II期臨床試驗(yàn)PPT課件

1、1使用上市藥物進(jìn)行日常醫(yī)療對(duì)研究中新藥(IND)進(jìn)行臨床試驗(yàn)作出安全有效性評(píng)價(jià)臨床醫(yī)師經(jīng)過臨床藥理專業(yè)培訓(xùn)，獲得結(jié)業(yè)證書臨床藥理醫(yī)師參加臨床藥理基地組織的臨床試驗(yàn)，積累本專業(yè)臨床藥理研究實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)第1頁/共57頁2 藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。 試驗(yàn)用藥品（Investigational Product）：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或安慰劑。第2頁/共57頁3 臨床試驗(yàn)（Clinical trial)： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)

2、用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。 試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。第3頁/共57頁4 知情同意書（Informed Consent Form）： 是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者必須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 倫理委員會(huì)（Ethic

3、s Committee,EC）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。第4頁/共57頁5 藥品不良反應(yīng)（ Adverse Drug Reactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。 不良事件（Adverse Event，

4、AE）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。第5頁/共57頁6 監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)。 稽查（Audit）：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄和分析舒服與試驗(yàn)方案、GCP及法規(guī)要求相符。 視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對(duì)有關(guān)一項(xiàng)

5、臨床試驗(yàn)的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。第6頁/共57頁7 為治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。第7頁/共57頁8 確定試驗(yàn)樣品是否安全有效 與對(duì)照組比較有多大治療價(jià)值 通過試驗(yàn)確定適應(yīng)癥 找出最佳的治療方案包括治療劑量、給藥途徑與方法、每日給藥次數(shù)等 對(duì)本品有何不良反應(yīng)及危險(xiǎn)性做出評(píng)價(jià)并提供防治方法第8頁/共57頁9 執(zhí)行赫爾辛基宣言，遵循倫

6、理原則，熟悉審評(píng)法規(guī)，達(dá)到GCP指導(dǎo)原則中規(guī)定的倫理與科學(xué)兩方面的要求。第9頁/共57頁10如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)1新藥臨床試驗(yàn)必須有我國(guó)藥政管理當(dāng)局（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，State Food Drug Administration，SFDA）的批件。2應(yīng)充分了解和掌握國(guó)家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國(guó)際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ICHGCP）。3倫理道德方面的考慮。4學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)計(jì)的原則與方法。5制定II期臨床試驗(yàn)方案（protocol）與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。6建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)

7、控組織系統(tǒng)。第10頁/共57頁11新藥臨床藥理評(píng)價(jià)與臨床試驗(yàn)規(guī)范II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則： 1赫爾辛基宣言 2 中華人民共和國(guó)新藥審批辦法 1985年7月1日發(fā)布執(zhí)行，1998年修訂。修訂本于1999年5月1日由SFDA發(fā)布實(shí)施。 2002年12月實(shí)施藥品注冊(cè)管理辦法。 3 中國(guó)GCP指導(dǎo)原則：1998年3月2日發(fā)布(試行)，修訂版1999 年9 月1 日 由SFDA實(shí)施。4 WHO GCP指導(dǎo)原則5 ICHGCP指導(dǎo)原則 應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國(guó)外一類新藥的臨床試驗(yàn)，應(yīng)同時(shí)執(zhí)行我國(guó)GCP與ICHGCP。6 新藥臨床研究指導(dǎo)原則第11頁/共57頁1

8、2II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1 應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾條： 赫爾辛基宣言倫理原則、GCP 指導(dǎo)原則、SFDA注冊(cè)要求。2在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)的利 益與風(fēng)險(xiǎn)。3 確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利 益、安全與隱 私。4臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、受試者知情同意書應(yīng)在試驗(yàn)開始前報(bào)送倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。5治療開始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書。6 參加試驗(yàn)的醫(yī)生時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。7 . 每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn) 練。8. 應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。第12頁/共57頁13我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容 我國(guó)GCP規(guī)定

9、，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字， 報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1) 臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。(2) 試驗(yàn)的目的、目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，包括試驗(yàn) 用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。(3) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)的場(chǎng)所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。(4) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括對(duì)照或開放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多中心等.第13頁/共57頁14我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)1)(5) 病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時(shí)

10、間；病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)。(6) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算出要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7) 根據(jù)藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8) 擬進(jìn)行的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、 測(cè)定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。(9) 試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對(duì)照藥的登記、 使用記錄、 遞送、分發(fā)方式、 儲(chǔ)藏條件的制度。第14頁/共57頁15我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)2)(10) 臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的項(xiàng)目和測(cè)定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。(12)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評(píng)定參數(shù)的方法、觀

11、察時(shí)間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報(bào)告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。(14)不良事件的評(píng)定記錄和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時(shí)間。(15)試驗(yàn)編碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。第15頁/共57頁16我國(guó)GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(續(xù)3)(16) 評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）和從總結(jié)報(bào)告中剔除病例的依據(jù)。(17) 數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18) 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19) 臨床試驗(yàn) 預(yù) 期的進(jìn)度和完成日期。(20) 試驗(yàn)結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21) 如該試驗(yàn)方案同時(shí)作為合同使用時(shí)，應(yīng)寫明各方承擔(dān)的職責(zé)和論

12、文發(fā)表等規(guī)定。(22) 參考文獻(xiàn)第16頁/共57頁17臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(design of clinical trial)1對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial)2隨機(jī)化(randomization)3盲法試驗(yàn) (blind trial technique)4安慰劑(placebo)5病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)6病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria)7劑量與給藥方法(dosage and administration)第17頁/共57頁188 藥效評(píng)價(jià)(assessment of responses)9 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(evaluati

