第七章擬膽堿藥和

1、第七章 擬膽堿藥和抗膽堿藥o 1. 擬膽堿藥擬膽堿藥cholinergic drugso 一一. 概述概述o 乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝乙酰膽堿的合成、貯存、釋放、與受體作用、代謝 突觸前膜突觸前膜 突觸間隙突觸間隙 突觸后膜突觸后膜cholineachachrache _ ser _ oho 乙酰膽堿的生物合成乙酰膽堿的生物合成o 乙酰膽堿的代謝乙酰膽堿的代謝: (: (酯酶水解酯酶水解) )+oonacetyltransferasecholine+honn_methyltransferasecholinehonh2decarboxylaseserinehocoohnh2a

2、 c he _ s e r _ o h+noo+noh oo _ s e r _ a c he+ano h+oo _ s e r _ a c heba c he _ s e r _ o h+o hoon+ho毒蕈堿muscarine煙堿nicotinen受體受體分布分布生理功能生理功能激動(dòng)劑藥物作用激動(dòng)劑藥物作用拮抗劑藥物作用拮抗劑藥物作用mm1大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周大腦皮質(zhì)、海馬、紋狀體、周圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體圍神經(jīng)節(jié)和分泌腺體與傳遞神經(jīng)元的興奮與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦沖動(dòng)有關(guān)、調(diào)節(jié)大腦的各種功能，并調(diào)節(jié)的各種功能，并調(diào)節(jié)汗腺和消化腺體的分汗腺和消化腺體的分泌泌治療早老性癡呆治

3、療早老性癡呆治療消化道潰瘍治療消化道潰瘍m2中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)較低腦區(qū)和心臟等周圍效應(yīng)器組織等周圍效應(yīng)器組織引起心肌收縮力減弱、引起心肌收縮力減弱、心率降低、傳導(dǎo)減慢心率降低、傳導(dǎo)減慢有可能用于治療有可能用于治療冠心病和心動(dòng)過冠心病和心動(dòng)過速速治療心動(dòng)徐緩性心治療心動(dòng)徐緩性心率失常率失常m3腺體和平滑肌腺體和平滑肌血管平滑肌舒張、胃血管平滑肌舒張、胃腸道和膀胱平滑肌收腸道和膀胱平滑肌收縮、括約肌松弛、瞳縮、括約肌松弛、瞳孔縮小、腺體分泌增孔縮小、腺體分泌增加加治療痙攣性血管治療痙攣性血管病、手術(shù)后腹氣病、手術(shù)后腹氣脹、尿潴溜脹、尿潴溜治療慢性阻塞性呼治療慢性阻塞性呼吸道疾病

4、、尿失禁吸道疾病、尿失禁m4腺體和平滑肌腺體和平滑肌抑制鈣離子通道抑制鈣離子通道缺乏特異性配基缺乏特異性配基m5大腦大腦孤兒受體孤兒受體缺乏特異性配基缺乏特異性配基nn1神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)釋放乙酰膽堿釋放乙酰膽堿治療早老性癡呆治療早老性癡呆治療高血壓治療高血壓n2神經(jīng)肌肉接頭神經(jīng)肌肉接頭松弛骨骼肌松弛骨骼肌o 二.藥物o 擬膽堿藥的分類擬膽堿藥的分類 膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物 擬膽堿藥擬膽堿藥 抗膽堿藥抗膽堿藥 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑o 1. 1. 膽堿受體激動(dòng)劑膽堿受體激動(dòng)劑: : 膽堿受體膽堿受體 與乙酰膽堿結(jié)合與乙酰膽堿結(jié)合 m-膽堿受體膽堿受體

5、 n-膽堿受體膽堿受體副交感神經(jīng)節(jié)后纖維副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上 骨骼肌細(xì)胞膜上骨骼肌細(xì)胞膜上 毒蕈堿毒蕈堿 (muscarine) 尼古丁尼古丁(nicotine) m樣作用樣作用 n樣作用樣作用（1） 乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)乙酰膽堿是神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì), ,但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解, ,對對m-m-受體和受體和n-n-受體受體 均有作用均有作用, ,選擇性不高選擇性不高. . +oon乙酰氧基亞乙基橋季銨基發(fā)現(xiàn)過程（2）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物）以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物,進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系的研究:被乙基或苯基取代

6、活性下降若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時(shí)間，且n樣作用大于m樣作用氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團(tuán)如乙基取代則活性降低，若三個(gè)乙基則為抗膽堿活性帶正電荷的氮是活性必需的，若以as+(ch3)3、s+(ch3)2或se+(ch3)2代替活性下降若有甲基取代，n樣作用大為減弱，m樣作用與乙酰膽堿相當(dāng)以兩個(gè)碳原子長度為最好on+o“ 五原子規(guī)則”1.2.2.3.4.5.擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾h3con(ch3)3oon+o季胺鹽季胺鹽乙酰氧基乙酰氧基亞乙基橋亞乙基橋季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)季胺鹽：與內(nèi)在活性和與受體的親和力有關(guān)三乙基：則呈

