腫瘤分子靶向治療

1、 腫瘤的生物靶向治療腫瘤的生物靶向治療 細(xì)胞增殖增殖 調(diào)亡正常組織l 失衡 腺瘤 腫瘤 浸潤性癌1 非正常細(xì)胞 可檢測腫瘤: 1g = 212 細(xì)胞 t = 0 t 10 年細(xì)胞增殖數(shù) =死亡細(xì)胞數(shù)細(xì)胞增殖數(shù) 調(diào)亡細(xì)胞 惡性腫瘤治療手段局部治療 手術(shù) 放射治療 射頻消融 介入治療全身治療 化學(xué)治療 內(nèi)分泌治療 生物靶向治療 中藥, aventis 2003細(xì)胞凋亡失衡細(xì)胞增值失控：自分泌組織浸潤和轉(zhuǎn)移強(qiáng)細(xì)胞增值凋亡受限 細(xì)胞永生免疫功能缺失血管異常:新生血管異常 膜外信息丟失或感覺遲鈍 傳統(tǒng)靶點(diǎn) 新靶點(diǎn)dna:5fu, mtx,gem ctx, mmcrna:adm,mit,acd, epi蛋

2、白質(zhì):l-asp微管蛋白:vcr,nvb ptx,dtx拓?fù)洚悩?gòu)酶:cpt-11 tpt,vp16內(nèi)分泌:tam,anatrozole letrozole1、egfr 赫賽汀(trastuzumab) 乳腺癌(her-2高表達(dá)) 愛必妥(cetuximab) 大腸癌、頭頸癌、nsclc 泰欣生(nimotuzumab) 頭頸癌 2、egfr tk 格列衛(wèi)（imatinib） cml,gist 特羅凱（ ） nsclc 易瑞沙（ ） nsclc lapatinib 乳腺癌3、vegf 貝伐（bevacizumab） 大腸癌、nsclc、腎癌、乳腺癌 4、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞 5 、多靶點(diǎn)多

3、靶點(diǎn) 多吉美（surafinib) 腎癌、肝癌 舒尼替尼 (sunitinib) gist, 腎癌腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼?。主要針對腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶(表皮生長因子受體-酪氨酸激酶)為了與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物(cytotoxic drugs)區(qū)別，這類藥物被稱為細(xì)胞增殖抑制藥(cytostatic drugs) cd20, cd33 er, pgr, arvegf,il-6her2egfrbcr-ablc-

4、kitvegfrmek.mapkmekgene transcriptioncell cycle progressionpi3-krasrafsosgrb2ptenaktstatrkrkproliferation/ maturationsurvival/ apoptosisangiogenesismetastasispdnamycmyccyclin d1cyclin d1jun fospprtk signal transductionpypypy靶向治療靶點(diǎn)靶向治療靶點(diǎn)靶向治療的目標(biāo)靶向治療的目標(biāo)阻斷生長阻斷生長：化療是以非 特異性的細(xì)胞毒藥物抑制和/或破壞惡性細(xì)胞， 但癌細(xì)胞的抑制和/或破壞伴

5、隨著正常細(xì)胞的 抑制和/或破壞；阻斷癌細(xì)胞中的特異性信號(hào)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止，免除正常細(xì)胞受損。 靶向作用可涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的多個(gè)受體。阻斷血管生成阻斷血管生成：血管生成在腫瘤生長和進(jìn)展中具有重要作用，當(dāng)阻斷誘導(dǎo)血管生成的信號(hào)時(shí)，血管生成被停 止，腫瘤細(xì)胞不再能夠獲得生長所需的足夠氧 氣和營養(yǎng)成分。 蛋白受體酪氨酸激酶蛋白受體酪氨酸激酶the epidermal growth factor receptor表皮生長因子受體（egfr）是隸屬于erbb家族，其家族成員包括： egfr（erbb1或her1） erbb2（her2） erbb3（her3） erbb4（her4） tyro

