鈣調(diào)磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用

1、鈣調(diào)磷酸酶在神經(jīng)退行性疾病中的作用報告人：昔強(qiáng)強(qiáng) 張海宏 張強(qiáng)強(qiáng) abhisek mukherjee and claudio soto概述概述 神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病 是由錯誤折疊的蛋白質(zhì)在大腦中積累導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。證據(jù)表明：錯誤折疊的蛋白質(zhì)通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力和改變鈣的穩(wěn)態(tài)平衡來破壞細(xì)胞 。胞質(zhì)鈣濃度的變化導(dǎo)致信號傳導(dǎo)通路障礙，鈣介導(dǎo)的超活化鈣調(diào)磷酸酶（can）是大腦中的主要磷酸酶，能夠引起大腦功能障礙和神經(jīng)突觸觸發(fā)器死亡，導(dǎo)致形成神經(jīng)退行性疾病。因此，抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性可能在腦損傷的神經(jīng)退行性疾病治療方面是一個很有前途的策略。主要內(nèi)容主要內(nèi)容 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與鈣濃度的變化。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

2、與鈣濃度的變化。 鈣調(diào)磷酸酶生物學(xué)。鈣調(diào)磷酸酶生物學(xué)。 在神經(jīng)元動態(tài)平衡中鈣調(diào)磷酸酶的作在神經(jīng)元動態(tài)平衡中鈣調(diào)磷酸酶的作用。用。 鈣調(diào)磷酸酶和神經(jīng)退化性。鈣調(diào)磷酸酶和神經(jīng)退化性。 鈣調(diào)磷酸酶和突觸功能障礙。鈣調(diào)磷酸酶和突觸功能障礙。一、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與鈣濃度的變化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力ers)是指由于某種原因使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)生理功能發(fā)生紊亂的一種亞細(xì)胞器病理狀態(tài)。致病機(jī)理： 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于長期的壓力下，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中逐漸積累內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處于長期的壓力下，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中逐漸積累錯誤折疊的蛋白質(zhì)，而細(xì)胞自身可以通過放緩翻譯錯誤折疊的蛋白質(zhì)，而細(xì)胞自身可以通過放緩翻譯速度并增加正確折疊的蛋白質(zhì)產(chǎn)物來進(jìn)行矯正。

3、但速度并增加正確折疊的蛋白質(zhì)產(chǎn)物來進(jìn)行矯正。但隨著壓力的持續(xù)影響，轉(zhuǎn)錄因子隨著壓力的持續(xù)影響，轉(zhuǎn)錄因子chopchop延長表達(dá)會引延長表達(dá)會引起細(xì)胞凋亡，這種細(xì)胞凋亡體系是由從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋起細(xì)胞凋亡，這種細(xì)胞凋亡體系是由從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放的鈣離子引發(fā)的，最終導(dǎo)致神經(jīng)病變。放的鈣離子引發(fā)的，最終導(dǎo)致神經(jīng)病變。二、鈣調(diào)磷酸酶生物學(xué) 鈣調(diào)磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶（ 簡稱簡稱can ）：依賴鈣和鈣調(diào)）：依賴鈣和鈣調(diào)蛋白的絲氨酸蛋白的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的蘇氨酸磷酸酶，激活磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子nf-atp，參與，參與t細(xì)胞激活信號的轉(zhuǎn)細(xì)胞激活信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo). can的結(jié)構(gòu)和功能是當(dāng)前研究很活躍的領(lǐng)的結(jié)構(gòu)

4、和功能是當(dāng)前研究很活躍的領(lǐng)域，由于其在神經(jīng)及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要域，由于其在神經(jīng)及免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要的作用，尤其是的作用，尤其是90年代后證明它在年代后證明它在t細(xì)胞活細(xì)胞活化過程中起關(guān)鍵作用?；^程中起關(guān)鍵作用。 can是迄今所知的惟一一種受ca(2+)/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶。can廣泛分布于機(jī)體內(nèi)各種組織中,參與多種受ca(2+)調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,并通過作用于不同的底物而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)。新近研究表明,can信號通路的下游信號因子-t細(xì)胞激活核因子在心房顫動(房顫)的發(fā)生發(fā)展中起重要.三、神經(jīng)元動態(tài)平衡中三、神經(jīng)元動態(tài)平衡中can的的作用作用 can 為一個催化亞

5、單位催化亞單位（cna）和一個調(diào)節(jié)亞單位調(diào)節(jié)亞單位（cnb）組成的異源二聚體異源二聚體,有3種主要同工酶：can,can,can。鈣/鈣調(diào)素與鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合后誘發(fā)cna構(gòu)象的改變,致使自身抑制域移位,暴露出活性位點(diǎn),產(chǎn)生鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶的活化。 四、四、can和神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)退行性疾病 神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)退行性疾病 (neurodegenerative disease) 是大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。 大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致, 隨著時間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。nfat:n