7、現(xiàn)抗膽堿作用三乙基：則呈現(xiàn)抗膽堿作用亞乙基橋：亞乙基橋： “五原子規(guī)則五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙?；┒藲湓?，即在季銨氮原子和乙酰基末端氫原子之間，以不超過五個(gè)原子的距離（之間，以不超過五個(gè)原子的距離（hccoccn），才能獲得最大擬膽堿活性），才能獲得最大擬膽堿活性乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加，乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲?；被o電子，對羰基碳的親電性降低氨甲?；?，氨基給電子，對羰基碳的親電性降低bethanechol chlorideh2non(ch3)3och3氯化氯化2-(氨基甲酰）氧基氨基甲酰）氧基-n,n,n-三甲基三甲基-1-丙胺丙胺性質(zhì)：性質(zhì)

8、：1. s（+）r（-）氯貝膽堿氯貝膽堿（ bethanechol chloride）oh2nhh3con(ch3)3oh2nch3hon(ch3)3h2non(ch3)3och3hoclch3clocloch3h2nocloch3h2non(ch3)3och32.合成合成3.對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較對胃腸道和膀胱平滑肌選擇性較高（高（m3），對心血管系統(tǒng)的作用），對心血管系統(tǒng)的作用幾乎無影響幾乎無影響cocl2nh3n(ch3)3硝酸毛果云香堿硝酸毛果云香堿性質(zhì)：性質(zhì)： 1兩個(gè)手性碳原子，兩個(gè)手性碳原子，3scis2酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活酯鍵：水解和差向異構(gòu)，失活n nn nc ch

9、 h3 3o oh hh hc ch h3 3o o. .h hn no o3 3* * *用途：為用途：為m膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼膽堿受體激動(dòng)劑。具縮瞳、降低眼內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（內(nèi)壓作用，治療原發(fā)性青光眼（m1，m3）ooh3cnnh3chooh3cnnh3conaooh3cnnh3cnaohepimerization3. n1：12.57； n3：7.15ooh3cnnh3corrm受體亞型的選擇性激動(dòng)劑受體亞型的選擇性激動(dòng)劑arecolinench3och3oh3con(ch3)3onnsno 諾美林xanomeline乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑離子結(jié)合位點(diǎn)酯

10、結(jié)合位點(diǎn)+nnhhisohsernoo-ooglud+d-酯結(jié)合位點(diǎn)離子結(jié)合位點(diǎn)acheseroh n+oho o serachen+oon+oho seracheo+acheseroh +oohab水解反應(yīng)水解反應(yīng)酶的復(fù)活酶的復(fù)活acheoserpoororacheoserpooroacheoserpooo可逆性抑制劑可逆性抑制劑酶的老化酶的老化不可逆性抑制劑不可逆性抑制劑acheoserpooror+hopamacheoserpo(or)2hopamacheohseropo(or)2map+nch3nohi+.b r_noonpralidoxime iodidepralidoxime ch

11、loride乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑o 溴新斯的明溴新斯的明(neostigmine bromide)化學(xué)名化學(xué)名：溴化：溴化-n,n,n-n,n,n-三甲基三甲基- 3-(- 3-(二甲氨基二甲氨基) )甲酰氧基甲酰氧基 苯苯銨銨 3-(dimethylamino)carboyloxy-n, n, n -trimethylbenzenaminium bromide+.br_noon發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化x = -br, -ch3so4. xonon+neostigmine氨甲酸酯芳環(huán)部分季銨堿部分nnoohn毒扁豆堿physostigminenoon+. br-. br-noon+芐吡溴銨b

12、enzpyrinium bromide溴吡斯的明pyridostigmine bromideo 理化性質(zhì)理化性質(zhì)本品酚鈉鹽重氮苯磺酸偶氮化合物naohnnso3nanaonnnclso3hnaohnaononn+onaoh. br-o 合成路線nh2honhonnaonoon+.br_noon(ch3)2so4naoh(ch3)2ncoclbrch3o 作用機(jī)制酶的復(fù)能c+.br_nho+.br_noonache _ ser _ oh+noo _ ser _ acheache _ ser _ oh+noho(需幾分鐘)o 臨床用途臨床用途o 溴新斯的明為可逆性膽堿酯酶抑制劑溴新斯的明為可逆性膽

13、堿酯酶抑制劑.o 用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留用于重癥肌無力、手術(shù)后腹氣脹、尿潴留.o 大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等大劑量時(shí)可引起惡心嘔吐腹瀉流淚等,o 可用阿托品對抗可用阿托品對抗.o 抗老年癡呆藥抗老年癡呆藥(非經(jīng)典非經(jīng)典)o 經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物本身也是藥物本身也是ache催化反應(yīng)的底物催化反應(yīng)的底物o 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥:藥物對藥物對ache 的親和力比乙酰膽的親和力比乙酰膽堿更強(qiáng)堿更強(qiáng),藥物本身不是藥物本身不是ache催化反應(yīng)的底物催化反應(yīng)的底物,只是在一段只是在一段時(shí)間內(nèi)占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解時(shí)間內(nèi)占據(jù)了

