第六章病毒的持續(xù)性感染

1、第六章 病毒的持續(xù)性感染n第一節(jié)第一節(jié) 病毒感染的類型病毒感染的類型n第二節(jié)第二節(jié) 病毒持續(xù)性感染的機(jī)制病毒持續(xù)性感染的機(jī)制n第三節(jié)第三節(jié) 病毒持續(xù)性感染的實(shí)例病毒持續(xù)性感染的實(shí)例第一節(jié) 病毒感染的類型n病毒在被感染的宿主體內(nèi)可引起：病毒在被感染的宿主體內(nèi)可引起：n急性感染急性感染n長期的持續(xù)性感染。長期的持續(xù)性感染。n急性感染急性感染后會(huì)被免疫系統(tǒng)清除。后會(huì)被免疫系統(tǒng)清除。n為了存活它們必須具有快速傳播到其它敏為了存活它們必須具有快速傳播到其它敏感宿主的能力，或具備體外存活的能力。感宿主的能力，或具備體外存活的能力。急性感染1 1） 一些急性病毒，如麻疹病毒和腮腺炎病毒，靠不一些急性病毒，如

2、麻疹病毒和腮腺炎病毒，靠不斷感染人類種群而存活；斷感染人類種群而存活；2 2）在多種宿主之間循環(huán)傳播）在多種宿主之間循環(huán)傳播. . 流感病毒、狂犬病毒流感病毒、狂犬病毒; ;3 3）在體外苛刻的環(huán)境中存活，直到它們接觸到敏感）在體外苛刻的環(huán)境中存活，直到它們接觸到敏感宿主。如宿主。如: :痘病毒痘病毒( (干燥干燥環(huán)境環(huán)境) )、脊髓灰質(zhì)炎病毒脊髓灰質(zhì)炎病毒（水水體體）。持續(xù)性感染n在宿主個(gè)體內(nèi)長期隱秘地存活下來。在宿主個(gè)體內(nèi)長期隱秘地存活下來。n病毒在急性感染開始后，逐漸發(fā)展為持續(xù)病毒在急性感染開始后，逐漸發(fā)展為持續(xù)性感染（潛伏感染或者慢性感染），病毒性感染（潛伏感染或者慢性感染），病毒可以

3、間歇性地傳染新的宿主個(gè)體。可以間歇性地傳染新的宿主個(gè)體。能在人體持續(xù)感染的病毒hiv 免疫系統(tǒng) aids感染類型圖示1、急性病毒感染，隨后被宿主免疫系統(tǒng)清除；2、急性病毒感染，隨后是潛伏性感染及間歇性的再激活； 傳染新的個(gè)體。3、急性病毒感染，隨后是慢性感染 宿主免疫系統(tǒng)不能完全清除在急性感染期間產(chǎn)生的病毒粒子，病毒就可以建立慢性感染。4、病毒的慢感染自始至終均為慢性感染，并無急性感染過程。第二節(jié) 病毒持續(xù)感染的機(jī)制病毒在宿主體內(nèi)長期存在必須滿足下列三個(gè)病毒在宿主體內(nèi)長期存在必須滿足下列三個(gè)條件：條件：1 1、能夠感染宿主細(xì)胞但不表現(xiàn)出致病作用；、能夠感染宿主細(xì)胞但不表現(xiàn)出致病作用；2 2、保

4、持自身的基因長期存留于宿主細(xì)胞中；、保持自身的基因長期存留于宿主細(xì)胞中；3 3、逃避宿主免疫系統(tǒng)的清除作用。、逃避宿主免疫系統(tǒng)的清除作用。一、限制病毒的致細(xì)胞病變作用n保持一定數(shù)量的宿主細(xì)胞能夠存活下來是病保持一定數(shù)量的宿主細(xì)胞能夠存活下來是病毒建立持續(xù)性感染的基本要求。因此，病毒毒建立持續(xù)性感染的基本要求。因此，病毒只有在不殺死宿主細(xì)胞或者對(duì)宿主不產(chǎn)生嚴(yán)只有在不殺死宿主細(xì)胞或者對(duì)宿主不產(chǎn)生嚴(yán)重傷害時(shí)，才能夠在宿主細(xì)胞中潛伏下來。重傷害時(shí)，才能夠在宿主細(xì)胞中潛伏下來。n乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hbvhbv）n能有效感染肝細(xì)胞，但在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)，能有效感染肝細(xì)胞，但在相當(dāng)長的一段時(shí)間內(nèi)

5、，它們對(duì)肝細(xì)胞只有最小限度的傷害。它們對(duì)肝細(xì)胞只有最小限度的傷害。1 1、感染非容許細(xì)胞或處于非容許條件下的細(xì)、感染非容許細(xì)胞或處于非容許條件下的細(xì)胞；胞；2 2、病毒通過進(jìn)化形成變異株，減少其溶細(xì)胞、病毒通過進(jìn)化形成變異株，減少其溶細(xì)胞性或者干擾野生型病毒的復(fù)制；性或者干擾野生型病毒的復(fù)制；3 3、病毒在某些特定的細(xì)胞中有效地關(guān)閉自身、病毒在某些特定的細(xì)胞中有效地關(guān)閉自身基因的表達(dá)。基因的表達(dá)。當(dāng)病毒感染非容許細(xì)胞或者半容許細(xì)胞時(shí)，病毒基因當(dāng)病毒感染非容許細(xì)胞或者半容許細(xì)胞時(shí)，病毒基因的表達(dá)就會(huì)受限制。的表達(dá)就會(huì)受限制。n單純皰疹病毒單純皰疹病毒（hsvhsv）通常為溶細(xì)胞性的，但視神）通常