6、sinekinaseliaison au ligandegfrher1c-erbbher2c-erbb2her3her4tgf alphaegfepibtchb-egfarnrg1epihb-gfnrg1nrg2nrg3nrg4nrg2btcfamille heregfr活性的增加的原因過度表達(dá)：在正常情況下細(xì)胞表面約過度表達(dá)：在正常情況下細(xì)胞表面約4000040000100000100000的的受體表達(dá)，但在目些腫瘤細(xì)胞表面其數(shù)量可增加至幾百受體表達(dá)，但在目些腫瘤細(xì)胞表面其數(shù)量可增加至幾百萬不等萬不等突變：在腫瘤細(xì)胞中，膜外受體部位的突變和膜內(nèi)酪氨突變：在腫瘤細(xì)胞中，膜外受體部位的突變和膜內(nèi)

7、酪氨酸激酶受體的突變酸激酶受體的突變配體數(shù)目的急劇增加，尤其是配體數(shù)目的急劇增加，尤其是tgf-tgf-（頭頸部腫瘤、肺（頭頸部腫瘤、肺癌）。在頭頸部腫瘤癌）。在頭頸部腫瘤egfregfr的過度表達(dá)（合并有的過度表達(dá)（合并有tgf-tgf-的的過度表達(dá)）是腫瘤局部復(fù)發(fā)和預(yù)后不良因素過度表達(dá)）是腫瘤局部復(fù)發(fā)和預(yù)后不良因素基因放大效應(yīng)：臨床研究證實(shí)這種情況比較少見，另外基因放大效應(yīng)：臨床研究證實(shí)這種情況比較少見，另外僅限于某些特定腫瘤（膠質(zhì)瘤）僅限于某些特定腫瘤（膠質(zhì)瘤）單克隆抗體抑制表皮生長因子受體通過如下作用機(jī)制 1. 細(xì)胞外結(jié)合 2. 受體抗體復(fù)合物細(xì)胞內(nèi)攝取 3. 抑制表皮生長受體因子信號(hào)

8、傳道 4. 可能促進(jìn)免疫反應(yīng)小分子化合物酪氨酸酶抑制劑抑制表皮生長因子受體通過如下作用機(jī)制： 1. 細(xì)胞內(nèi)結(jié)合 2. 阻止酪氨酸酶的激活 3.抑制表皮生長受體因子信號(hào)傳導(dǎo)j clin oncol, vol 21, issue 14 (july), 2003: 2787-2799腫瘤類別egfrher2her3her4頭頸部腫瘤頭頸部腫瘤*支氣管支氣管胰腺癌胰腺癌結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌食管癌食管癌胃癌胃癌宮頸宮頸乳腺癌乳腺癌卵巢卵巢前列腺前列腺膀胱膀胱腎癌腎癌膠質(zhì)瘤膠質(zhì)瘤*80100%4590%30502877438933749014913570653148509040633376%2030%1782

9、511025253043035561771低低25712847低低20704960713erbb在腫瘤中表達(dá)egfr 可被配體激活可被配體激活,egfr活活化可導(dǎo)致受體的二聚體化化可導(dǎo)致受體的二聚體化,從而從而啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)和基啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)反應(yīng)和基因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的因活化，從而促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程，主要影響為：進(jìn)程，主要影響為：*抑制細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞凋亡*促進(jìn)細(xì)胞增殖促進(jìn)細(xì)胞增殖*促進(jìn)細(xì)胞的去分化促進(jìn)細(xì)胞的去分化*促進(jìn)血管生成促進(jìn)血管生成*促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲baselga. eur j cancer 2001: 37 suppl 4:s16-s22.e

10、gfr單克隆抗體與單克隆抗體與egfr胞外胞外部分結(jié)合，部分結(jié)合，競爭性抑制配體競爭性抑制配體（egf、 tgf- ）與與egfr的結(jié)合，從的結(jié)合，從而阻斷下游的信號(hào)傳而阻斷下游的信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)。moabs to blockligand binding orreceptor dimerizationsmall-moleculekinase inhibitorscompetitivereceptor antagonistsligand-toxin orab-toxin conjugatesantisense oligonucleotidesvaccinesantagonistmoabkinasein

