藥理學(xué)第21章鈣通道阻滯藥

1、第二十一章第二十一章 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 定義定義選擇性阻滯細(xì)胞膜鈣離子通道選擇性阻滯細(xì)胞膜鈣離子通道 減少減少caca2+2+內(nèi)流內(nèi)流 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)caca2+2+ 鈣離子的生理意義鈣離子的生理意義l鈣鈣 細(xì)胞內(nèi)第二信使細(xì)胞內(nèi)第二信使l作用作用 神經(jīng)細(xì)胞興奮和遞質(zhì)釋放神經(jīng)細(xì)胞興奮和遞質(zhì)釋放l 骨骼肌、血管平滑肌收縮骨骼肌、血管平滑肌收縮l 心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)興奮、腺體分泌等心肌和傳導(dǎo)系統(tǒng)興奮、腺體分泌等l鈣超載鈣超載 (calcium overload)：細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)ca2+ 細(xì)細(xì)胞損傷胞損傷組織、器官功能障礙組織、器官功能障礙 （鈣超負(fù)荷）（鈣超負(fù)荷） 藥物藥物+鈣通道鈣通道鈣通道蛋白構(gòu)

2、象改變鈣通道蛋白構(gòu)象改變鈣通道鈣通道自動(dòng)關(guān)閉自動(dòng)關(guān)閉靶器官細(xì)胞內(nèi)靶器官細(xì)胞內(nèi)ca2+ 產(chǎn)生藥理產(chǎn)生藥理作用作用一鈣通道的類型：一鈣通道的類型：1電壓依賴性通道（電壓依賴性通道（pdc）開放受開放受膜電位控制膜電位控制2受體調(diào)控性通道（受體調(diào)控性通道（roc）膜上受膜上受體激活開放體激活開放鈣通道阻滯藥對兩種鈣通道均有阻滯作鈣通道阻滯藥對兩種鈣通道均有阻滯作用，但對用，但對pdc作用更強(qiáng)。作用更強(qiáng)。 現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對現(xiàn)有的鈣通道阻滯藥對roc的阻滯作用的阻滯作用較弱。較弱。 電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型：力學(xué)特性的不同又分若干亞型

3、：l型（型（long-lasting）、）、t型型 (transient)等，在心血等，在心血管系統(tǒng)以管系統(tǒng)以l及及t為主。臨床常用的鈣拮為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于電壓依賴的鈣通道的抗藥主要是作用于電壓依賴的鈣通道的l型。型。二鈣通道阻滯藥分類：二鈣通道阻滯藥分類：（一）選擇性鈣通道阻滯藥：（一）選擇性鈣通道阻滯藥：類類維拉帕米類：維拉帕米、加洛帕米等維拉帕米類：維拉帕米、加洛帕米等 類類硝苯地平類：硝苯地平、尼莫地平、尼群硝苯地平類：硝苯地平、尼莫地平、尼群 地平、非洛地平、氨氯地平等地平、非洛地平、氨氯地平等 類類地爾硫卓類：地爾硫卓地爾硫卓類：地爾硫卓（二）非選擇性鈣通道阻滯藥

4、：（二）非選擇性鈣通道阻滯藥：類類氟桂利嗪類：氟桂利嗪、利多氟嗪等氟桂利嗪類：氟桂利嗪、利多氟嗪等類類普尼拉明類：普尼拉明等普尼拉明類：普尼拉明等類類其它類：哌克昔林等其它類：哌克昔林等按時(shí)間先后分類按時(shí)間先后分類l第一代第一代:主要影響心臟電生理主要影響心臟電生理-維拉帕維拉帕米、硝苯地平等米、硝苯地平等l第二代第二代:高度血管選擇性高度血管選擇性-非洛地平、尼非洛地平、尼莫地平等莫地平等l第三代第三代:半衰期長半衰期長,作用持久作用持久-氨氯地平氨氯地平三、對鈣通道的作用方式三、對鈣通道的作用方式(一一)作用于鈣通道的狀態(tài)作用于鈣通道的狀態(tài) 鈣通道有三種狀態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、鈣通道有三種狀