6、為溶細(xì)胞性的，但視神經(jīng)元對(duì)經(jīng)元對(duì)hsvhsv則為非容許的，不允許或允許極少數(shù)病則為非容許的，不允許或允許極少數(shù)病毒基因被表達(dá)。毒基因被表達(dá)。hsvhsv建立潛伏感染。建立潛伏感染。nb b淋巴細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞對(duì)epsein-barrepsein-barr病毒病毒是非容許的，此時(shí)病是非容許的，此時(shí)病毒的基因被選擇性表達(dá)，隨著宿主細(xì)胞的分化，病毒的基因被選擇性表達(dá)，隨著宿主細(xì)胞的分化，病毒的毒的dnadna并不復(fù)制，因而不會(huì)引起溶細(xì)胞感染。并不復(fù)制，因而不會(huì)引起溶細(xì)胞感染。1、感染非容許細(xì)胞2 2、在容許細(xì)胞中低量的、在容許細(xì)胞中低量的“窒息窒息性性”感染感染n病毒在任何時(shí)間都只感染所有細(xì)胞中的一小

7、部分；病毒在任何時(shí)間都只感染所有細(xì)胞中的一小部分；并只有極少數(shù)細(xì)胞釋放病毒粒子并被殺死，但是子并只有極少數(shù)細(xì)胞釋放病毒粒子并被殺死，但是子代病毒也僅只能感染周圍一小部分細(xì)胞，其它絕大代病毒也僅只能感染周圍一小部分細(xì)胞，其它絕大多數(shù)細(xì)胞保持未被感染的狀態(tài)。多數(shù)細(xì)胞保持未被感染的狀態(tài)。n某一特定時(shí)間內(nèi)只有有限的受體細(xì)胞可被利用，某一特定時(shí)間內(nèi)只有有限的受體細(xì)胞可被利用，n或者在培養(yǎng)基中出現(xiàn)了諸如干擾素之類的可溶性抑制因或者在培養(yǎng)基中出現(xiàn)了諸如干擾素之類的可溶性抑制因子。如人類的腺病毒。子。如人類的腺病毒。3 3、病毒變異株的進(jìn)化、病毒變異株的進(jìn)化n一些通常情況下能夠殺死宿主細(xì)胞的病毒在一些通常情況

8、下能夠殺死宿主細(xì)胞的病毒在感染體外培養(yǎng)細(xì)胞時(shí)會(huì)產(chǎn)生改變了溶細(xì)胞特感染體外培養(yǎng)細(xì)胞時(shí)會(huì)產(chǎn)生改變了溶細(xì)胞特性的性的突變株突變株。n包括：溫度敏感型突變株、小空斑型突變株包括：溫度敏感型突變株、小空斑型突變株以及缺陷干擾性粒子等。以及缺陷干擾性粒子等。n預(yù)示著這些病毒可能在體外建立了持續(xù)性感染。預(yù)示著這些病毒可能在體外建立了持續(xù)性感染。n宿主細(xì)胞也可能發(fā)生宿主細(xì)胞也可能發(fā)生獲得性突變獲得性突變。nhelahela細(xì)胞在脊髓灰質(zhì)炎病毒或柯薩奇細(xì)胞在脊髓灰質(zhì)炎病毒或柯薩奇a9a9病毒的病毒的選擇壓力下，會(huì)逐步增加對(duì)這些病毒的抗性。選擇壓力下，會(huì)逐步增加對(duì)這些病毒的抗性。n增加了抗性的增加了抗性的hela

9、hela細(xì)胞變異株可以細(xì)胞變異株可以阻斷阻斷脊髓灰脊髓灰質(zhì)炎病毒生活史中的多種步驟。質(zhì)炎病毒生活史中的多種步驟。持續(xù)性感染狀態(tài)細(xì)胞及病毒變化持續(xù)性感染狀態(tài)細(xì)胞及病毒變化n病毒突變?yōu)槿毕菪筒《就蛔優(yōu)槿毕菪蚽病毒降低了致病性病毒降低了致病性n病毒喪失了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力病毒喪失了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力n細(xì)胞中某些分子發(fā)生變化，限制病毒的復(fù)制細(xì)胞中某些分子發(fā)生變化，限制病毒的復(fù)制n細(xì)胞提高了對(duì)病毒損傷的抗性細(xì)胞提高了對(duì)病毒損傷的抗性二、病毒基因組在宿主體內(nèi)的存留的機(jī)制病毒持續(xù)性感染的另一個(gè)條件就是病毒基因組能夠病毒持續(xù)性感染的另一個(gè)條件就是病毒基因組能夠在被感染細(xì)胞中長期存留。在被感染細(xì)胞中長期存留。1

