第十三講實驗設(shè)計與樣本含量的估計

1、實驗設(shè)計與樣本含量的估計實驗設(shè)計與樣本含量的估計（1）實驗研究設(shè)計 任何一項醫(yī)學(xué)研究，在確定研究目的之后，首要問題：考慮怎樣安排試驗或者說需要一份良好的研究計劃(稱為研究設(shè)計)，它是使研究結(jié)果滿足科學(xué)性的重要保證。數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析設(shè)計數(shù)據(jù)采集數(shù)據(jù)采集報報告告一、研究設(shè)計類型： 1、實驗研究設(shè)計 根據(jù)研究目的認(rèn)為的對受試對象（包括人或動物）設(shè)置干預(yù)措施，控制非干預(yù)措施的影響，總結(jié)干擾因素的效果。常用研究分為三類，即動物實驗、臨床實驗與社區(qū)干預(yù)實驗。 2、調(diào)查研究設(shè)計 對特定群體進行調(diào)查被調(diào)查者的因素是客觀存在的，研究者只能被動的觀察和記錄。 實驗和調(diào)查雖然在設(shè)計上有所區(qū)別，實際研究中常結(jié)合應(yīng)用，

2、某些現(xiàn)場可為實驗提供線索，而實驗結(jié)果還需要通過調(diào)查加以證實。二、實驗設(shè)計的目的： 控制和降低系統(tǒng)誤差對實驗結(jié)果的影響，縮小實驗隨機誤差以利于進行統(tǒng)計推斷，更確切地回答研究者事先提出的假設(shè)。三、實驗設(shè)計的任務(wù)：1、合理安排實驗有所和實驗對象2、選擇表達實驗效應(yīng)的指標(biāo)3、分析和考查實驗效應(yīng)四、實驗研究的誤差 實驗研究的誤差 1、隨機誤差（random error) 2、系統(tǒng)誤差 (systematic error) 又稱為偏倚（bias) 包括選擇偏倚、測量偏倚和混雜偏倚。誤差隨機誤差系統(tǒng)誤差2、常用的實驗設(shè)計方案 1、單因素： 設(shè)計方案是一個觀察因素的不同強度水平作用效應(yīng)間差異的研究。 配對設(shè)計

3、、完全隨機設(shè)計、序貫設(shè)計。 2、多因素： 設(shè)計方案是指觀察兩個以上因素不同強度水平下作用效應(yīng)差異的研究。 交叉設(shè)計、（配伍組設(shè)計）、拉丁方設(shè)計、析因設(shè)計、裂區(qū)設(shè)計、正交設(shè)計. 此外還有三個變量及多個變量間關(guān)聯(lián)分析的研究設(shè)計，屬多元分析。五、實驗研究的要素五、實驗研究的要素 一、處理因素 1、抓住主要的處理因素 2、找出非處理因素并加以控制 3、處理因素應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化 二、受試對象 1、動物實驗對象 2、臨床（現(xiàn)場）試驗對象 受試對象的同質(zhì)性 疾病診斷的標(biāo)準(zhǔn) 明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 良好的依從性 1、處理因素作用于受試對象的反應(yīng)； 2、研究結(jié)果的最終體現(xiàn)； 3、實驗研究的核心內(nèi)容。 它將通過實驗指標(biāo)來表

4、達，因此選擇評價效應(yīng)的指標(biāo)是關(guān)系研究成敗的重要關(guān)鍵。三、實驗效應(yīng)選擇指標(biāo)的依據(jù)： 1、指標(biāo)的選擇必須與研究目的密切關(guān)聯(lián) 2、選擇定量指標(biāo)比定性指標(biāo)能提供更多的信息 3、盡量選擇客觀性強、精確性好、特異度、和靈敏高的指標(biāo)作為分析指標(biāo)。六、實驗設(shè)計的原則六、實驗設(shè)計的原則 實驗誤差的控制實驗誤差的控制: : 實驗設(shè)計的主要作用是減少誤差，提高實驗的精確度，使研究者能從實驗結(jié)果中獲得無偏的處理統(tǒng)計量及實驗誤差的估計值，從而進行正確地分析和比較。 科研設(shè)計方法與抉擇科研設(shè)計方法與抉擇 在研究臨床科研設(shè)計方案的時候，首先在研究臨床科研設(shè)計方案的時候，首先要掌握設(shè)計的三大原則要掌握設(shè)計的三大原則(或四大原