11、hibitorligand-toxinstrategies to inhibit erbbher1單克隆抗體 愛必妥 泰欣生 帕尼單抗her2單克隆抗體 赫賽汀小分子酪氨酸激酶抑制劑 易瑞沙 特羅凱 lapatiniberbitux西妥昔單抗cetuximabmerk,germany70%人源，30%鼠源95%人源，5%鼠源泰欣生尼妥珠單抗nimotuzumabbiotech100%人源vectibix帕尼單抗panitumumabamgen,usa分子量人源化程度抗體類型與配體親和力給藥方式和劑量半衰期皮疹發(fā)生率cetuximab 152kd75%igg1高400/250mg/m2 iv 1

12、/w 114h80%nimotuzumab150kd95%igg1中等100/200/400 mg iv 1/w302h低于5%panitumumab147kd100%igg2高6mg/kg iv 1/2w180h90%以上配體二聚體grb2sosrasrafmekmapkjakstat核膜存活 血管生成 細(xì)胞周期 分化 增殖mapk：促進(jìn)細(xì)胞分裂蛋白激酶；akt：蛋白激酶; stat：信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子pi3kp27kip1cyclinptenakttktktktktktk酪氨酸激酶抑制劑 egfr酪氨酸激酶的atp靶點(diǎn)喹唑啉衍生物 : - zd-1839 (iressa, astraz

13、eneca)- osi 774 (tarceva, osi, roche) egfr基因突變是對靶向治療的敏感因素lynch et al., 2004 :置換或缺失所致突變- pao et al., 2004 :tk 的突變更多發(fā)生于不吸煙的腺癌中 mutations egfr and nsclc n % mutesnon smoking18150.8 smoking 484 9.0femmes21637.5men42213adeno45331.3non adeno306 2.3asiatic (and)41929.1caucasiens262 9.5(pao et miller, 2005)

14、突變與抗egfr療效的關(guān)系 (nsclc)基因突變率/治療反應(yīng) (gefitinib, iressa) : 5383 % (jnne et al., 2005 ; han et al., 2005 ; mitsudomi et al., 2005) mabs 是大分子蛋白質(zhì)需靜脈注射無法口服，主要作用于細(xì)胞外生長因子(配體)或生長因子受體 tkis 是小分子化合物可口服，主要作用于細(xì)胞內(nèi)atp結(jié)合位點(diǎn)、抑制其磷酸化作用，體內(nèi)分布迅速可較mabs完全 tkis 能與其它激酶交叉反應(yīng)，使用單個(gè)小小分子tki可靶向作用于多個(gè)rtk，而 mabs 具有特異性tkis 缺乏mabs介導(dǎo)的免疫反應(yīng) tki

15、s 顯示mabs 所沒有看到的全身劑量限制性毒性tkis 無下調(diào)egfr, mabs可下調(diào) egfregfris的皮膚毒性的皮膚毒性 丘疹膿皰性的皮疹（面 部及軀干上部，45-100%）脆發(fā)及眼睫毛異常（21%）皮膚干燥瘙癢（12-16%）甲周炎（12-16%）egfris的皮疹的皮疹 erlotinib皮疹與療效相關(guān)性的研究皮疹與療效相關(guān)性的研究三種三種anti-egfr-mab的區(qū)別：的區(qū)別：親和力親和力her-2 her2her2蛋白位于細(xì)胞表蛋白位于細(xì)胞表面面, ,其主要作用為接受其主要作用為接受傳導(dǎo)傳導(dǎo) 擴(kuò)增擴(kuò)增, , 高表達(dá)高表達(dá)活化和傳導(dǎo)活化和傳導(dǎo)信息信息細(xì)胞增值細(xì)胞增值耐藥性耐

16、藥性trastuzumab: anti-her 2 特異性特異性和親和力和親和力: 95% 人源人源, 5% 鼠源鼠源time (months)1008060402000122436486072probability of disease-free survival her2 gene 3 copiesher2 gene 3 copieslog rank p = 0.001seshadri r et al. j clin oncol 1993;11:193642乳腺癌乳腺癌 n+dfspivotal phase iii combination trial (h0468g): overall s

