抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥

1、drugs used for tuberculosis drugs used for tuberculosis and leprosyand leprosy山西醫(yī)科大學(xué)張明升ntuberculosis, remains the 1 cause of death due to infectious diseases worldwide, is caused by mycobacterium tuberculosis. nmycobacteria tuberculosis are characterized by: slow growth considerable resistance to ma

2、ny drugs lipid-rich cell walls not easily penetrated residing in environments inaccessible within macrophages or fibrosis or caseous focusnantituberculosis drugs can be divided into two major categories, based on their efficacies and toxicities. n“first-line” drugs: isoniazid, rifampin (and analogs:

3、 rifapentine, rifandin), ethamtutol, streptomycin, and pyrazinamide n“second-line” drugs： ofloxacin, ciprofloxacin, ethionamide, aminosalicylic acid, cycloserine, amikacin, kanamycin, and capreomycin. n一線藥物：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺。 n二線藥物：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、乙硫異煙胺、對(duì)氨水楊酸、環(huán)絲氨酸、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素。 n又名雷米封（rimifon）,為目前治療

4、各種結(jié)核病的首選藥。n療效高、毒性小、口服方便、價(jià)格低廉。n對(duì)結(jié)核桿菌的最小抑菌濃度為0.025g0.05g/ml，10g/ml具有殺菌作用；大于500g/ml才可抑制其他細(xì)菌的生長(zhǎng)。 n增殖期結(jié)核桿菌對(duì)isoniazid較靜止期敏感。n結(jié)核桿菌對(duì)單用isoniazid易產(chǎn)生耐藥性。n應(yīng)與其他抗結(jié)核病藥合用以增強(qiáng)抗結(jié)核病療效，縮短療程，防止或延緩耐藥性的產(chǎn)生。 n其抗菌機(jī)制較復(fù)雜，尚未完全明了。nisoniazid使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的脂質(zhì)減少，細(xì)胞壁的屏障作用降低。 n可能為抑制分枝菌酸(mycolic acid)的合成。分枝菌酸為分枝桿菌的專有成分，是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要組分，因此isonia

5、zid選擇性抗結(jié)核桿菌而對(duì)其他微生物幾無(wú)作用。 穿透能力強(qiáng)即跨膜能力強(qiáng)藥物的吸收、分布主要取決于其跨膜能力，因此： 1.口服易吸收，吸收率為90。 2.體內(nèi)分布廣泛，vd值為0.61l/kg。易容宿結(jié)核菌的組織如腦脊液、胸腹水、關(guān)節(jié)腔、腎組織藥物含量較高，腦膜炎時(shí)腦脊液中isoniazid濃度與血漿相近。 易穿透細(xì)胞膜而作用于細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌。 能滲入纖維化或干酪樣的結(jié)核病灶內(nèi)。 n在肝乙?；Щ頽在肝乙酰化速度有種族遺傳的差別，有快、慢兩種代謝型。n快者1/2為70 min，慢者1/2為25 h。n在黃種人中，慢代謝型占1020，在黑人和白人中慢者約占50。 n各種類型結(jié)核病的首選藥n常與

6、其他抗結(jié)核病藥合用n單用適用于結(jié)核病的預(yù)防n在常用治療量時(shí)不良反應(yīng)較少，大劑量時(shí)或慢代謝型病人較易出現(xiàn)不良反應(yīng)。n其不良反應(yīng)的發(fā)生率約為5.4，其中皮疹2，發(fā)熱1.2，黃疸0.6，外周神經(jīng)炎0.2。 n表現(xiàn)：周圍神經(jīng)炎：表現(xiàn)為手、腳麻木等。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈、失眠等。 嗜酒者、兒童、營(yíng)養(yǎng)不良者更易出現(xiàn)神經(jīng)毒性。n機(jī)制：isoniazid化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素b相似，其神經(jīng)毒性可能與其增加維生素b排泄，競(jìng)爭(zhēng)性抑制b參與的神經(jīng)遞質(zhì)的合成有關(guān)。n預(yù)防：用isoniazid治療結(jié)核病時(shí)可同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用維生素b ，否則每日5mg/kg isoniazid周圍神經(jīng)炎發(fā)生率可達(dá)2，大劑量時(shí)可高達(dá)1020。n