14、酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解. (可逆性可逆性ache抑制劑抑制劑)1.m膽堿受體阻斷劑：膽堿受體阻斷劑：莨菪生物堿：莨菪生物堿：阿托品阿托品，山莨宕堿，東莨菪堿，山莨宕堿，東莨菪堿，丁溴東莨菪堿丁溴東莨菪堿合成類：合成類：溴丙胺太林溴丙胺太林2.n1膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨膽堿受體阻斷劑：美卡拉明，六甲溴銨3.n2膽堿受體阻斷劑膽堿受體阻斷劑中樞：氯唑沙宗中樞：氯唑沙宗外周：外周：第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥去極化型：氯化琥珀膽堿去極化型：氯化琥珀膽堿非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨非去極化型：苯磺酸阿曲庫銨，泮庫溴銨硫酸阿托品硫酸阿托品1.莨菪醇（托品）莨菪醇（托

15、品）: 有有3個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性個(gè)手性中心，內(nèi)消旋不產(chǎn)生旋光性莨菪酸莨菪酸(羥甲基苯乙酸羥甲基苯乙酸)：vitali反應(yīng)反應(yīng)一個(gè)手性中心，一個(gè)手性中心，s(-)毒性和活性都大，臨床用毒性和活性都大，臨床用(+)，旋光度不得超過，旋光度不得超過0.42.叔胺，堿性較強(qiáng)，叔胺，堿性較強(qiáng)，pka為為9.8，水溶液可使酚酞呈紅色，水溶液可使酚酞呈紅色3.酯鍵：酯鍵：ph3.5-4.0穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸穩(wěn)定，堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意調(diào)注射液注意調(diào)ph .加加1氯化鈉作為穩(wěn)定劑氯化鈉作為穩(wěn)定劑采用硬質(zhì)中性玻璃采用硬質(zhì)中性玻璃 注意滅菌溫度注意滅菌溫度4. 用途

16、：對于用途：對于m1和和m2受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救受體均有作用，用作解痙，散瞳和有機(jī)磷中毒的解救 等。毒性大。等。毒性大。nch3ooohh2.h2so4h2o.1 23456*hoohohoohono2o2nno2hoohono2o2nnhoohookono2o2nnkoohno3kohc2h5ohkoh氫溴酸東莨菪堿氫溴酸東莨菪堿nch3oo.hbrh2o.hho3o天然品天然品654-1，合成品，合成品654-2特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)特點(diǎn)：興奮呼吸中樞，抑制大腦皮質(zhì)用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，用途：鎮(zhèn)靜藥，全麻前給藥，暈動(dòng)病，震顫麻痹，狂

17、躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。狂躁型精神病，有機(jī)磷中毒及感染性休克。環(huán)氧基：環(huán)氧基：脂溶性脂溶性極性極性中樞作用強(qiáng)于阿托品中樞作用強(qiáng)于阿托品o特點(diǎn)：山莨宕醇（不對稱）特點(diǎn)：山莨宕醇（不對稱）o藥用（藥用（-），但（），但（+）也可）也可氫溴酸山莨菪堿氫溴酸山莨菪堿nch3oo.hbrhhohoh6-羥基：羥基：1. 極性大，難以透過血極性大，難以透過血腦屏障，中樞作用弱腦屏障，中樞作用弱2. 口服吸收差，注射尿口服吸收差，注射尿排迅速排迅速用途：感染性中毒休克，用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各種神經(jīng)血管性疾病，各種神經(jīng)痛及平滑肌痙攣等。痛及平滑肌痙攣等。丁溴東莨菪堿丁溴東莨菪堿nch

18、3oo.brhhooch31.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶略溶2.顯莨菪酸的特征反應(yīng)顯莨菪酸的特征反應(yīng)3.為東莨菪堿的季銨化物，中樞作為東莨菪堿的季銨化物，中樞作用較弱，為外周抗膽堿藥，用于用較弱，為外周抗膽堿藥，用于胃腸道痙攣等。胃腸道痙攣等。4.口服不吸收，肌注或靜注給藥?？诜晃眨∽⒒蜢o注給藥。 氯化琥珀膽堿氯化琥珀膽堿 二氯化二氯化2,2-(1,4-二氧二氧-1,4-亞丁基亞丁基)雙雙(氧氧)雙雙n,n,n-三甲基乙銨三甲基乙銨二水合物，二水合物，又名司可林又名司可林 1雙酯鍵：固體穩(wěn)定，水中水解，堿性下極易水解。體內(nèi)代謝水解。雙酯鍵：固體穩(wěn)定，水中水解，堿性下極易水解。體內(nèi)代謝水解。-注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針注射劑應(yīng)注意冷藏或制成粉針-注射液丙二醇作溶液，穩(wěn)定性好。注射液丙二醇作溶液，穩(wěn)定性好。-不能與堿性藥物合用，如與硫噴妥鈉。不能與堿性藥物合用，如與硫噴妥鈉。 2雜質(zhì)限量