10、）整合在染色體中整合在染色體中：反轉(zhuǎn)錄病毒基因組（：反轉(zhuǎn)錄病毒基因組（rna分分子）以子）以dna拷貝的形式整合于宿主細(xì)胞染色體中?？截惖男问秸嫌谒拗骷?xì)胞染色體中。n能夠建立真潛伏性感染的病毒通常為能夠建立真潛伏性感染的病毒通常為dna病毒。病毒。2 2）游離的環(huán)狀分子游離的環(huán)狀分子( (質(zhì)粒質(zhì)粒) )：細(xì)小病毒、乳頭：細(xì)小病毒、乳頭瘤病毒和瘤病毒和ebeb病毒，基因組的復(fù)制與宿主細(xì)病毒，基因組的復(fù)制與宿主細(xì)胞的生活史緊密相關(guān)，但必須依靠病毒蛋白胞的生活史緊密相關(guān)，但必須依靠病毒蛋白的作用。的作用。nrnarna病毒依靠自身的復(fù)制機(jī)制不斷地低水病毒依靠自身的復(fù)制機(jī)制不斷地低水平復(fù)制。平復(fù)制。

11、3 3）非分化的神經(jīng)元中非分化的神經(jīng)元中，單純皰疹病毒（，單純皰疹病毒（hsvhsv）基因組并不需要復(fù)制，以環(huán)狀游離體的形式基因組并不需要復(fù)制，以環(huán)狀游離體的形式存在。存在。三、逃避宿主的免疫系統(tǒng)監(jiān)視的機(jī)制病毒采取了多種路徑與宿主細(xì)胞達(dá)到某種平衡，避免被宿主免疫系統(tǒng)清除。1. 限制病毒基因的表達(dá)n不僅減少了病毒的溶細(xì)胞能力，也提供了一種簡不僅減少了病毒的溶細(xì)胞能力，也提供了一種簡單而且高效的逃避被宿主免疫系統(tǒng)檢測的機(jī)制。單而且高效的逃避被宿主免疫系統(tǒng)檢測的機(jī)制。nhsvhsv在神經(jīng)元中引起的潛伏性感染，在這一過程在神經(jīng)元中引起的潛伏性感染，在這一過程中除了病毒基因組上的一特定區(qū)域被轉(zhuǎn)錄外，病中

12、除了病毒基因組上的一特定區(qū)域被轉(zhuǎn)錄外，病毒基因的表達(dá)毒基因的表達(dá)幾乎被完全關(guān)閉幾乎被完全關(guān)閉，被感染的神經(jīng)元，被感染的神經(jīng)元中沒有任何病毒蛋白被表達(dá)。中沒有任何病毒蛋白被表達(dá)。n上述情形下持續(xù)性感染的病毒對(duì)于宿主的免上述情形下持續(xù)性感染的病毒對(duì)于宿主的免疫系統(tǒng)是完全疫系統(tǒng)是完全“隱形隱形”。n免疫只是針對(duì)外源蛋白質(zhì)而不能識(shí)別外源核酸，免疫只是針對(duì)外源蛋白質(zhì)而不能識(shí)別外源核酸，n某些病毒蛋白對(duì)于病毒基因組的復(fù)制是必需某些病毒蛋白對(duì)于病毒基因組的復(fù)制是必需的。的。ebvebv潛伏性感染潛伏性感染b b細(xì)胞時(shí)，表達(dá)細(xì)胞時(shí)，表達(dá)ebna-ebna-1 1蛋白是游離的病毒基因組依靠宿主細(xì)胞分蛋白是游離的

13、病毒基因組依靠宿主細(xì)胞分裂而增殖所必需的。裂而增殖所必需的。2、感染免疫學(xué)特異性位點(diǎn)n感染那些免疫系統(tǒng)不是總能接觸到的細(xì)胞或組織。感染那些免疫系統(tǒng)不是總能接觸到的細(xì)胞或組織。n一個(gè)有利于病毒建立在中央神經(jīng)系統(tǒng)（一個(gè)有利于病毒建立在中央神經(jīng)系統(tǒng)（cnscns）中）中建立持續(xù)性感染。建立持續(xù)性感染。n首先，首先，血血- -腦脊液屏障腦脊液屏障的出現(xiàn)限制了淋巴細(xì)胞通的出現(xiàn)限制了淋巴細(xì)胞通往往cnscns；n其次，其次，cnscns中存在神經(jīng)元等特殊細(xì)胞，既不表達(dá)中存在神經(jīng)元等特殊細(xì)胞，既不表達(dá)i i型主要組織相容性復(fù)合物（型主要組織相容性復(fù)合物（mhc-1mhc-1），也不表達(dá)），也不表達(dá)ii ii

14、型型mhcmhc（mhc-2mhc-2），因此它們），因此它們不能直接被不能直接被t t細(xì)細(xì)胞識(shí)別胞識(shí)別。n腎臟腎臟n在持續(xù)性感染期間，病毒本身也可以在持續(xù)性感染期間，病毒本身也可以發(fā)生變異發(fā)生變異。病毒發(fā)生高頻突變也是其逃避病毒發(fā)生高頻突變也是其逃避t t細(xì)胞和細(xì)胞和b b細(xì)胞免疫細(xì)胞免疫監(jiān)視的一種手段。監(jiān)視的一種手段。n（1 1）病毒）病毒逃避抗體的識(shí)別逃避抗體的識(shí)別：對(duì)于抗體識(shí)別很重要：對(duì)于抗體識(shí)別很重要的蛋白質(zhì)變異，是病毒避免被抗體中和極為有效的蛋白質(zhì)變異，是病毒避免被抗體中和極為有效和策略。和策略。n流感病毒流感病毒的抗原性變異和漂變。的抗原性變異和漂變。 （血凝素和神經(jīng)（血凝素和神

