西醫(yī)藥理學(xué)第二十六章第二節(jié)糖尿病

1、二十六章二十六章 激素類藥激素類藥 第三節(jié)第三節(jié) 胰島素及口服降糖藥胰島素及口服降糖藥糖尿?。禾悄虿。菏且葝u素分泌障礙所致的代謝紊亂性疾是胰島素分泌障礙所致的代謝紊亂性疾病。病。 型糖尿病型糖尿病 型糖尿病型糖尿病胰島胰島細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性損介導(dǎo)的自身免疫性損傷而引起傷而引起與遺傳因素有關(guān)，胰島與遺傳因素有關(guān)，胰島素抵抗和胰島素分泌缺素抵抗和胰島素分泌缺陷陷胰島素依賴型胰島素依賴型非胰島素依賴型非胰島素依賴型 藥物分類：藥物分類： 胰島素胰島素(insolin)(insolin) 口服降血糖藥口服降血糖藥 【來源】【來源】 胰島素是由胰島素是由胰島胰島細(xì)胞細(xì)胞合成、分泌的

2、激合成、分泌的激素。由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，素。由兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，a a鏈含鏈含2121個(gè)個(gè)氨基酸殘基，氨基酸殘基，b b鏈含鏈含3030個(gè)氨基酸殘基，通過兩個(gè)二個(gè)氨基酸殘基，通過兩個(gè)二硫鍵聯(lián)結(jié)。硫鍵聯(lián)結(jié)。 藥用的胰島素：藥用的胰島素：多由豬、牛胰腺多由豬、牛胰腺提得提得。胰島素肽鏈氨基酸組成有。胰島素肽鏈氨基酸組成有種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可種屬差異，雖不直接妨礙在人體發(fā)揮作用，但可成為抗原，使人體產(chǎn)生相應(yīng)的胰島素抗體?？贵w成為抗原，使人體產(chǎn)生相應(yīng)的胰島素抗體?？贵w可與胰島素結(jié)合而妨礙其發(fā)揮作用，還能可與胰島素結(jié)合而妨礙其發(fā)揮作用，還能引起過引起過敏反應(yīng)敏反

3、應(yīng)。目前，可通過目前，可通過dnadna重組技術(shù)利用大腸桿菌合成重組技術(shù)利用大腸桿菌合成胰島胰島素，還可將豬胰島素素，還可將豬胰島素b b鏈第鏈第3030位的丙氨酸用蘇氨酸位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得替代而獲得人胰島素。人胰島素。 口服無效口服無效，被消化酶破壞，必須，被消化酶破壞，必須注射給藥（注射給藥（ihih） 代謝快代謝快，t t1/21/2僅為僅為9-109-10分鐘，分鐘， 但作用可但作用可維持?jǐn)?shù)小維持?jǐn)?shù)小時(shí)時(shí) 主要在肝、腎滅活主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶解酶水解成短肽或氨基酸，或

4、被腎胰島素酶直接水解直接水解 延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成延長(zhǎng)胰島素作用時(shí)間，制成中、長(zhǎng)效制劑中、長(zhǎng)效制劑。用用堿性蛋白質(zhì)堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（與之結(jié)合，提高等電點(diǎn)（7.37.3）；）；加入微量加入微量鋅鋅使制劑穩(wěn)定使制劑穩(wěn)定中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，中、長(zhǎng)效制劑均為混懸劑，不可靜脈注射不可靜脈注射 藥理作用：藥理作用： 1 1 糖：糖：促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原促進(jìn)葡萄糖的攝取和利用，抑制糖原 的分解的分解和糖異生。和糖異生。 2 2 脂肪：脂肪：促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解 缺乏時(shí)缺乏時(shí): :脂肪分解加快，產(chǎn)生大量乙酰脂肪分解加快，產(chǎn)生大量乙酰coacoa不能