7、急性中毒的救治：isoniazid大劑量中毒可用等劑量的維生素b對(duì)抗。 n用藥期間可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、多發(fā)性肝用藥期間可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、多發(fā)性肝小葉壞死。小葉壞死。 n皮疹、發(fā)燒、粒細(xì)胞減少、嗜酸白細(xì)胞增加、皮疹、發(fā)燒、粒細(xì)胞減少、嗜酸白細(xì)胞增加、血小板減少、口干、上消化道不適等。血小板減少、口干、上消化道不適等。 n肝功不良、癲肝功不良、癲 、精神病患者及孕婦慎用。、精神病患者及孕婦慎用。 n含鋁的抗酸藥可干擾isoniazid 的吸收。nisoniazid具有肝藥酶抑制作用，可減慢香豆素類抗凝藥、phenytoin sodium、theophylline、carbamazepin

8、e、sodium valproate等藥的代謝。nrifampin和ethanol可增強(qiáng)isoniazid的肝毒性。 為利福霉素(rifamycin）的人工半合成衍生物，又名甲哌利福（力復(fù)）霉素。n抗菌譜廣n結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌n對(duì)革蘭陽(yáng)性菌尤其耐藥性金葡菌有強(qiáng)大的抗菌作用n對(duì)革蘭陰性菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。 n最小抑菌濃度為 0.1g0.8g/ml 0.005g2g/ml即可抑制結(jié)核桿菌生長(zhǎng) 4g/ml可抑制大多數(shù)分枝桿菌。 n抗結(jié)核桿菌強(qiáng)度與isoniazid相當(dāng)。n對(duì)靜止期和繁殖期細(xì)菌均有效。n可滲入吞噬細(xì)胞而殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核桿菌。n可增強(qiáng)異煙肼和鏈霉素的抗結(jié)核桿菌作用，并延

9、緩耐藥性的產(chǎn)生。n與其他抗結(jié)核病藥之間無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象。n特異性地抑制敏感微生物的依賴dna的rna多聚酶，而阻礙其mrna的合成，其結(jié)合點(diǎn)為該酶的亞單位。n對(duì)人體細(xì)胞的此酶無(wú)影響。n微生物對(duì)單用rifampin可迅速產(chǎn)生耐藥性，這與其作用靶點(diǎn)基因突變有關(guān)。n穿透力強(qiáng)。n口服吸收良好，食物可減少其吸收；n廣泛分布于各組織和體液，體內(nèi)大部分組織和體液內(nèi)均可達(dá)到有效抗菌濃度；n能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)、結(jié)核空洞內(nèi)和痰液中。n主要在肝臟代謝，代謝物去乙?；Ｆ接幸欢ǖ目咕钚浴?對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用。n利福平及其代謝物經(jīng)膽汁排出，可形成肝腸循環(huán)，膽汁中藥物濃度較高。n約60的藥物從糞便，30從尿中排出體外，其中少

10、半為原形藥物。n吸收率可達(dá)90以上。ntmax為24 h。n口服600mg，cmax可達(dá)7g/ml，但個(gè)體差異較大。nvd值為1.0 l/kg。 nt1/2約為1.55 h。n其肝藥酶誘導(dǎo)作用，可加快自身的代謝，服藥2周時(shí)其t1/2可縮短40。n各種類型的結(jié)核?。菏悄壳爸委熃Y(jié)核病的主要藥物之一，常與其他抗結(jié)核病藥合用以增強(qiáng)療效，防止耐藥性的產(chǎn)生。n麻風(fēng)?。菏悄壳爸委熉轱L(fēng)病的最重要的藥物之一。n耐藥金葡菌及其他敏感菌的感染。n嚴(yán)重的膽道感染。 n不良反應(yīng)發(fā)生率4，約1.5患者出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸反應(yīng)，多不嚴(yán)重。少數(shù)人可出現(xiàn)藥疹（0.8）、藥熱（0.5）等過(guò)敏反應(yīng)。n可引起肝損傷，出現(xiàn)黃疸等，正常

11、肝功者較少見(jiàn)；慢性肝病、酒精中毒或與isoniazid合用時(shí)較易出現(xiàn)肝損傷，用藥期間應(yīng)定期檢查肝功。n因藥物及其代謝物為桔紅色，用藥者的糞、尿、淚、汗、痰、乳汁等可染成桔紅色。n動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明本藥有致畸作用，妊娠早期禁用。 npas可延緩rifampin吸收，故兩者合用應(yīng)隔812 h。n其肝藥酶誘導(dǎo)作用可縮短下列藥物的t1/2：口服避孕藥、口服降糖藥、口服抗凝血藥、cortical hormones、digoxin、quinidine、ketoconazole、propranolol、clofibrate、人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥等。n兩者均為利福霉素衍生物。n其抗菌機(jī)