15、經(jīng)氨酸酶的變化）。流感病毒并不在個(gè)體水平建立氨酸酶的變化）。流感病毒并不在個(gè)體水平建立持續(xù)性感染，但其抗原性的頻繁變化導(dǎo)致了它們持續(xù)性感染，但其抗原性的頻繁變化導(dǎo)致了它們?cè)谌祟惾后w中的持續(xù)存在。在人類群體中的持續(xù)存在。（2 2）病毒）病毒逃避逃避t t細(xì)胞的識(shí)別細(xì)胞的識(shí)別：n病毒多肽殘基參與了病毒多肽與病毒多肽殘基參與了病毒多肽與mhc;mhc;n抗原性的變異，或者是與抗原性的變異，或者是與t t細(xì)胞受體（細(xì)胞受體（tcrtcr）直接）直接接觸的接觸的多肽序列的改變多肽序列的改變，可使，可使t t細(xì)胞失去識(shí)別病毒細(xì)胞失去識(shí)別病毒的能力的能力; ;n與與mhc-1mhc-1分子和分子和mhc-2

16、mhc-2分子相關(guān)的分子相關(guān)的病毒多肽病毒多肽變化變化分別引起病毒逃避分別引起病毒逃避cd8cd8+ +和和cd4cd4+ + t t細(xì)胞的識(shí)別。細(xì)胞的識(shí)別。mhcmhc基本概念基本概念組織相容性抗原（組織相容性抗原（histicompatibility antigen):histicompatibility antigen): 代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，代表個(gè)體特異性的引起排斥反應(yīng)的同種異型抗原，叫，也稱移植抗原叫，也稱移植抗原; ;主要組織相容性抗原系統(tǒng)（主要組織相容性抗原系統(tǒng)（major histocompatibility major histocompatibili

17、ty antigen): antigen): 在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)在眾多的組織相容性抗原系統(tǒng)中，能引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)，稱為，也叫主要組織相容性系統(tǒng)（織相容性系統(tǒng)（major histocompatibility system, mhs)major histocompatibility system, mhs)。n主要組織相容性抗原復(fù)合體（主要組織相容性抗原復(fù)合體（major major histocompatibility complex,mhc):histocompatibility complex,mhc):n 編

18、碼編碼mhsmhs的基因在同一染色體上呈一組的基因在同一染色體上呈一組緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。緊密連鎖的基因群，將這一連鎖群統(tǒng)稱為。mhsmhs廣泛分布廣泛分布于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)于脊椎動(dòng)物所有有核細(xì)胞的表面，化學(xué)成分是脂蛋白或糖蛋白；成分是脂蛋白或糖蛋白；mhsmhs不僅參與不僅參與移植排斥反應(yīng)移植排斥反應(yīng)，而且在，而且在機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)體免疫應(yīng)答過過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；程中具有重要的調(diào)節(jié)作用；mhsmhs在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的在不同物種動(dòng)物中的名稱不同，其中小鼠的mhsmhs稱為稱為h-2h-2系統(tǒng)，人的系統(tǒng)，人的mhsmhs稱為人類白細(xì)胞抗原

19、（稱為人類白細(xì)胞抗原（human human leucocyte antigen,hla)leucocyte antigen,hla)。基本特點(diǎn)基本特點(diǎn)nmhcmhc位于同一染色體上，具有控制同種移植位于同一染色體上，具有控制同種移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等功能。nmhcmhc在不同物種中處于的染色體位置不同，在不同物種中處于的染色體位置不同，其中小鼠的其中小鼠的mhcmhc又稱又稱h-2h-2復(fù)合體，位于復(fù)合體，位于1717號(hào)染號(hào)染色體上，而人類的色體上，而人類的hlahla則位于第則位于第6 6號(hào)染色體上。號(hào)染色體上。hla-、類抗原的主要功能類抗

20、原的主要功能引起移植排斥反應(yīng)：引起移植排斥反應(yīng)： hlahla抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快抗原本身就是激發(fā)機(jī)體對(duì)移植物產(chǎn)生強(qiáng)烈和快速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)。速排斥反應(yīng)的主要相容性抗原系統(tǒng)?？乖蔬f作用：抗原呈遞作用： 外來抗原被外來抗原被抗原呈遞細(xì)胞抗原呈遞細(xì)胞攝取和處理后，必須與攝取和處理后，必須與mhc- mhc- 、類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽類分子的肽結(jié)合區(qū)結(jié)合形成抗原肽mhcmhc分子分子復(fù)合體復(fù)合體，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞，該復(fù)合體經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的細(xì)胞的表面，才能被相應(yīng)的淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)。

21、免疫應(yīng)答反應(yīng)。cell surfacepeptidesof agantigen recognition by t cells requires peptide antigens andpresenting cells that express mhc moleculesytt cellresponseno t cellresponseno t cellresponseno t cellresponseno t cellresponsesolublenative agcell surfacenative agsoluble peptidesof agcell surface peptides o

