t t1/2 1/2長(zhǎng)，可每日 長(zhǎng)，可每日1 1次給藥。次給藥。 主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，其無(wú)活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，其無(wú)活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。 S O O N N OHO N H CH3 56 美洛昔康 本品對(duì)與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對(duì)COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有強(qiáng)的抗炎作用和 較少的胃腸道、腎臟副作用。 半衰期長(zhǎng)，一天1次給藥。 具有較強(qiáng)的抗炎活性，可有效地治

26、療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。 N S S OH OO O N H CH3 57 高選擇性COX-2抑制劑 58 尼美舒利 可選擇性抑制COX-2，不會(huì)誘發(fā)阿司匹林哮喘。 很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過(guò)敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過(guò)敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋 白酶合成等作用。適用于白酶合成等作用。適用于 “阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”者。可致肝損傷，限者。可致肝損傷，限 制了其使用。制了其使用。 O NO2 NHSO2CH3 59 尼美舒利大事記 1985年在意大利上市，可選擇性抑制COX-2，不會(huì)誘發(fā)阿司匹林哮喘，起 效快、療效好、安全性高。 2002年，因懷疑可能與嚴(yán)重

27、肝毒性事件有關(guān)，一些歐洲國(guó)家暫停使用尼 美舒利。 2003-2005年，一些大樣本在評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)表明尼美舒利肝毒性與其他非甾體 抗炎藥相似，使用安全，一些國(guó)家恢復(fù)銷售。 2007年，愛(ài)爾蘭6例肝損傷，停售。歐洲限制15天療程。 2008年，SFDA限制用于1歲以上兒童，退熱不超過(guò)3天。 2011年，SFDA發(fā)布通知，修改尼美舒利說(shuō)明書(shū)，并禁止尼美舒利口服制 劑用于12歲以下兒童。療程不超過(guò)15天。 臨床作為二線用藥。 “朋友圈謠言”之一“兒童服用尼美舒利顆粒致死” 60 塞來(lái)昔布 本品多劑服用后消除半衰期為8-12h。一天服用12次。 有報(bào)道其對(duì)COX-2的抑制作用是對(duì)COX-1的400倍。 常用

28、于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強(qiáng)，對(duì)血小板無(wú)影常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強(qiáng)，對(duì)血小板無(wú)影 響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。響，極少誘發(fā)消化性潰瘍。 O O NH2 N N S F F F CH3 61 常用劑量 NSAIDsNSAIDs半衰期半衰期/h/h給藥劑量，頻次給藥劑量，頻次 阿司匹林（小劑量） 3550325mg，1次/d 阿司匹林（大劑量） 5300.30.6g，3次/d 對(duì)乙酰氨基酚1.530.25g0.5g，3次/d 雙氯芬酸鈉225mg，3次/d 萘普生12150.25g，2次/d 布洛芬20.31g，34次/d 洛索洛芬1.360mg，3次/d 吡羅昔康4520

29、40mg，1次/d 美洛昔康207.515mg，1次/d 塞來(lái)昔布1012100200mg，12次/d 62 鎮(zhèn)痛、抗炎效果比較 NSAIDsNSAIDs解熱鎮(zhèn)痛解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風(fēng)抗炎抗風(fēng) 濕濕 不良反應(yīng)不良反應(yīng)適用于適用于 阿司匹林較強(qiáng)較強(qiáng)大劑量時(shí)較多小劑量用于心血 管病預(yù)防 對(duì)乙酰氨基 酚 解熱較強(qiáng)幾乎無(wú)正常劑量較少用于解熱鎮(zhèn)痛， 對(duì)阿司匹林過(guò)敏 者 氨基比林、 保泰松 較弱強(qiáng)多且嚴(yán)重，再生 障礙性貧血 很少使用 吲哚美辛強(qiáng)強(qiáng)多，較嚴(yán)重不作為首選，關(guān) 節(jié)炎等備選 雙氯芬酸強(qiáng)強(qiáng)少，再生障礙性 貧血 各種中度疼痛 萘普生較強(qiáng)較強(qiáng)毒性低主要用于關(guān)節(jié)炎 布洛芬較強(qiáng)較強(qiáng)毒性低關(guān)節(jié)炎、疼痛 洛索洛芬鎮(zhèn)痛