5、態(tài)：靜息態(tài)、開放態(tài)、失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)失活態(tài)。鈣拮抗藥分別作用于不同的功能狀態(tài)而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾而發(fā)揮作用，如維拉帕米作用于開放態(tài)，地爾硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜硫卓作用于失活態(tài)，硝苯地平則主要作用于靜息態(tài)。息態(tài)。 鈣通道阻滯藥與開放態(tài)鈣通道阻滯藥與開放態(tài)/失活態(tài)的親和力高，可降低通道失活態(tài)的親和力高，可降低通道開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時(shí)間。開放的頻率，延長通道處于失活態(tài)的時(shí)間。l 型鈣通道型鈣通道 1亞亞單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn)單位上至少有三種不同種類鈣通道阻滯藥的結(jié)合位點(diǎn) 。(二二)頻率依賴性頻率依賴性

6、 通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正通道開放的頻率與藥物的阻滯強(qiáng)度呈正相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。相關(guān)，即開放的頻率越快，藥物作用越強(qiáng)。但藥物對頻率的依賴性有不同，維拉帕米但藥物對頻率的依賴性有不同，維拉帕米和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。和地爾硫卓明顯，而硝苯地平則無。(三三)受體間的相互影響受體間的相互影響 二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后二氫吡啶類或地爾硫卓類受體被藥物占領(lǐng)后均會(huì)提高對方受體對藥物的親和力；而維拉帕米均會(huì)提高對方受體對藥物的親和力；而維拉帕米受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對藥物的親和力。受體被占領(lǐng)后則減弱另二類受體對藥物的親和力。反之亦然。反之亦然。三體內(nèi)過

7、程：三體內(nèi)過程：口服吸收迅速完全，但生物利用度較口服吸收迅速完全，但生物利用度較低，幾乎都在肝代謝。低，幾乎都在肝代謝。四藥理作用：四藥理作用：1對心臟的作用：對心臟的作用：a負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道ca2內(nèi)流內(nèi)流心心肌細(xì)胞內(nèi)肌細(xì)胞內(nèi)ca2下降下降心肌收縮力心肌收縮力心輸出量心輸出量，心肌耗氧量，心肌耗氧量 b負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道ca2內(nèi)流內(nèi)流竇竇房結(jié)房結(jié)4相除極減慢相除極減慢自律性自律性藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道藥物阻滯心肌細(xì)胞膜鈣通道ca2內(nèi)流內(nèi)流房房室結(jié)室結(jié)0相除極減慢相

8、除極減慢傳導(dǎo)速度傳導(dǎo)速度，有效不應(yīng)期，有效不應(yīng)期c對缺血心肌的保護(hù)作用對缺血心肌的保護(hù)作用藥物擴(kuò)張血管藥物擴(kuò)張血管心臟前后負(fù)荷心臟前后負(fù)荷心肌耗氧心肌耗氧d逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用血管緊張素血管緊張素心室重構(gòu)（心肌細(xì)胞肥厚，心室重構(gòu)（心肌細(xì)胞肥厚， （+） 非心肌細(xì)胞增殖）非心肌細(xì)胞增殖） 心肌細(xì)胞內(nèi)心肌細(xì)胞內(nèi)ca2 （-） 心室舒縮功能心室舒縮功能 鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 2對血管的作用：對血管的作用：a擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管特點(diǎn)：特點(diǎn)：a.主要表現(xiàn)為擴(kuò)張小動(dòng)脈主要表現(xiàn)為擴(kuò)張小動(dòng)脈b.冠狀血管和腦血管很敏感冠狀血管和腦血管很敏感c.擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管bp反射性興奮交感神經(jīng)反射性興奮交感神經(jīng)

9、心心臟興奮（心肌收縮力臟興奮（心肌收縮力，心率，心率） b保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞c逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu) 3對其他平滑肌的作用對其他平滑肌的作用松弛松弛對支氣管平滑肌作用較為明顯，其次為胃腸對支氣管平滑肌作用較為明顯，其次為胃腸道輸尿管及子宮平滑肌。道輸尿管及子宮平滑肌。 4改善組織血流的作用：改善組織血流的作用：a.抑制血小板聚集抑制血小板聚集b.增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度增加紅細(xì)胞變形能力，降低血液粘滯度 5其他作用：其他作用：a.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用b.抑制內(nèi)分泌腺的作用抑制內(nèi)分泌腺的作用:如抑制催產(chǎn)素加壓如抑制催產(chǎn)素加壓素素acth等分泌等分泌 五用