22、f ag presented by cells that express mhc antigens抗原提呈：指抗原提呈細(xì)胞將抗原提呈：指抗原提呈細(xì)胞將抗原加工處理抗原加工處理、降解為、降解為多肽片段，并與多肽片段，并與mhcmhc分子結(jié)合為多肽：分子結(jié)合為多肽：mhcmhc分子分子復(fù)復(fù)合物合物，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與，而轉(zhuǎn)移至細(xì)胞表面，并與t t細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的tcrtcr結(jié)合，結(jié)合，成為成為tcr/tcr/抗原肽：抗原肽：mhcmhc分子分子三元體三元體，再被提呈給，再被提呈給t t淋淋巴細(xì)胞的全過程。巴細(xì)胞的全過程。制約免疫細(xì)胞間的相互作用制約免疫細(xì)胞間的相互作用mhcmhc限制性限制

23、性 只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽只有當(dāng)表達(dá)有抗原肽mhcmhc復(fù)合物的復(fù)合物的apcapc，與起識(shí)，與起識(shí)別和反應(yīng)作用的別和反應(yīng)作用的t t細(xì)胞表面所表達(dá)的細(xì)胞表面所表達(dá)的mhcmhc分子相同時(shí)，分子相同時(shí)，二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過程。二者才能彼此作用而啟動(dòng)免疫應(yīng)答過程。 t t細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的tcrtcr在識(shí)別抗原肽的過程中，其表面的在識(shí)別抗原肽的過程中，其表面的cd4/cd8cd4/cd8分子必須同時(shí)識(shí)別分子必須同時(shí)識(shí)別apcapc上的上的mhc- / mhc- / 類分類分子的子的igig樣區(qū)樣區(qū)。cd4cd4分子結(jié)合分子結(jié)合mhc iimhc ii類分子類分子cd8cd8分子結(jié)合分子

24、結(jié)合mhc imhc i類分子類分子t細(xì)胞能夠識(shí)別細(xì)胞能夠識(shí)別t細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的mhc單倍單倍體型為體型為mhc a apc細(xì)胞表面的細(xì)胞表面的mhc單單倍體型為倍體型為mhc a 3、抑制t細(xì)胞識(shí)別所必須的細(xì)胞表面分子n病毒逃避病毒逃避t t細(xì)胞的識(shí)別不僅可以通過突變編細(xì)胞的識(shí)別不僅可以通過突變編碼抗體位的序列，也可以通過碼抗體位的序列，也可以通過負(fù)向調(diào)控負(fù)向調(diào)控那些那些對(duì)于對(duì)于t t細(xì)胞有效識(shí)別被感染細(xì)胞所必需的細(xì)胞有效識(shí)別被感染細(xì)胞所必需的宿宿主分子主分子來表達(dá)實(shí)現(xiàn)。來表達(dá)實(shí)現(xiàn)。n病毒采取了多種策略通過抑制這些重要的宿病毒采取了多種策略通過抑制這些重要的宿主細(xì)胞分子的表達(dá)，來干擾病毒

25、與宿主之間主細(xì)胞分子的表達(dá)，來干擾病毒與宿主之間的多重相互作用。的多重相互作用。n腺病毒。腺病毒。2 2型腺病毒的一種早期蛋白型腺病毒的一種早期蛋白- -e3/19ke3/19k，它可以與，它可以與mhcmhc抗原結(jié)合并形成一抗原結(jié)合并形成一種復(fù)合物。這種復(fù)合物可抑制種復(fù)合物。這種復(fù)合物可抑制mhcmhc抗原的抗原的末端糖蛋白而阻礙了它們的正確合成，導(dǎo)致末端糖蛋白而阻礙了它們的正確合成，導(dǎo)致i i組抗原在細(xì)胞表面的表達(dá)量減少。組抗原在細(xì)胞表面的表達(dá)量減少。4、干擾胞質(zhì)分裂功能n胞質(zhì)分裂是抗病毒免疫的重要部分。研究發(fā)現(xiàn)幾種病毒蛋胞質(zhì)分裂是抗病毒免疫的重要部分。研究發(fā)現(xiàn)幾種病毒蛋白通過干擾胞質(zhì)分裂

26、的功能起著白通過干擾胞質(zhì)分裂的功能起著“防御分子防御分子”的作用。的作用。n三種腺病毒早期蛋白三種腺病毒早期蛋白e-147k, e3-10.4/14.5ke-147k, e3-10.4/14.5k和和e1b-19ke1b-19k，能，能夠保護(hù)被病毒感染的細(xì)胞不被腫瘤壞死因子（夠保護(hù)被病毒感染的細(xì)胞不被腫瘤壞死因子（tnftnf）溶解。）溶解。n痘病毒也編碼一種痘病毒也編碼一種t2t2蛋白，它能夠抑制蛋白，它能夠抑制tnftnf的作用。的作用。t2t2蛋蛋白是一種由被感染細(xì)胞釋放的白是一種由被感染細(xì)胞釋放的tnftnf細(xì)胞受體的同源物，它細(xì)胞受體的同源物，它與與tnftnf結(jié)合并阻止了結(jié)合并阻止