6、uclear factor of activated t cells 活化活化t細(xì)胞核因子。是一類轉(zhuǎn)錄因子家族，在免細(xì)胞核因子。是一類轉(zhuǎn)錄因子家族，在免疫反應(yīng)中對誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄起重要作用。除疫反應(yīng)中對誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄起重要作用。除t細(xì)胞外，這類蛋白質(zhì)還可以在許多免疫細(xì)細(xì)胞外，這類蛋白質(zhì)還可以在許多免疫細(xì)胞上進(jìn)行表達(dá)，如胞上進(jìn)行表達(dá)，如b淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等。其活性受到鈣離子依賴嗜酸性粒細(xì)胞等。其活性受到鈣離子依賴性的鈣調(diào)蛋白磷酸酯酶性的鈣調(diào)蛋白磷酸酯酶c的調(diào)節(jié)。的調(diào)節(jié)。 can長期激活作用使神經(jīng)元細(xì)胞死亡長期激活作用使神經(jīng)元細(xì)胞死亡長期激活長期激活can使神經(jīng)元細(xì)胞

7、死亡表現(xiàn)在三個方使神經(jīng)元細(xì)胞死亡表現(xiàn)在三個方面面: 首先首先,長期激活長期激活can使腳手架蛋白使腳手架蛋白14-3-3脫脫磷酸并釋放磷酸并釋放14-3-3亞基使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡亞基使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡; 其次其次,nfat的異常磷酸化作用誘導(dǎo)的異常磷酸化作用誘導(dǎo)nfat的的細(xì)胞核中的易位子，導(dǎo)致細(xì)胞核中的易位子，導(dǎo)致nfat調(diào)節(jié)基因慢調(diào)節(jié)基因慢性感應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡性感應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡; 第三第三,杭丁頓蛋白通過脫磷酸作用杭丁頓蛋白通過脫磷酸作用,使自身局使自身局部功能受損導(dǎo)致小泡運(yùn)輸：特別是各種生部功能受損導(dǎo)致小泡運(yùn)輸：特別是各種生長因子長因子,包括包括bdnf(腦源性神經(jīng)營養(yǎng)

8、因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)五、五、can和突觸功能障礙和突觸功能障礙 神經(jīng)元與神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與非神神經(jīng)元與神經(jīng)元之間，或神經(jīng)元與非神經(jīng)細(xì)胞（肌細(xì)胞、腺細(xì)胞等）之間的一種特經(jīng)細(xì)胞（肌細(xì)胞、腺細(xì)胞等）之間的一種特化的細(xì)胞連接，稱為化的細(xì)胞連接，稱為突觸突觸。它是神經(jīng)元之間。它是神經(jīng)元之間的聯(lián)系和進(jìn)行生理活動的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)。的聯(lián)系和進(jìn)行生理活動的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)。can在突觸功能障礙中的作用在突觸功能障礙中的作用 一、具有活性的一、具有活性的can抑制抑制creb進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)入核內(nèi)，導(dǎo)致異常基因表達(dá)的調(diào)控所需導(dǎo)致異?；虮磉_(dá)的調(diào)控所需creb神經(jīng)元神經(jīng)元生長和突觸可塑性生長和突觸可塑性; 二、二、can

9、介導(dǎo)的內(nèi)化介導(dǎo)的內(nèi)化ampa受體與錯誤折疊受體與錯誤折疊的蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)(特別是特別是aboligomers)誘導(dǎo)突觸電誘導(dǎo)突觸電勢差長期增強(qiáng)和抑制勢差長期增強(qiáng)和抑制; 三、三、can通過阻止突觸蛋白通過阻止突觸蛋白1脫磷酸化妨礙脫磷酸化妨礙突觸小泡運(yùn)輸從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放突觸小泡運(yùn)輸從而抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。ampa ampa 受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態(tài)表達(dá)與長突觸傳遞，其在突觸后膜的動態(tài)表達(dá)與長時程增強(qiáng)、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，時程增強(qiáng)、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動。它還參與谷氨酸參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動。它

10、還參與谷氨酸介導(dǎo)的興奮性損傷，介導(dǎo)的興奮性損傷，c a 2 + 通透性通透性a m p a r 亞型的過度激活能導(dǎo)致阿爾茨海默病亞型的過度激活能導(dǎo)致阿爾茨海默病神經(jīng)元的功能障礙甚至死亡。神經(jīng)元的功能障礙甚至死亡。結(jié)論結(jié)論 錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累，能夠引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)錯誤折疊蛋白質(zhì)的積累，能夠引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和激和ca2+穩(wěn)態(tài)的變化，細(xì)胞利用錯誤折疊的穩(wěn)態(tài)的變化，細(xì)胞利用錯誤折疊的蛋白質(zhì)嘗試正確反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激帶來的負(fù)面蛋白質(zhì)嘗試正確反映內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激帶來的負(fù)面影響影響.內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一個負(fù)面影響是釋放鈣到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的一個負(fù)面影響是釋放鈣到細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致了信號傳導(dǎo)通路的阻礙細(xì)胞質(zhì)中，導(dǎo)致了信號傳導(dǎo)通路的阻礙,持續(xù)持續(xù)的突觸功能障礙和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡導(dǎo)致了神的突觸功能障礙和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡導(dǎo)致了神經(jīng)退行性疾病。最近數(shù)據(jù)表明：在大腦中有經(jīng)退行性疾病。最近數(shù)據(jù)表明：在大腦中有一個關(guān)鍵的鈣調(diào)磷酸酶，它的變化可導(dǎo)致神一個關(guān)鍵的鈣調(diào)磷酸酶，它的變化可導(dǎo)致神經(jīng)突觸損傷和神經(jīng)元細(xì)胞死亡，