5、進(jìn)入不能進(jìn)入三羧酸循環(huán)，從而在肝中合成酮體（三羧酸循環(huán)，從而在肝中合成酮體（乙酰乙酸、乙酰乙酸、 羥丁酸、丙酮羥丁酸、丙酮），進(jìn)入血液使），進(jìn)入血液使phph值下降。值下降。-酮癥酮癥酸中毒酸中毒3 3 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) ： 增加細(xì)胞對(duì)氨基酸攝取及蛋白質(zhì)合成，抑增加細(xì)胞對(duì)氨基酸攝取及蛋白質(zhì)合成，抑制蛋白質(zhì)分解制蛋白質(zhì)分解4 4 影響影響k k+ + 分布：分布：激活激活nana+ +-k-k+ +-atp-atp酶，促進(jìn)酶，促進(jìn)k k+ +內(nèi)流，增加內(nèi)流，增加細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)k k+ +濃度。濃度。 作用機(jī)制作用機(jī)制 胰島素通過與其受體（胰島素通過與其受體（ins-r)ins-r)結(jié)合而發(fā)揮作用結(jié)合而

6、發(fā)揮作用 ins-rins-r由二個(gè)由二個(gè)a a亞單位及二個(gè)亞單位及二個(gè)亞單位組成的蛋亞單位組成的蛋白復(fù)合物，白復(fù)合物，a a亞單位在胞外，亞單位在胞外，亞單位為跨膜蛋亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶。a a亞單位亞單位為胰島素結(jié)合部位，胰島素與其結(jié)合后迅速引為胰島素結(jié)合部位，胰島素與其結(jié)合后迅速引起起亞單位的磷酸化，進(jìn)一步激活其酪氨酸蛋亞單位的磷酸化，進(jìn)一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最終產(chǎn)生生物效白激酶，使其他蛋白磷酸化，最終產(chǎn)生生物效應(yīng)。應(yīng)。2021-10-22藥物代謝動(dòng)力學(xué)9-s-s-s-s-胰島素受體胰島素受體 atp蛋白質(zhì)蛋白

7、質(zhì) adp磷酸化磷酸化蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)葡萄糖葡萄糖 載體載體葡萄糖葡萄糖胰島素作用模式胰島素作用模式生物效應(yīng)生物效應(yīng)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1 1糖尿病：糖尿?。?是是i i型糖尿病治療的唯一藥物，終型糖尿病治療的唯一藥物，終生使用。生使用。iiii型糖尿病經(jīng)飲食控制或服用口服型糖尿病經(jīng)飲食控制或服用口服降血糖藥沒能控制者降血糖藥沒能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或糖尿病發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒、非酮癥高血糖嚴(yán)重并發(fā)癥者，如酮癥酸中毒、非酮癥高血糖性昏迷；性昏迷；合并重度感染、消耗性疾病、高熱、合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷、手術(shù)等情況時(shí)妊娠、創(chuàng)傷、手術(shù)等情況時(shí) 2 2 細(xì)胞

8、內(nèi)缺鉀：細(xì)胞內(nèi)缺鉀：葡萄糖、胰島素、氯化鉀配制成葡萄糖、胰島素、氯化鉀配制成gikgik液液防止心肌梗死時(shí)的心律失常防止心肌梗死時(shí)的心律失常（另：葡萄糖、胰島素葡萄糖、胰島素高血鉀高血鉀） 不良反應(yīng)不良反應(yīng)：1 1 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)2 2 低血糖：低血糖：饑餓、頭暈、出冷汗、心悸、煩饑餓、頭暈、出冷汗、心悸、煩躁、驚厥甚至昏迷躁、驚厥甚至昏迷 3 3 胰島素抵抗：胰島素抵抗： 急性型：急性型：每日用量大于每日用量大于200200單位時(shí)即為急性單位時(shí)即為急性 耐受耐受，可由創(chuàng)傷，感染，手術(shù)，情緒激動(dòng)所可由創(chuàng)傷，感染，手術(shù)，情緒激動(dòng)所 引起，可能與血中具有引起，可能與血中具有抗胰島素作用抗胰島素作用的腎上的腎上 腺皮質(zhì)激素增加有關(guān)。腺皮質(zhì)激素增加有關(guān)。 慢性型：慢性型：可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗可能與體內(nèi)產(chǎn)生抗胰島素受體抗體胰島素受體抗體 或靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少有關(guān)?；虬屑?xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少有關(guān)。4 4 脂肪萎縮脂肪萎縮二、口服降血糖藥二、口服降血糖藥磺酰脲類：磺酰脲類：甲苯磺丁脲（甲糖