27、了tnftnf與真正的細(xì)胞受體結(jié)合，因而防與真正的細(xì)胞受體結(jié)合，因而防止了被病毒感染的細(xì)胞的破壞。止了被病毒感染的細(xì)胞的破壞。5、免疫耐受性n最有效的建立和維持慢性感染的手段就是病毒選最有效的建立和維持慢性感染的手段就是病毒選擇性地抑制宿主免疫協(xié)同的清除作用。擇性地抑制宿主免疫協(xié)同的清除作用。n免疫耐受性對(duì)免疫耐受性對(duì)hbvhbv建立慢性感染也起著重要作用。建立慢性感染也起著重要作用。當(dāng)母親是感染者時(shí)，大多數(shù)新生兒會(huì)成為當(dāng)母親是感染者時(shí)，大多數(shù)新生兒會(huì)成為hbvhbv的的攜帶者。這些被感染的新生兒無論在胸腺還是在攜帶者。這些被感染的新生兒無論在胸腺還是在外周細(xì)胞中一些病毒特異性外周細(xì)胞中一些病

28、毒特異性t t細(xì)胞也可能被高劑量細(xì)胞也可能被高劑量的病毒抗原的過量刺激所消除。的病毒抗原的過量刺激所消除。病毒逃避免疫系統(tǒng)的策略第三節(jié) 病毒持續(xù)性感染的實(shí)例單純性皰疹病毒一、皰疹病毒n皰疹病毒（皰疹病毒（herpesvirusesherpesviruses）是一群中等大小的雙股）是一群中等大小的雙股dnadna病毒。病毒。n有有100100個(gè)以上成員，根據(jù)其理化性質(zhì)分為個(gè)以上成員，根據(jù)其理化性質(zhì)分為 、 、 三個(gè)亞三個(gè)亞科?？啤 皰疹病毒增殖速度快，引起細(xì)胞病變。皰疹病毒增殖速度快，引起細(xì)胞病變。n 皰疹病毒，生長周期長，感染細(xì)胞形成巨細(xì)胞。皰疹病毒，生長周期長，感染細(xì)胞形成巨細(xì)胞。n 皰疹

29、病毒，感染的靶細(xì)胞是淋巴樣細(xì)胞，可引起淋巴皰疹病毒，感染的靶細(xì)胞是淋巴樣細(xì)胞，可引起淋巴增生。增生。n皰疹病毒感染的宿主范圍廣泛，可感染人類和其皰疹病毒感染的宿主范圍廣泛，可感染人類和其他脊椎動(dòng)物。他脊椎動(dòng)物。n皰疹病毒主要侵犯外胚層來源的組織，包括皮膚、皰疹病毒主要侵犯外胚層來源的組織，包括皮膚、粘膜和神經(jīng)組織。粘膜和神經(jīng)組織。病毒潛伏部位所致疾病單純皰疹病毒單純皰疹病毒1型（人類皰疹病毒型（人類皰疹病毒1型）型）單純皰疹病毒單純皰疹病毒2型（人類皰疹病毒型（人類皰疹病毒2型）型）水痘帶狀皰疹病毒（人類皰疹病毒水痘帶狀皰疹病毒（人類皰疹病毒3型）型）巨細(xì)胞病毒（人類皰疹病毒巨細(xì)胞病毒（人類皰

30、疹病毒4型）型）eb病毒（人類皰疹病毒病毒（人類皰疹病毒5型）型）人類皰疹病毒人類皰疹病毒6型型人類皰疹病毒人類皰疹病毒7型型 神經(jīng)節(jié)神經(jīng)節(jié)腺體、腎腺體、腎淋巴組織淋巴組織淋巴組織淋巴組織淋巴組織淋巴組織熱性皰疹，唇、眼、腦感染熱性皰疹，唇、眼、腦感染 生殖器皰疹生殖器皰疹水痘、帶狀皰疹水痘、帶狀皰疹單核細(xì)胞增多癥，眼、腎、腦和先天感單核細(xì)胞增多癥，眼、腎、腦和先天感染染傳染性單核細(xì)胞增多癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥、burkitt淋巴瘤淋巴瘤、鼻咽癌、鼻咽癌嬰兒急疹嬰兒急疹未知未知二、單純皰疹病毒（hsv）1、形態(tài)結(jié)構(gòu)n由核心、衣殼、被膜由核心、衣殼、被膜(tegument)(tegument)

31、及囊膜組成；及囊膜組成；n核心含雙股核心含雙股dnadna，纏繞成纖絲卷軸；，纏繞成纖絲卷軸；n衣殼呈二十面體對(duì)稱，由衣殼呈二十面體對(duì)稱，由162162個(gè)殼微粒組成，直徑個(gè)殼微粒組成，直徑為為100nm100nm；n衣殼外一層被膜復(fù)蓋，厚薄不勻；衣殼外一層被膜復(fù)蓋，厚薄不勻；n最外層為典型的脂質(zhì)雙層囊膜，上有突起。最外層為典型的脂質(zhì)雙層囊膜，上有突起。n囊膜表面含囊膜表面含gb gb 、 gcgc、 gdgd、 gege、 gggg、 ghgh糖蛋白；糖蛋白；n病毒對(duì)細(xì)胞吸附病毒對(duì)細(xì)胞吸附/ /穿入穿入（ gb gc gd ge gb gc gd ge ）n控制病毒從細(xì)胞核膜出芽控制病毒從細(xì)胞