17、urvival in her2 3+ patientssmith ie. anticancer drugs 2001;12:s3101.00.80.60.40.200510152025303540455017.924.8time (months)probability of survivalpaclitaxel subgroup 40%herceptin + paclitaxelpaclitaxel蛋白受體酪氨酸激酶 glivec (imatinib, sti 571) 2 苯氨嘧啶 , 口服 100 mg atp作用于靶點(diǎn)異常作用于靶點(diǎn)異常靶點(diǎn): - abl, bcr-abl - c-kit

18、 - pdgf-r - c-arg/abl2heinrich et al. hum pathol. 2002;33:484; science 2003,corless et al. proc aacr. 2003kit and pdgfr mutations in gistmembranecytoplasmexon 11 (67.5%)exon 9 (11%)exon 13 (0.9%)exon 17 (0.5%)exon 12 (0.9%)exon 18 (6.3%)kitpdgfr overall mutation frequency: 87.2%exon 14 (0.3%)imatini

19、b sensitivephase iii randomized, intergroup, international trial assessing the clinical activity of sti571 at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (gist) expressing the kit receptor tyrosine kinase (cd117)jaap verwejistudy chair & eortc coordina

20、tor paolo g. casaliisg coordinatorjohn zalcbergagitg coordinatormartine van glabbekestudy statisticianeugenio d. di paolastudy medical advisermichele brownstudy data manager gist avancsimatinib 400mgimatinib35235382113imatinib & overall survival in metastatic gistsurvival improvedwith imatinibrankin

21、 et als0033 studyproc asco 2004, #9005蛋白受體酪氨酸激酶folkman,j. tumor angiogenesis: therapeutic implication. n.engl. j.med. 1971. 285：1182-1186.腫瘤血管生成理論judah folkman 教授教授腫瘤血管生成理論之父腫瘤血管生成理論之父波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任波士頓兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研究室主任美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院美國國家藝術(shù)和科學(xué)院以及國家科學(xué)院(nas)(nas)院士院士 adapted from poon, et al. jco 2

22、001“en espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionpremalignanttumourmalignanttumourtumourgrowthvascularinvasionmicro-metastasesmetastaticgrowthangiogenicswitch“en espaa pendiente de autorizacin de precio y condic

23、iones de reembolso”tacevairessa 1.腫瘤微血管退變腫瘤微血管退變 3.抑制新生血管形成抑制新生血管形成2.腫瘤血管正常化腫瘤血管正?；缙谧饔迷缙谧饔?繼續(xù)作用繼續(xù)作用baluk, et al. curr opin genet dev 2005; inai, et al. am j pathol 2004; erber, et al. faseb j 2004 tong, et al. cancer res 2004; jain. nat med 2001; jain. science 2005; lee, et al. cancer res 2000wille

24、tt, et al. nat med 2004; gerber, et al. cancer res 2005; warren, et al. j clin invest 1995anti-angiogenic agentssorafenibsunitinibvatalanibazd2171zd6474amg706kinase inhibitorsmonoclonal antibodiesanti-vegf mab: avastinanti-vegfr mab: imc-18f1, dc101bevacizumab (avastin)抗血管內(nèi)皮生長因子抗血管內(nèi)皮生長因子(vegf)(vegf)

25、的人源化單克的人源化單克隆抗體隆抗體于于20042004年年2 2月月fdafda批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市, ,用于一線治療轉(zhuǎn)用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌移性結(jié)直腸癌隨后的三期臨床試驗(yàn)顯示隨后的三期臨床試驗(yàn)顯示: :在非小細(xì)胞肺癌在非小細(xì)胞肺癌乳腺癌和腎癌的治療中顯示相似的療效乳腺癌和腎癌的治療中顯示相似的療效1avastin (bevacizumab). prescribing information. 2004; 2presta et al. cancer res. 1997;57:4593.bevacizumabbevacizumab，貝伐單抗，貝伐單抗重組人源化單克隆igg1抗體1; 93%人源

