難治型丙型肝炎治療進展0614

1、難治型丙型肝炎治療進展?？∑?（吉林大學(xué)第一醫(yī)院，長春 130021）1 概述丙型肝炎治療的主要目標(biāo)是消滅病毒，同時延緩病情發(fā)展，盡量減少肝癌的危險，改善肝臟組織學(xué)，提高生活質(zhì)量，防止丙型肝炎病毒（hepatitis C virus ，HCV）感染的傳播，并減少肝外表現(xiàn)。目前慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）的標(biāo)準(zhǔn)治療是派羅欣（聚乙二醇干擾素-2a）或佩樂能（聚乙二醇干擾素-2b）聯(lián)合利巴韋林，治療后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response ，SVR）為54-56%。在基因型1的患者中SVR要低于基因型2和3 的患者。在治療CHC

2、時，重要的是要認(rèn)清病毒應(yīng)答的類型，并確認(rèn)應(yīng)答的預(yù)測因素。治療無應(yīng)答可能是由于治療藥物劑量不足或療程不夠，有些患者可能需要較高的治療劑量；還有一些無應(yīng)答的患者是由于依從性差，由于藥物的副作用導(dǎo)致的劑量減少或中斷治療；還有一些患者對干擾素治療耐藥。病毒應(yīng)答的類型快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virologic response，RVR）為治療4周后血清HCV-RNA低于檢測限（ 2 log；遲發(fā)病毒學(xué)應(yīng)答（late virological response，LVR）為治療24周后HCV-RNA低于檢測限；SVR定義為治療結(jié)束時和停藥后6個月HCV-RNA低于檢測限。臨床醫(yī)生在4和12周應(yīng)該分別評價R

3、VR和cEVR，此外還要知道有些患者有pEVR。LVR或患者在12-24周獲得HCV RNA陰性有可能受益于延長療程，尤其對感染基因型1的患者。病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素治療前的一些因子是與SVR相關(guān)的，包括HCV 基因型，HCV RNA的水平和進展性肝纖維化的存在（SVR的陰性預(yù)測子），年齡，性別，在美國，人種是最重要的預(yù)測子之一（同樣接受治療的黑種人與白種人相比SVR率減少50%）；此外，HIV共感染，脂肪變性，高體重和對治療的依從性差也是SVR的陰性預(yù)測子。年紀(jì)較大或有肝硬化，很高的體重指數(shù)（BMI），高的HCV RNA水平，將使SVR低至7%，相反，沒有肝硬化的年輕患者，理想的BMI和低的H

4、CV RNA水平，將使SVR超過90%。1除了治療前的一些固定因子之外，前述的治療過程中的一些動態(tài)變化即病毒應(yīng)答類型也與治療結(jié)局相關(guān)。難治型丙型肝炎難治的丙型肝炎主要包括以下幾類：(1)感染基因型1；(2)高HCV RNA，HCV RNA 800,000 IU/Ml；(3)體重 85 kg；對于高體重的患者即使體重下降10%也可能提高治療的應(yīng)答率。(4)老年CHC；(5)胰島素耐受；Moucari等的研究表明35%的HCV感染的患者有胰島素耐受，而僅5%的HBV感染的患者有胰島素耐受。2 RomeroGomez 等闡明了胰島素耐受的患者與沒有胰島素耐受的相比獲得了低的SVR率 (33% 對61

5、%)。3 胰島素抵抗能促進慢性丙肝肝纖維化，并是不能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的協(xié)同因素。在CHC中，糖尿病與聚乙二醇干擾素/利巴韋林治療應(yīng)答不全有關(guān)。治療期間不良事件在糖尿病病人中較非糖尿病病人常見。4(6)脂肪變性；脂肪變性是丙型肝炎的常見合并癥，有研究發(fā)現(xiàn)在50%-60%的HCV感染患者中有脂肪變性，5,6 而在普通人群中為14%-30%。7,8 (7)進展性肝纖維化或肝硬化；在進展性肝纖維化或肝硬化的患者，HCV治療的局限性是由于預(yù)先存在的血細胞減少：貧血、嗜中性白血球減少癥和血小板減少，這些病變將在干擾素、利巴韋林抗病毒治療中加重，利巴韋林的溶血作用加重貧血，干擾素的骨髓抑制作用加

6、重嗜中性白血球減少癥和血小板減少。嚴(yán)重的血細胞減少將要求減少藥物劑量以至于減弱抗病毒治療。在治療難治的丙型肝炎患者時，要根據(jù)患者的基線特點和對治療的應(yīng)答來制定治療方案。2 難治型丙型肝炎的治療治療原則 (1) 延長療程有研究表明對于發(fā)生RVR的患者SVR率是91%，發(fā)生EVR的患者SVR率是66%，發(fā)生LVR的患者SVR率是45%，此外，在24周時HCV RNA仍為陽性的患者SVR率僅僅2%?；谶@些結(jié)果，研究者們開始在LVR的患者中評價延長療程的作用。LVR的患者更可能從72周而不是48周治療中獲得SVR。臨床醫(yī)生要記住對于LVR的患者治療僅僅48周將導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率，最好是延長治療到72周

7、。9在pEVR患者中，延長療程超過48周可減低復(fù)發(fā)率，提高SVR。一些研究觀察了在這些患者中延長療程治療。盡管在研究設(shè)計中各不相同，但結(jié)果顯示延長療程至72周可提高SVR。10,11,12最近的一項研究提示在治療第8周仍可檢測到HCV能從延長療程中獲益。有研究表明，如果在4周沒有清除HCV RNA，延長療程到72周與48周相比有較高的SVR率，分別為45%和32%。我們必須記住一些沒有獲得RVR的患者將最終獲得完全EVR，一些將在12和24周清除HCV RNA。這一研究中觀察到的SVR率的差別是由于復(fù)發(fā)率的不同，事實上，在治療72周的患者與標(biāo)準(zhǔn)的48周相比，復(fù)發(fā)率幾乎減少50%。13有研究對聚