32、核膜出芽釋放釋放 （ghgh）n誘導(dǎo)細(xì)胞融合（誘導(dǎo)細(xì)胞融合（gb gc gd gb gc gd ghgh）有關(guān)；）有關(guān)；n誘生中和抗體誘生中和抗體(gd(gd最強(qiáng)最強(qiáng)) )和和細(xì)胞毒作用（已知的細(xì)胞毒作用（已知的hsvhsv糖蛋白均可）。糖蛋白均可）。 2、基因結(jié)構(gòu)nhsv基因組為一線性dna分子，由共價(jià)連接的長片段（l）和短片段（s）組成。每片段均含有單一序列和反轉(zhuǎn)重復(fù)序列。n基因組中有基因組中有7272個(gè)基因，共編碼個(gè)基因，共編碼7070多種蛋白質(zhì)多種蛋白質(zhì)n1818種編碼蛋白組成病毒種編碼蛋白組成病毒dnadna結(jié)合蛋白及各種酶類，結(jié)合蛋白及各種酶類，參予病毒參予病毒dnadna合成，包

33、裝及核苷酸的代謝等；合成，包裝及核苷酸的代謝等；n3030多種不同蛋白組成病毒結(jié)構(gòu)蛋白（如衣殼蛋白、多種不同蛋白組成病毒結(jié)構(gòu)蛋白（如衣殼蛋白、囊膜蛋白），在保護(hù)囊膜蛋白），在保護(hù)hsvhsv的的dnadna，以及，以及hsvhsv的致的致病作用和誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答中起重要作用；病作用和誘導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答中起重要作用；n2424種蛋白的特性還不清楚。種蛋白的特性還不清楚。3、致病性nhsvhsv經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮經(jīng)口腔、呼吸道、生殖道粘膜和破損皮膚等多種途徑侵入機(jī)體；膚等多種途徑侵入機(jī)體；n人感染非常普遍，感染率達(dá)人感染非常普遍，感染率達(dá)808090%90%；n常見的臨床表現(xiàn)是粘膜或

34、皮膚局部集聚的皰常見的臨床表現(xiàn)是粘膜或皮膚局部集聚的皰疹，偶而也可發(fā)生嚴(yán)重的全身性疾病，累及疹，偶而也可發(fā)生嚴(yán)重的全身性疾病，累及內(nèi)臟。內(nèi)臟。1）先天性感染nhsvhsv通過胎盤感染，影響胚胎細(xì)胞有絲分裂，通過胎盤感染，影響胚胎細(xì)胞有絲分裂，易發(fā)生流產(chǎn)、造成胎兒畸形、智力低下等先易發(fā)生流產(chǎn)、造成胎兒畸形、智力低下等先天性疾病；天性疾??；n約約404060%60%的新生兒在通過的新生兒在通過hsv2hsv2感染的產(chǎn)感染的產(chǎn)道時(shí)可被感染，出現(xiàn)高熱、呼吸困難和中樞道時(shí)可被感染，出現(xiàn)高熱、呼吸困難和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，其中神經(jīng)系統(tǒng)病變，其中606070%70%受染新生兒可受染新生兒可因此而死亡，幸存者中

35、后遺癥可達(dá)因此而死亡，幸存者中后遺癥可達(dá)95%95%。2）原發(fā)感染n6 6個(gè)月以內(nèi)嬰兒多從母體通過胎盤獲得抗體，初次個(gè)月以內(nèi)嬰兒多從母體通過胎盤獲得抗體，初次感染約感染約90%90%無臨床癥狀，多為隱性感染。無臨床癥狀，多為隱性感染。nhsv1hsv1原發(fā)感染常發(fā)生于原發(fā)感染常發(fā)生于1 11515歲，常見的有齦口歲，常見的有齦口炎，系在炎，系在口頰粘膜和齒齦口頰粘膜和齒齦處發(fā)生成群皰疹。處發(fā)生成群皰疹。n生殖器皰疹多見于生殖器皰疹多見于1414歲以后由歲以后由hsv2hsv2引起，比較引起，比較嚴(yán)重，局部劇痛，伴有發(fā)熱全身不適及淋巴結(jié)炎。嚴(yán)重，局部劇痛，伴有發(fā)熱全身不適及淋巴結(jié)炎。免疫性nhs

36、vhsv原發(fā)感染后原發(fā)感染后1 1周左右血中可出現(xiàn)中和抗周左右血中可出現(xiàn)中和抗體，體，3-43-4周達(dá)高峰，可持續(xù)多年；周達(dá)高峰，可持續(xù)多年；n中和抗體在細(xì)胞外滅活病毒，對(duì)阻止病毒經(jīng)中和抗體在細(xì)胞外滅活病毒，對(duì)阻止病毒經(jīng)血流播散和限制病程有一定作用，但不能消血流播散和限制病程有一定作用，但不能消滅潛伏感染的病毒和阻止復(fù)發(fā)；滅潛伏感染的病毒和阻止復(fù)發(fā)；n機(jī)體抗機(jī)體抗hsvhsv感染的免疫中，細(xì)胞免疫起更重感染的免疫中，細(xì)胞免疫起更重要作用；要作用； 3）潛伏感染和復(fù)發(fā)n在宿主體內(nèi)持續(xù)性感染是庖疹病毒科成員的共同特在宿主體內(nèi)持續(xù)性感染是庖疹病毒科成員的共同特點(diǎn)；點(diǎn)；nhsvhsv原發(fā)感染產(chǎn)生免疫力