30、強(qiáng)較強(qiáng)較低急慢性關(guān)節(jié)炎、 疼痛 吡羅昔康較強(qiáng)較強(qiáng)較低抗炎、通風(fēng) 63 選藥原則 明確有活動(dòng)性炎癥存在時(shí)，才須選用NSAIDs治療，且只應(yīng)選一種；當(dāng)一種藥物使用12周無(wú) 效，才能改用另一種，禁忌同時(shí)使用兩種NSAIDs。 小劑量NSAIDs有解熱、鎮(zhèn)痛作用，大劑量才有抗炎作用，但劑量加大，不良反應(yīng)可能加重； 根據(jù)個(gè)人情況、疾病、年齡、過(guò)敏體質(zhì)等個(gè)體化用藥。 NSAIDs只能緩解炎癥，不能阻止疾病的發(fā)展和并發(fā)癥的發(fā)生，須盡早使用病情緩解藥。 64 選藥原則 心血管疾病的抗栓預(yù)防治療小劑量阿司匹林 兒童發(fā)熱對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬均較為安全，70歲）慎用NSAIDs，退熱一般從小劑量開(kāi)始，以免因出汗過(guò)多

31、體溫驟降而虛脫甚 至休克。抗炎抗風(fēng)濕應(yīng)選用半衰期短的NSAIDs。 69 注意事項(xiàng) 為避免胃腸道刺激，宜餐后服藥。服用此類藥物時(shí)，不要飲酒， 乙醇會(huì)加重藥物的肝腎毒性，常規(guī)劑量也可引起肝腎功能損害。 這類藥物中，大部分藥物有交叉過(guò)敏，服用某一藥物有過(guò)敏史， 不宜再服用本類中其他藥物。而對(duì)乙酰氨基酚與阿司匹林無(wú)交叉 過(guò)敏。 選用不良反應(yīng)小的品種和劑型，如布洛芬對(duì)上消化道的相對(duì)危險(xiǎn) 較低，腸溶劑型對(duì)胃腸道刺激稍小，也可以加用胃粘膜保護(hù)劑。 70 新進(jìn)展 開(kāi)發(fā)安全性更高的 NSAIDs 是目前研究的熱點(diǎn)，主要有以下幾種新方向 新的機(jī)制 新劑型 新的臨床應(yīng)用 71 NONSAIDs 一氧化氮分子可降低

32、 NSAIDs 的胃腸道副作用。以阿司匹林，萘普生，吲哚 美辛和雙氯芬酸為母核開(kāi)發(fā) NONSAIDs 為研究的主要方向。 NO通過(guò)抑制中性粒細(xì)胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、減少自由基生成幾個(gè)方面，在 胃腸道中起到與生理性PGs相同的作用來(lái)減少胃腸道副作用。 72 COXLOX雙重抑制劑 可同時(shí)阻斷前列腺素和白三烯的形成，產(chǎn)生協(xié)同的抗炎作用。 mPGES1（膜結(jié)合型前列腺素 E2 合酶-1）抑制劑 mPGES1是誘導(dǎo)型酶，能被致炎因子 誘導(dǎo)而大量表達(dá)，催化前列腺素 H2（PGH2）生成前列腺素 E2（PGE2），后者是疼痛和炎 癥反應(yīng)的主要介質(zhì)。Mpges1 抑制劑 能避免抑制 COX2 產(chǎn)

33、生的心血管副作用。 73 新劑型 速釋劑型吸收快、起效快，適合急性疼痛 緩控釋劑型提高患者依從性 鼻腔給藥、滴眼液、經(jīng)皮給藥、直腸給藥 74 應(yīng)用前景 癌癥 阿爾茨海默病 早產(chǎn) 75 癌癥 NSAIDs，尤其是COX-2抑制劑與抗腫瘤藥合用，對(duì)癌細(xì)胞的抑制發(fā)揮積極作用。 抑制在腫瘤組織中過(guò)高表達(dá)的COX-2 NSAIDs能夠影響凋亡相關(guān)基因或蛋白，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 某些NSAIDs能有改變細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展。 大樣本人群的流行病學(xué)研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用NSAlD，特別是阿司匹林，能顯著降低結(jié)直 腸 癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn) 76 阿爾茨海默病 大量回顧性研究表明，服用NSAIDs的關(guān)節(jié)炎患者其AD發(fā)病率明顯低于相同年齡組AD發(fā)病率。 AD的炎癥病歷：COX-2在AD大腦病變區(qū)域過(guò)度表達(dá)。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子、急 性期蛋白質(zhì)、經(jīng)典途徑激活因子及其調(diào)節(jié)因子、蛋白酶，均可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷、破壞和 死亡。 NSAIDs作為炎癥介質(zhì)的抑制劑，有效控制了炎癥病歷過(guò)程的發(fā)展。為AD的臨床治療提供了 新思路。 77 早產(chǎn) COX-2產(chǎn)生的PGI2、PGE2在受精、卵裂、胚囊植入過(guò)程中發(fā)揮重要作用，能夠啟動(dòng)和維持產(chǎn) 程；分娩過(guò)程中，COX-1催化合成的前列腺素有促進(jìn)子宮收縮的作用 非選擇性NSAIDs可以雙管齊下，在早產(chǎn)中