8、乙二醇干擾素-2b（佩樂能）聯(lián)合利巴韋林治療12周或以上未產(chǎn)生應(yīng)答的950例患者進行干預(yù)措施：聚乙二醇干擾素-2a（派羅欣），360mug/周，治療12周，然后聚乙二醇干擾素-2a（派羅欣）180mug/周，治療至第72周（A組）或第48周（B組），或者接受聚乙二醇干擾素-2a（派羅欣）180mug/周治療72周（C組）或48周（D組）。所有患者均接受利巴韋林1000mg或1200mg/天。結(jié)果：A組（n=317）、B組（n=156）、C組（n=156）和D組（n=313）的SVR率分別為16%、7%、14%和9%（相對危險度：A組比D組=1.80，95% CI：1.172.77，P=0.00

9、6）。延長療程可以提高SVR率（A組和C組72周16%比B組和D組48周8%，RR=2.00，CI：1.323.02；P0.001）。在組A和組B有21%的患者在第12周病毒完全抑制（HCV-RNA97%的預(yù)期劑量利巴韋林48周，SVR為67%，復(fù)發(fā)率只有19%，接受60%的預(yù)期利巴韋林劑量，復(fù)發(fā)率為高達54%，SVR低至33%。利巴韋林對于抗病毒治療成功的作用不僅因為它的抗病毒活性，也因為它的阻止復(fù)發(fā)的能力。所以為了增加獲得SVR的可能性，用高劑量的利巴韋林治療基因型 1的患者已成為標(biāo)準(zhǔn)的做法。增加利巴韋林的暴露劑量，使SVR率從33%增加至67%，復(fù)發(fā)率從54%降至19%。15 因此，使用

10、全劑量的利巴韋林是重要的，不僅是在最初而且在整個治療期間。臨床醫(yī)師應(yīng)努力保持足夠的利巴韋林暴露，給患者獲得SVR的最佳機會，實現(xiàn)了SVR。15一項研究在慢性感染丙肝病毒基因1型患者中比較了佩樂能（聚乙二醇干擾素-2b）利巴韋林和派羅欣（聚乙二醇干擾素-2a）利巴韋林的SVR，提示SVR率相似，但前者反彈較低；利巴韋林劑量13.2mg/公斤體重的患者（n=84）反彈率為19.0%，利巴韋林劑量105公斤的患者在佩樂能（聚乙二醇干擾素-2b）方案中最高可達13.2mg/kg，而派羅欣（聚乙二醇干擾素-2a）方案中最高僅為11.3mg/kg。所以按照公斤體重的利巴韋林蓄積劑量可預(yù)防反彈，因此是持續(xù)病

11、毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的重要預(yù)測因素。根據(jù)體重給予利巴韋林聯(lián)合派羅欣（聚乙二醇干擾素-2a）可避免低劑量利巴韋林，可使反彈最小化，尤其在丙肝病毒基因1型感染的患者中。對于以前治療后復(fù)發(fā)的患者比以前治療后的無應(yīng)答者更可能對再治療發(fā)生應(yīng)答。16利巴韋林的劑量，特別是在治療早期是重要的。有些患者由于利巴韋林的副作用可能不能堅持應(yīng)用利巴韋林，但要記?。寒?dāng)累積的利巴韋林暴露減少到60%-79%，SVR率下降到45%，中斷利巴韋林導(dǎo)致累計暴露不到60%減少SVR到0%。如果因為副作用，減少利巴韋林的劑量比完全中斷要好。15，17以體重為基礎(chǔ)的劑量似乎可糾正體重的差別，在所有的體重組可獲得相似的應(yīng)答率。(3)新

12、分子的聯(lián)合治療： BoceprevirSchiff 在2008年歐洲肝病年會上發(fā)表了用蛋白酶抑制子boceprevir再治療以往治療無應(yīng)答者的結(jié)果。這項研究包括難以治療，以前的聚乙二醇干擾素加利巴韋林治療失敗的丙型肝炎病毒感染者?；蛐?1患者有可檢測出的HCV RNA或在用以前的聚乙二醇干擾素加利巴韋林治療 12周HCV RNA下降2log，但第24周HCV-RNA仍高于檢測限的患者也應(yīng)停藥。對于這類患者需制定個體化治療方案及療程。對于再治療的患者，并于12周獲得丙型肝炎病毒RNA 50 IU/mL，治療期間可以延長至72周，另一方面，如果病人在12周沒有實現(xiàn)丙型肝炎病毒RNA 50 IU/

13、mL，這名患者是不可能實現(xiàn)SVR的。如果一個患者在24周HCV RNA沒有變?yōu)殛幮?，完全可以停止治療，因為幾乎沒有任何機會實現(xiàn)SVR。總之，對于難治型丙型肝炎的患者可通過延長療程，增加利巴韋林的劑量，聯(lián)合其他小分子新藥及一些輔助方法來增加SVR，對于增加聚乙二醇干擾素的劑量來提高SVR，還需要進一步研究。如果在治療24周HCV RNA沒有變?yōu)殛幮?，可以考慮停止治療。 參考文獻1 Fried MW, Jensen DM, Rodriguez-Torres M, et al. Improved outcomes in patients with hepatitis C with difficult

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