5、則或四大原則）。）。 隨機化原則隨機化原則 對照原則對照原則 重復(fù)原則重復(fù)原則 盲法原則盲法原則1、對照（control） 原則 空白對照、安慰劑對照、實驗對照、標(biāo)準(zhǔn)對照等。 設(shè)立對照組應(yīng)滿足均衡性要求，做到：1、組間除干預(yù)措施外，其他影響結(jié)果的非處理 因素等盡可能相同。2、對所研究疾病的易感度及發(fā)病機會相等3、檢測和觀察方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)必須一致 2、隨機化（randomization）原則： 隨機化是實驗研究中據(jù)設(shè)計要求，受試對象的分組、施加于受試對象的處理以及實驗順序等都必須滿足概率意義上的要求。貫徹隨機分配原則是提高對比組之間均衡可比的重要手段，是控制選擇性偏倚唯一有效的方法。也是資料分析

6、、統(tǒng)計推斷的理論基礎(chǔ)。 隨機對照試驗的設(shè)計模式 研究的對象（n） 不合格的 研究對象 合格的研究對象 拒 絕 加 入 試驗 的 合 格 對象 自 愿 加 入 試 驗 的合 格 研 究 對 象（ne） 隨機分組 試驗組 對照組 陰性結(jié)果 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果 陽性結(jié)果 3、重復(fù)（replication）原則： 可靠的實驗結(jié)果，應(yīng)能在相同條件下重現(xiàn)出來；可靠的實驗結(jié)論也不能憑一次實驗或35 例結(jié)果獲得，一定有足夠量的觀察單位數(shù)。重復(fù)原則包含重現(xiàn)性和觀察單位數(shù)量兩方面含義。所以也是一個樣本含量（sample size）大小問題。 足夠的觀察單位數(shù)是保證重現(xiàn)的基礎(chǔ)，而重復(fù)的同質(zhì)可比條件等，也是保證實驗?zāi)?/p>

7、夠重現(xiàn)的重要條件。 4、盲法原則 實驗設(shè)計時常把盲法也作為一條附加原則，以更好地控制誤差。 單盲：受試者不知道分組情況，有利于研究者了解情況，但可能會產(chǎn)生由研究帶來的偏倚。 雙盲：研究者和受試者均未知分組情況和接受處理的具體內(nèi)容，可以控制來自研究者和受試者兩方面主觀上的干擾。（2）、樣本大小的估計方法）、樣本大小的估計方法在假設(shè)性檢驗中，統(tǒng)計意義不顯著的結(jié)果，可能由二方面造成的： 一、可能二組間是沒有差別的； 二、可能是二組間是有差別，但 樣本太小，不能用統(tǒng)計方法不詳 來證明這種結(jié)果。 確定子樣的大小，可分為下面二個問題來解決：(1) 二樣本間個體數(shù)比例： 當(dāng)1/n1+1/n2是固定數(shù)值時，只

8、要1/n1 = 1/n2時標(biāo)準(zhǔn)誤是最小的。例如：n1= n2 = 10時， 1/n1+1/n2 = 0.2n1 =15, n2 = 5時， 1/n1+1/n2 = 0.2667n1 =19, n2 = 1時， 1/n1+1/n2 = 1.0526(2) 樣本的個體數(shù)： 原則上是二樣本間均數(shù)差別愈大，需要的個體數(shù)愈少，均數(shù)差別愈小，需要個體數(shù)愈多，另一方面綜合估計標(biāo)準(zhǔn)差愈小，則需要個體數(shù)愈少，標(biāo)準(zhǔn)差愈大，需要個體數(shù)愈多，因而在確定樣本量之先，一定要知道標(biāo)準(zhǔn)差的約略值（二樣本均數(shù)的約略差別）。 正確估計觀察例數(shù)的標(biāo)準(zhǔn), 應(yīng)該是保證研究課題具有一定代表性與可靠性的條件下所必須具有的最少例數(shù)，要符合這

9、一標(biāo)準(zhǔn)，必須具備以下條件： 1.1.具有研究指標(biāo)的總體均數(shù)具有研究指標(biāo)的總體均數(shù) 、總體、總體 的的估計值估計值樣本均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差及樣本率，這些值來源于以往的實驗，通過查閱文獻資料提供，或從研究者所作的預(yù)備實驗結(jié)果中獲取。 2. 容許誤差與檢驗的差值容許誤差與檢驗的差值，其值越小，所需樣本量也越大。的選擇有時需主觀規(guī)定。例如在藥物篩選中，用藥組和對照組(不用藥或用某種標(biāo)準(zhǔn)藥)的差別可以主觀規(guī)定。因為小于規(guī)定效果，是不符合試驗?zāi)康牡?；所以在設(shè)計中，樣本的大小能證明這種規(guī)定效果，就滿足試驗要求了。 = 1-2 或 = 1-2 4.第二類錯誤的概率， 1- 又稱統(tǒng)計效能，1- 越大，需要的例數(shù)越多，一