12、制和抗菌譜與rifampin相同，且與rifampin有交叉耐藥。n對(duì)結(jié)核桿菌的抗菌效力分別比rifampin強(qiáng)8倍和3倍。n此二藥的t1/2較rifampin長(zhǎng), rifapentine的消除t1/2為13 h。n與isoniazid、乙胺丁醇等抗結(jié)核病藥物有協(xié)同作用。n抗結(jié)核桿菌作用較弱，在酸性環(huán)境中抗菌作用較強(qiáng)。n與isoniazid和rifampin合用有顯著的協(xié)同作用。n耐藥性產(chǎn)生迅速，但與其他抗結(jié)核病藥無(wú)交叉耐藥。n血漿t1/2 為910 h。n現(xiàn)臨床上常采用低劑量（每日15 mg 30mg/kg）、短療程的pyrazinamide進(jìn)行三聯(lián)或四聯(lián)聯(lián)合用藥，治療其他抗結(jié)核病藥療效不佳

13、的患者。n較重且發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為肝損傷（每日劑量在40 mg 50mg/kg范圍時(shí),肝損傷發(fā)生率可達(dá)15，黃疸2），很少發(fā)生肝壞死致死；現(xiàn)臨床用量較安全。肝功異常者禁用。n本藥抑制尿酸的排泄，可誘發(fā)痛風(fēng)。 n抗結(jié)核桿菌作用較弱，對(duì)其他微生物幾無(wú)作用。n單用可產(chǎn)生耐藥性，但較緩慢，且與其他抗結(jié)核病藥無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象。n其抗菌機(jī)制可能為與mg2結(jié)合，干擾細(xì)菌rna合成。n常與其他抗結(jié)核病藥合用于治療各型結(jié)核病，特別是用isoniazid 和streptomycin治療無(wú)效的患者。nt1/2 約為3 h。n目前常用量（每日15mg/kg）。n不良反應(yīng)發(fā)生率低于2。較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為球后視神經(jīng)炎（

14、0.8）, 表現(xiàn)為弱視、視野縮小、紅綠色盲等。皮疹和藥熱的發(fā)生率分別為0.5和0.3。本藥可引起50患者的血尿酸鹽水平增高。 n本藥0.4g/ml即可抑制結(jié)核桿菌，高濃度可殺菌，10g/ml對(duì)大多數(shù)結(jié)核桿菌有抗菌作用。n本藥穿透能力差： 不易透過(guò)細(xì)胞膜，故主要對(duì)細(xì)胞外結(jié)核桿菌有效； 也不易透入纖維化、干酪化及厚壁空洞病灶內(nèi)； 本藥不易透過(guò)血腦屏障，故對(duì)結(jié)核性腦膜炎效果較差。n結(jié)核桿菌對(duì)本藥易產(chǎn)生耐藥性，加之其耳毒性，故本藥在抗結(jié)核病藥中的地位日趨下降。n目前多聯(lián)合用藥治療重癥結(jié)核病，如播散性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎等。 npas對(duì)結(jié)核桿菌僅有抑制作用，其作用遠(yuǎn)弱于異煙肼、利福平和鏈霉素。單用價(jià)值不大

15、。n耐藥性產(chǎn)生緩慢。 n本藥毒性低，但不良反應(yīng)發(fā)生率可高達(dá)1030。n胃腸剌激癥狀較常見(jiàn)。n其乙?；锶芙舛鹊?，尿中濃度較高，少數(shù)病人可在腎析出結(jié)晶而損傷腎組織，加服碳酸氫鈉可減輕這一不良反應(yīng)。npas可干擾甲狀腺攝碘，使腺體腫大，停藥后可恢復(fù)。由于現(xiàn)已有療效好、病人耐受性好的抗結(jié)核病藥物如利福平和乙胺丁醇，pas已成為二線藥物。 n早期用藥 n聯(lián)合用藥 n長(zhǎng)期全程規(guī)律用藥 n早期結(jié)核多為浸潤(rùn)性，病灶血流量較大，藥物容易進(jìn)入病灶，而晚期常有纖維化、干酪化及厚壁空洞形成，藥物不易接近結(jié)核桿菌。n早期結(jié)核桿菌處于增殖期，對(duì)藥物較敏感。n早期患者抵抗力較好。 n原因：結(jié)核病對(duì)藥物治療反應(yīng)緩慢；單用藥