13、on of adverse drug reactions)10病人簽署知情同意書(informed consent)11病人依從性(patient compliance)12病例數(shù)估計(jì)(assessment of trial size)13病例記錄表(case reporting forms, CRF)14數(shù)據(jù)處理(data management)15統(tǒng)計(jì)分析(statistical analysis)16終止試驗(yàn)(termination of trial)17試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(final report)第18頁/共57頁19新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí)首先要確定

14、這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)）還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽性）對(duì)照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。第19頁/共57頁20新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無效假設(shè)（Null hypothesis）來分析先假定A與B并無差別所表現(xiàn)出的差別是非藥物因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成， 稱為假陽性。當(dāng)概率P值5，甚至2000例。 雖為開放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求。第48頁/共57頁49 Standard operating proced

15、ure (SOP) 是為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。第49頁/共57頁50臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)（同時(shí)考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。四、與申辦單位簽訂合同。五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。第50頁/共57頁5

16、1臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)1)七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究人員。八、確定協(xié)作單位 參加本項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備下列條件： 1) 有符合GCP資格要求的臨床試驗(yàn)組織機(jī)構(gòu)與指導(dǎo)醫(yī)師，能掌握臨床醫(yī)學(xué)與臨床藥理學(xué)基本知識(shí)及研究技能。 2) 具有標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室、臨床檢驗(yàn)室及相應(yīng)的設(shè)備。 3) 參加試驗(yàn)的醫(yī)師符合GCP的資格要求。 4) 該單位在國(guó)內(nèi)具有一定的影響、水平。 5) 有較好的協(xié)作精神，能嚴(yán)格執(zhí)行臨床試驗(yàn)方案。第51頁/共57頁52臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)2)九、召開臨床協(xié)作會(huì)議，討論臨床試驗(yàn)方案、學(xué)習(xí)赫爾辛基宣言、GCP指導(dǎo)原則及有關(guān)藥政規(guī)定。十、申

17、辦單位確定監(jiān)視員，各臨床參加單位記錄監(jiān)視員的姓名、單位、電話（24小時(shí)均可找到的電話），以便有嚴(yán)重不良事件發(fā)生時(shí)24小時(shí)內(nèi)報(bào)告申辦者。十一、準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)的SOP、流程圖。十二、檢查試驗(yàn)藥品，包括藥名、規(guī)格、批號(hào)、含量、有效期、生產(chǎn)廠家等標(biāo)記是否齊全，質(zhì)量與數(shù)量是否符合要求；熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、藥效及安全性。十三、試驗(yàn)藥品由責(zé)任心強(qiáng)的專門人員保存和分發(fā)。十四、試驗(yàn)前獲取受試者自愿簽署的知情同意書。十五、檢查急救設(shè)備和急救藥品，并確保它們處于可用狀態(tài)。第52頁/共57頁53臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)3)一、臨床試驗(yàn)小組嚴(yán)格執(zhí)行試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及流程圖，并按時(shí)檢查。二、試驗(yàn)研究人員不得在試驗(yàn)中隨意修改

18、試驗(yàn)方案。三、如果有必要對(duì)研究方案進(jìn)行修改，必須獲得主辦單位和主要研究者的同意，修改后的方案需報(bào)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的修改方案應(yīng)與原方案一同保存在檔案文件中。四、試驗(yàn)中研究人員不得進(jìn)行調(diào)整或變動(dòng)。如有變化應(yīng)報(bào)告主要研究者和主辦單位。五、試驗(yàn)藥品的使用應(yīng)處于嚴(yán)格的控制中，藥品的使用情況應(yīng)由研究者給予明確的記錄。六、涉及原始數(shù)據(jù)的所有試驗(yàn)步驟應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)和準(zhǔn)確的記錄，記錄的結(jié)果應(yīng)具有逐步回推的特點(diǎn)，從而可以確定試驗(yàn)時(shí)數(shù)據(jù)的質(zhì)量及確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性和準(zhǔn)確性。第53頁/共57頁54臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)4)：七、研究者必須將試驗(yàn)中出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件迅速報(bào)告給主辦者和主要研究者，并由主要研究者負(fù)責(zé)在事件發(fā)生后的24小時(shí)內(nèi)報(bào)告給研究方案規(guī)定的地方藥政管理部門。八、研究者應(yīng)與監(jiān)視員或CRO人員按照GCP指導(dǎo)原則的要求保持密切接觸。九、試驗(yàn)中按期召開臨床試驗(yàn)協(xié)作會(huì)議。十、研究者和主辦者應(yīng)確定在何地、由誰進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)工作，數(shù)據(jù)分析應(yīng)在試驗(yàn)的中期和后期進(jìn)行。十一、研究者應(yīng)隨時(shí)準(zhǔn)備接受來自主辦者或藥政管理部門對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的檢查或?qū)彶?。?4頁/共57頁55臨床試驗(yàn)SOP(續(xù)5)一、每一臨床試驗(yàn)單位(小組)必須總結(jié)出在本單位(小組)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)報(bào)告，并連同所有的病例報(bào)告表、臨床分離菌呈交給主要臨床試驗(yàn)中心(組長(zhǎng)單位)。二、組長(zhǎng)單位的研究人員全面復(fù)核病例報(bào)