37、后，將大部分病毒清除；原發(fā)感染產(chǎn)生免疫力后，將大部分病毒清除；n部分病毒可沿神經(jīng)髓鞘到達(dá)三叉神經(jīng)節(jié)（部分病毒可沿神經(jīng)髓鞘到達(dá)三叉神經(jīng)節(jié)（hsv-1hsv-1），），該病毒進(jìn)入視神經(jīng)末端則可以在三叉視神經(jīng)元建立該病毒進(jìn)入視神經(jīng)末端則可以在三叉視神經(jīng)元建立潛伏性感染；潛伏性感染；nhsv-2hsv-2在脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中或周圍星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中或周圍星形神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，以潛伏狀態(tài)持續(xù)存在。內(nèi)，以潛伏狀態(tài)持續(xù)存在。n受內(nèi)在或外在刺激后，潛伏的病毒激活增殖，沿受內(nèi)在或外在刺激后，潛伏的病毒激活增殖，沿神經(jīng)纖維索下行至感覺神經(jīng)末梢，至附近表皮細(xì)神經(jīng)纖維索下行至感覺神經(jīng)末梢，至附近表皮細(xì)胞內(nèi)繼續(xù)

38、增殖，引起復(fù)發(fā)性局部皰疹。胞內(nèi)繼續(xù)增殖，引起復(fù)發(fā)性局部皰疹。n其特點(diǎn)是每次復(fù)發(fā)病變往往發(fā)生于同一部位。最其特點(diǎn)是每次復(fù)發(fā)病變往往發(fā)生于同一部位。最常見口腔泡疹或面部泡疹。常見口腔泡疹或面部泡疹。nhsv-1hsv-1在初級(jí)感染以及再激活階段可以沿神經(jīng)元游在初級(jí)感染以及再激活階段可以沿神經(jīng)元游走而達(dá)中央神經(jīng)系統(tǒng)，引起嚴(yán)重的腦炎。走而達(dá)中央神經(jīng)系統(tǒng)，引起嚴(yán)重的腦炎。nhsv-2hsv-2感染生殖黏膜后可以擴(kuò)散到神經(jīng)系統(tǒng)，感染生殖黏膜后可以擴(kuò)散到神經(jīng)系統(tǒng)，并可以傳播到骶骨神經(jīng)節(jié)，建立潛伏性感染；并可以傳播到骶骨神經(jīng)節(jié)，建立潛伏性感染；nhsv-2hsv-2再激活引起引起生殖器皰疹等再發(fā)性再激活引起引

39、起生殖器皰疹等再發(fā)性疾??；疾??；nhsv-2hsv-2可引起母嬰傳播，并造成傳染性腦炎?？梢鹉笅雮鞑?，并造成傳染性腦炎。4）致癌關(guān)系nhsv1hsv1和和hsv2hsv2可能分別與唇癌、外陰癌可能分別與唇癌、外陰癌及子宮頸癌有關(guān)；及子宮頸癌有關(guān)；n特別特別hsv1hsv1作為宮頸癌的病因。作為宮頸癌的病因。5）、hsv感染宿主細(xì)胞的進(jìn)程n1 1）、接種上皮細(xì)胞的有效感染；）、接種上皮細(xì)胞的有效感染；n2 2）、病毒粒子從這些細(xì)胞中釋放，并擴(kuò)散）、病毒粒子從這些細(xì)胞中釋放，并擴(kuò)散到周圍細(xì)胞，最終結(jié)合并進(jìn)入視神經(jīng)軸突末到周圍細(xì)胞，最終結(jié)合并進(jìn)入視神經(jīng)軸突末端；端；n3 3）、病毒經(jīng)反向軸突通道轉(zhuǎn)

40、運(yùn)到神經(jīng)元細(xì)）、病毒經(jīng)反向軸突通道轉(zhuǎn)運(yùn)到神經(jīng)元細(xì)胞，在神經(jīng)元細(xì)胞中病毒有兩種感染方式：胞，在神經(jīng)元細(xì)胞中病毒有兩種感染方式：n1 1、有效感染，釋放出病毒粒子并可能通過神經(jīng)、有效感染，釋放出病毒粒子并可能通過神經(jīng)系統(tǒng)擴(kuò)散；系統(tǒng)擴(kuò)散；n2 2、建立潛伏性感染，只極少數(shù)極有限病毒基因、建立潛伏性感染，只極少數(shù)極有限病毒基因表達(dá)，這些組織中檢測不到感染性病毒粒子的存表達(dá)，這些組織中檢測不到感染性病毒粒子的存在。在。n4 4）、如果潛伏性感染的神經(jīng)元受到適當(dāng)刺激）、如果潛伏性感染的神經(jīng)元受到適當(dāng)刺激時(shí)，病毒能夠被激活，發(fā)生限制性的有效感時(shí)，病毒能夠被激活，發(fā)生限制性的有效感染，并可經(jīng)軸突傳播到視神經(jīng)元分布的位點(diǎn)。染，并可經(jīng)軸突傳播到視