16、易產(chǎn)生耐藥性；長(zhǎng)期大劑量用藥易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。n聯(lián)合用藥的意義：可提高療效、縮短療程、降低藥物毒性、防止或延緩耐藥性產(chǎn)生。n策略：必須強(qiáng)調(diào)采用二聯(lián)、三聯(lián)甚至四聯(lián)用藥聯(lián)合用藥中，必須保證至少有兩個(gè)藥對(duì)結(jié)核桿菌敏感。一般以isoniazid 為基礎(chǔ)，加其他個(gè)抗結(jié)核病藥。對(duì)重癥結(jié)核病如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核空洞、腎結(jié)核開(kāi)始就應(yīng)采用四個(gè)或更多抗結(jié)核病藥合用。 n理由：結(jié)核桿菌可處于對(duì)藥物不敏感的靜止?fàn)顟B(tài)，或處于藥物不易接近的環(huán)境。n策略：強(qiáng)化治療維持治療n推薦方案： 1. 如無(wú)耐藥現(xiàn)象，首先用異煙肼利福平吡嗪酰胺治療2個(gè)月，然后用異煙肼和利福平治療4個(gè)月。 2. 異煙肼和利福平聯(lián)合治療9個(gè)月。n麻風(fēng)病是由麻

17、風(fēng)桿菌引起的慢性傳染病。n目前治療麻風(fēng)病的藥物有氨苯砜(dapsone)、rifampin、氯法齊明(clofazimine)等。n至今人們尚無(wú)法在體外條件下培養(yǎng)麻風(fēng)桿菌，藥物篩選實(shí)驗(yàn)一般采用將麻風(fēng)桿菌注射到小鼠腳墊的模型。 dapsone為砜類(sulfones)抗麻風(fēng)病藥，是目前治療麻風(fēng)病最重要的藥物，砜類抗麻風(fēng)病藥還有苯丙砜(solasulfone)、醋氨苯砜(acedapson)。n抗菌特點(diǎn)：對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，對(duì)其他微生物幾無(wú)作用。n抗菌機(jī)制：與磺胺類藥物相似，抑制細(xì)菌的二氫葉酸合成酶，干擾folic acid的合成，其抗菌作用為對(duì)氨苯甲酸所拮抗。 n口服吸收快而完全，吸收率

18、為93，tmax為28 h，常規(guī)量的血藥濃度一般為10g15g/ml。n分布廣泛，皮膚、肌肉、尤其肝臟和腎臟藥物濃度較高。病變皮膚部位的藥物濃度遠(yuǎn)高于正常皮膚。n在肝乙酰化，可形成肝腸循環(huán)，約7080的藥物以代謝物形式從尿排出。nt1/2約為2030 h。 n治療麻風(fēng)病的首選藥。n療效：用藥36個(gè)月后，患者的自覺(jué)癥狀好轉(zhuǎn)，鼻、口、咽喉和皮膚病變逐漸恢復(fù)，麻風(fēng)桿菌逐漸消失。n療程：13年。 神經(jīng)病變的恢復(fù)和瘤型麻風(fēng)病患者的麻風(fēng)桿菌的消失需要更長(zhǎng)時(shí)間的治療，甚至需服藥年。n聯(lián)合用藥：為防止耐藥性的產(chǎn)生，氨苯砜常與利福平或氯法齊明合用。n溶血和發(fā)紺，偶爾可出現(xiàn)溶血性貧血。n胃腸反應(yīng)、頭痛、藥熱、藥疹等。n劑量過(guò)大可致肝損傷和剝脫性皮炎。n“砜綜合征”：治療早期或增量過(guò)快可出現(xiàn)麻風(fēng)病癥狀加重反應(yīng)，表現(xiàn)為發(fā)熱、周身不適、剝脫性皮炎、肝壞死和貧血等。此時(shí)應(yīng)減量或改用其他抗麻風(fēng)病藥。n“砜綜合征”也可用沙利多胺(thalidomide，反應(yīng)停）或糖皮質(zhì)