10、途：五用途：（一）心臟疾?。ㄒ唬┬呐K疾病1心絞痛心絞痛:a.變異性心絞痛變異性心絞痛首選首選 b.穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛穩(wěn)定型（勞累型）心絞痛 c.不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛2心律失常心律失常3心功能不全心功能不全4肥厚性心肌病肥厚性心肌病維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少維拉帕米和氨氯地平除抗鈣外，還可減少內(nèi)源性生長因子的釋放，改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左內(nèi)源性生長因子的釋放，改善舒張功能預(yù)防或改善器官損傷，逆轉(zhuǎn)左室肥厚，明顯減輕左室重量。室肥厚，明顯減輕左室重量。（二）外周血管疾病（二）外周血管疾病1高血壓高血壓2外周血管痙攣性疾病，如雷諾?。ㄓ赏庵苎墀d攣性疾病，如雷諾病（

11、由寒冷及情緒激動(dòng)等所引起的外周血管痙攣寒冷及情緒激動(dòng)等所引起的外周血管痙攣性疾病。）性疾病。） （三）腦血管疾?。ㄈ┠X血管疾病1蛛網(wǎng)膜下腔出血蛛網(wǎng)膜下腔出血2缺血性腦血管病缺血性腦血管病3突發(fā)性耳聾突發(fā)性耳聾4偏頭痛偏頭痛（四）其它：（四）其它：支氣管哮喘等支氣管哮喘等 六不良反應(yīng)：六不良反應(yīng)：1一般反應(yīng)：顏面潮紅，頭痛，眩暈，一般反應(yīng)：顏面潮紅，頭痛，眩暈，惡心，便秘，心動(dòng)過緩，水腫等。惡心，便秘，心動(dòng)過緩，水腫等。2嚴(yán)重心血管反應(yīng)：促心肌缺血作用，嚴(yán)重心血管反應(yīng)：促心肌缺血作用，負(fù)性肌力作用，促心律失常作用，誘發(fā)負(fù)性肌力作用，促心律失常作用，誘發(fā)血壓驟降等。血壓驟降等。 維拉帕米維拉帕米

12、(verapamil)c h2c h2c h2c h2nooch3cc h3c h3ooc h2h3cc hcnc h3h3c c h3c h3h3cooncch3cn o2c h3hooch3ch2snch2och3oconoch3ch3七常用的鈣拮抗藥七常用的鈣拮抗藥硝苯地平硝苯地平(nifedipine)地爾硫卓地爾硫卓(diltiazem) 1藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 動(dòng)力學(xué)參數(shù)動(dòng)力學(xué)參數(shù) 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓口服吸收率（口服吸收率（%） 90 90 90生物利用度（生物利用度（%） 10-20 60-70 20治療血藥濃度（治療血藥濃度（ng/

13、ml）30-300 25-100 50-200蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率(%) 90 90 85消除消除t1/2(hr) 8 5 5代謝部位及產(chǎn)物代謝部位及產(chǎn)物 肝（活）肝（活） 肝（無）肝（無） 肝（活）肝（活）排泄（排泄（%）消化道）消化道 15 10 60 腎腎 70 90 30 2心血管效應(yīng)的比較：心血管效應(yīng)的比較：效效 應(yīng)應(yīng) 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓負(fù)性肌力作用負(fù)性肌力作用 4 1 2負(fù)性頻率作用負(fù)性頻率作用 5 1 5負(fù)性傳導(dǎo)作用負(fù)性傳導(dǎo)作用 5 0 4擴(kuò)張血管作用擴(kuò)張血管作用 4 5 3 3治療應(yīng)用與不良反應(yīng)的比較：治療應(yīng)用與不良反應(yīng)的比較： 疾疾 病病 維拉帕米維拉帕米 硝苯地平硝苯地平 地爾硫卓地爾硫卓心絞痛：心絞痛： 穩(wěn)定型穩(wěn)定型 + + + 變異型變異型 + + + 不穩(wěn)定型不穩(wěn)定型 + + + 心律失常：心律失常： 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速 + - + 心房顫動(dòng)撲動(dòng)心房顫動(dòng)撲動(dòng) + - + 高血壓高血壓 + + +