10、般取1-=0.8 或0.9，否則易出現(xiàn)假陰性結(jié)果。5.明確單側(cè)或雙側(cè)3. 第一類錯誤的概率，越小，需要的例數(shù)越多，一般取=0.05，可根據(jù)具體情況進行調(diào)整。二、 假設(shè)檢驗時的樣本含量的估計： 1樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較：單側(cè) n = ( (t2 + t2)s/)2雙側(cè) n = ( (t + t2)s/)22兩樣本均數(shù)比較：單側(cè) n1 = n2 = 2( (t2 + t2)s/)2雙側(cè) n1 = n2 = 2( (t + t2)s/)23配對（自身）均數(shù)比較：單側(cè) n = ( (t2 + t2)sd/)2雙側(cè) n = ( (t + t2)sd/)2例如：兩個隨機樣本均數(shù)的顯著性檢驗22122221

11、22212121)(2)(2s 211xxtsnnxxtnsxxnnsxxt例例1、某區(qū)有103所小學(xué)，51200名學(xué)生，某防治機構(gòu)欲開展齲齒防治工作，擬定計劃和經(jīng)費預(yù)算，需事先對兒童齲齒率有較準(zhǔn)確的估計，決定用單純隨機抽樣方法做抽樣調(diào)查，求代表總體95% 的樣本含量并擬定防治藥品計劃。分析： 椐以往經(jīng)驗，近似條件下個別學(xué)校的檢查結(jié)果。兒童齲齒率為60% - 70%（應(yīng)取接近50%左右， 本例取60%）， 規(guī)定允許誤差為3%， =0.05，即總體率的95%可信區(qū)間不大于p 3%， u = u0.05 =1.96. 計算公式：n = (u / )2 p（1-p） n = (1.96/ 3)2 0

12、.6（1-0.6） = 1024(人)至少需要調(diào)查1024人例例2 2、 現(xiàn)欲用抽樣調(diào)查了解某地小學(xué)生蛔蟲感染率。要求誤差不超過3%，如取=0.05，問需要調(diào)查多少人？分析：本例=0.05，u = u0.05 =1.96， =0.03， p = 0.5（當(dāng)0.5時） 代入 n = ( u /)2 p（1-p） = (1.96/0.03）2 0.5（1-0.05） = 1067.1 1068 至少需要調(diào)查1068人 例例3 3、 高血壓的患病率為8%，研究者欲了解某地高血壓的患病率。并希望誤差不超過2%，問需要調(diào)查多少人？分析：取=0.05（雙側(cè)檢驗） u = u0.05 = 1.96， = 0

13、.02， p = 0.08 代入 n = ( u /)2 p（1-p） = （1.96/0.02）20.08（1-0.08） = 706.8 707 至少需要調(diào)查707人 例例4 4、某單位擬用抽樣調(diào)查了解該地區(qū)正常成人白血胞數(shù)的平均水平。希望誤差不超過100個/mm3。據(jù)文獻報導(dǎo)， 正常成人白血胞數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)差約為1000個/mm3。如取=0.05，問需要調(diào)查多少人？分析：本例=0.05，u = u0.05 =1.96， s = 1000個/mm3，=100個/mm3 代入 n = ( u s/)2 = (1.961000/100)2 = 384.2 385 (人)至少需要調(diào)查385人。已知血吸

14、蟲病人血紅蛋白平均含量為9g/100ml, 標(biāo)準(zhǔn)差為2.5 g/100ml，現(xiàn)研究呋喃丙胺治療后能使血紅蛋白量增加，規(guī)定治療前后血紅蛋白量升高2 g以上者為有效，升高1 g以下者為無效，求在顯著水平是0.05，設(shè)計成功率p=90%，問應(yīng)治療多少人？例例5、分析：因為本例只計算有效，所以用單側(cè)檢驗，= 2-1 = 1g/100ml、s=2.5g/100ml、2=0.10、2= 0.20 ，查表t2 = 1.645 ， t2= 1.282代入公式：n = ( (t2 + t2)s/)2 =（1.645+1.282）2.5/1）2 = 53.5故可認(rèn)為需要治療54人，即以56例進行研究，如該藥確實有

15、效，則有90%（1-）的把握可得出有差別的結(jié)論。藥物試驗用對動物體重增加來表達效果。某藥物與對照組經(jīng)一段時間的使用，差別是1.2mg，估計標(biāo)準(zhǔn)差是2.4 mg，求在顯著水平是0.05，設(shè)計成功率p=90%，求樣本所需最低動物數(shù)。 例例6、分析： 本例雙側(cè)檢驗，=1.2 mg、s=2.4 mg ，=0.05、2= 0.10，查表t = 1.96 ， t2= 1.282代入公式：n1= n2= 2( (t + t2)s/)2 = 2（1.96+1.282）2.5/1.2）2 = 91.2 92這樣設(shè)計每組最少92只動物。例例7、用某藥治療矽肺病人后，尿矽的排出量平均比治療前增加1.5 mg/100

16、ml，其標(biāo)準(zhǔn)差為2.5 mg/100ml，假定確實能使尿矽排出量增加，定顯著水平為=0.05 ，= 0.10，問需要觀察多少病人才能得出服藥前后尿矽的排出量有差別的結(jié)論？分析： 本例單側(cè)檢驗，=1.5mg、s=2.5 mg ，=0.05、 2= 0.10 ，查表t2 = 1.645 ， t2= 1.282 n=(t2 + t2)s/)2 =（1.645+1.282）2.5/1.5）2 = 23.8 24這樣設(shè)計的病人數(shù)最少為24人。1. 1. 看資料類型看資料類型2. 2. 看分布特征看分布特征處理原則：處理原則：計量資料與計數(shù)資料的相對性計量資料與計數(shù)資料的相對性（計量（計量計數(shù)）計數(shù)）正態(tài)

17、分布與偏態(tài)分布的關(guān)系正態(tài)分布與偏態(tài)分布的關(guān)系 （偏態(tài)（偏態(tài)正態(tài)）正態(tài)）（3 3）、統(tǒng)計方法的正確應(yīng)用）、統(tǒng)計方法的正確應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法運用前提統(tǒng)計學(xué)方法運用前提術(shù)前t38.2538.0037.7537.5037.2537.0036.7536.5036.2536.0035.75術(shù)前tfrequency80706050403020100std. dev = .38 mean = 36.62n = 203.00注意：t檢驗與方差分析的區(qū)別比較的內(nèi)容 t檢驗 方差分析加q檢驗資料的利用率 低：每次僅用兩組 高：每次要用全部數(shù)據(jù)對原試驗設(shè)計的影響 殘：割裂了整體設(shè)計 全：于原試驗設(shè)計呼應(yīng)犯假陽性錯誤的概率

18、 大：1-（1-0.05）n ?。? 0.05結(jié)論的可靠性 低：統(tǒng)計量的自由度小 高：統(tǒng)計量的自由度大 df=n1+n2-2 組內(nèi)誤差的自由度 2 2、計量資料顯著性檢驗的方法抉擇、計量資料顯著性檢驗的方法抉擇比較組數(shù) 資料類型 顯著性檢驗方法兩組比較 非配對資料 隨機樣本t-檢驗 配對資料 配對 t-檢驗多組比較 非配對資料 單因素方差分析 配對資料 區(qū)組設(shè)計方差分析 協(xié)方差分析 拉丁方（交叉）設(shè)計 3 3、計數(shù)資料統(tǒng)計顯著性檢驗方法、計數(shù)資料統(tǒng)計顯著性檢驗方法資料類型 顯著性檢驗方法非配對小樣本兩組比較 直接概率法配對小樣本兩組比較 符號檢驗非配對大樣本兩組或多組比較 卡方檢驗配對大樣本兩

19、組或多組比較 配對卡方檢驗4 4、等級資料顯著性檢驗方法、等級資料顯著性檢驗方法比較組數(shù) 資料類型 顯著性檢驗方法兩組比較 非配對資料 符號秩和檢驗 中位數(shù)檢驗 配對資料 配對秩和檢驗 符號秩和檢驗兩組以上比較 非配對資料 h-檢驗 非參數(shù)法 配對資料 friedman秩和檢驗5 5、計數(shù)資料分類及適用的統(tǒng)計學(xué)方法、計數(shù)資料分類及適用的統(tǒng)計學(xué)方法列聯(lián)表分類 適用的統(tǒng)計學(xué)分析方法雙向無序表 卡方檢驗、直接概率法單向有序表 秩和檢驗、cpd、 ridit分析 雙向有序且屬性不同 相關(guān)分析、線性趨勢檢驗雙向有序且屬性相同 一致性檢驗、特殊模型分析常用計量資料假設(shè)檢驗方法常用計量資料假設(shè)檢驗方法 比較

20、目的 應(yīng) 用 條 件 統(tǒng)計方法 樣本與總體的比較 例數(shù)(n)較大, (任意分布） u檢驗 例 數(shù)(n)較小（樣本來自正態(tài)分布 t 檢驗 兩組資料的比較 例數(shù)(n)較大, (任意分布） u檢驗 （完全隨機設(shè)計） 例數(shù)(n)較小，來自正態(tài)且方差齊 成組設(shè)計的t 檢驗 例數(shù)(n)較小且非正態(tài)或方差不齊 成組設(shè)計的秩和t 檢驗配對資料的比較 例數(shù)(n)較大, (任意分布） u檢驗 （配對設(shè)計） 例數(shù)(n)較小，差值來自正態(tài) 配對設(shè)計的t檢驗 例數(shù)(n)較小，差值來自非正態(tài) 配對設(shè)計的秩和檢驗 多組資料的比較 各組均數(shù)來自正態(tài)且方差齊 成組設(shè)計的方差分析（完全隨機設(shè)計） 各組為非正態(tài)且方差不齊 成組設(shè)計

21、的秩和檢驗 配伍組資料的比較 各組均數(shù)來自正態(tài)且方差齊 配伍組設(shè)計的方差分析 （配伍組設(shè)計） 各組為非正態(tài)且方差不齊 配伍組設(shè)計的秩和檢驗計數(shù)資料的假設(shè)檢驗方法計數(shù)資料的假設(shè)檢驗方法 比較目的 應(yīng) 用 條 件 統(tǒng)計方法 樣本率與總體率的比較 n 較小時 二項分布的直接法 np5 & nq5 二項分布的u檢驗 兩個率或構(gòu)成比的比較 np5 & nq5 二項分布的u檢驗 （完全隨機設(shè)計） n40 &t5 四格表的2 檢驗 n40 & 1t5 校正四格表的2 檢驗 n40 or t40 配對2檢驗 （配對設(shè)計） b+c5 行*列表2檢驗 （完全隨機設(shè)計） （列聯(lián)表2檢驗） 多于1/5的格子1t5 行

22、*列表的確切概率 （列聯(lián)表的確切概率法）等級資料的假設(shè)檢驗等級資料的假設(shè)檢驗 比 較 目 的 統(tǒng) 計 方 法 兩組比較 （完全隨機設(shè)計） 兩組比較的秩和檢驗 多組比較 （完全隨機設(shè)計） 多組比較的秩和檢驗 配對設(shè)計 符號秩和檢驗 配伍設(shè)計 配伍組設(shè)計的秩和檢驗變量間的相關(guān)分析變量間的相關(guān)分析 比 較 目 的 應(yīng) 用 條 件 統(tǒng) 計 方 法 兩變量間的依存關(guān)系 正態(tài)單變量資料 直線回歸 （i 型） 正態(tài)雙變量資料 直線回歸 （ii 型） 兩變量間的相互關(guān)系 正態(tài)單變量資料 直線相關(guān) 兩變量都不服從正態(tài) 等級相關(guān)多因素分析科研設(shè)計與應(yīng)用時注意的問題1 1、樣本含量、樣本含量 研究因素越多，樣本含量越大，樣本含量至少是研究因素的 5 - 10倍。2 2、主要因素、主要因素 設(shè)計時為防止主要因素或指標(biāo)遺漏，盡可能多觀察幾個因素或指標(biāo)。（4）、實驗設(shè)計中常見的錯誤例1 某醫(yī)生為說明本醫(yī)院在食管癌手某醫(yī)生為說明本醫(yī)院在食管癌手術(shù)方面取得了很大的成功，將本醫(yī)院與術(shù)方面取得了很大的成功，將本醫(yī)院與其他國家和地區(qū)不同年份的食管癌手術(shù)其他國家和地區(qū)不同年份的食管癌手術(shù)切除率及手術(shù)死亡率用一覽表顯示出來，切除率及手術(shù)死亡率用一覽表顯示出來，并用統(tǒng)計學(xué)方法進行比較，得出結(jié)論。并用統(tǒng)計學(xué)方法進行比較，得出結(jié)論。錯誤分析：沒有合理的實驗設(shè)計，做手術(shù)的年代、