26、, 7% 鼠源識(shí)別所有vegf亞型并阻斷vegf功能2半衰期將近20天 days (范圍, 1150天)1分子量149kd vegf is a key mediator of angiogenesisegfhypoxia pdgfil-8bfgfcox-2nitric oxideoncogenesvegf releasebinding and activationof vegf receptorigf-1proliferationsurvivalmigrationangiogenesispermeabilityincreased expression(mmp, tpa, upa, upar,e

27、nos, etc.) p pp p lthe tumour and other pro-angiogenic factors promote vegf secretion sorafenib口服抗新生血管小分子藥口服抗新生血管小分子藥:抑制抑制vegf receptors 2 and 3pdgf receptor raf kinasefda 于于2005年年12月月20日批準(zhǔn)上市，目前用日批準(zhǔn)上市，目前用于于治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌和無法手治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌和無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。 舒尼替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)舒尼替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)& &作用機(jī)制作用機(jī)制54小分

28、子吲哚酮化合物多種受體酪氨酸激酶抑制劑,針對: - vegfr1,2,3 - pdgfr(血小板衍生的生長因 子受體) - kit(干細(xì)胞因子受體) - flt3(fms樣酪氨酸激酶3) - ret(膠質(zhì)細(xì)胞原性親神經(jīng)營養(yǎng)因 子受體)競爭性抑制劑atp結(jié)合位點(diǎn) - 抑制磷酸化和激活 - 阻斷信號(hào)傳導(dǎo)sun l, et al. j med chem. 2003;46:1116-1119.nhfnhnhnoohooccoohohh. 全組總生存-（2008年asco ）036912151821242730333600.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0time (months

29、)overall survival probabilitysunitinib (n=375)median 26.4 months(95% ci: 23.0-32.9)ifn- (n=375)median 21.8 months(95% ci: 17.9-26.9)hazard ratio=0.821(95% ci: 0.673-1.001)p=.0051 (log-rank)total deathsunitinib 190ifn- 200adapted from figlin ra et al. presented at asco annual meeting; may 30-june 3,

30、2008; chicago, il.37544/32638/28348/22942/18014/6137561/29646/24252/18725/14915/53n death/n risk: sunitinibn death/n risk: ifn-4/21/1二線治療demetri et al. lancet 2006 phase iii : study designrandomized, multicenter trial conducted at 56 sites in us, australia, europe, and asia (singapore)sutentsutent顯著

31、延長顯著延長gistgist患者的患者的 腫瘤無進(jìn)展生存期（腫瘤無進(jìn)展生存期（pfspfs）索坦治療進(jìn)展期惡性胰腺內(nèi)分泌瘤iii期臨床試驗(yàn) 主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn): pfs: pfs次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn): os,: os,，oror， drdr，ttrttr，安全性，安全性，prospros1：1舒尼替尼舒尼替尼37.5 mg po cd 37.5 mg po cd randomizationv組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的分化良組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的分化良好的惡性胰腺內(nèi)分泌瘤好的惡性胰腺內(nèi)分泌瘤v局限性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性病局限性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性病變，在過去一年中疾病進(jìn)展變，在過去一年中疾病進(jìn)展v

32、不適合手術(shù)、放療或其他根治不適合手術(shù)、放療或其他根治性的聯(lián)合治療性的聯(lián)合治療v存在至少一個(gè)可測量病灶存在至少一個(gè)可測量病灶（recistrecist標(biāo)準(zhǔn)）標(biāo)準(zhǔn)）安慰劑安慰劑 sunitinib (sutent) fdafda于于20062006年年1 1月月2626日批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤日批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤和晚期腎癌和晚期腎癌。20092009年年3 3月月1212日輝瑞公司宣布，由于舒尼替尼日輝瑞公司宣布，由于舒尼替尼被證實(shí)對晚期惡性胰腺內(nèi)分泌瘤患者具有卓被證實(shí)對晚期惡性胰腺內(nèi)分泌瘤患者具有卓越臨床收益，故提前終止了該藥物的越臨床收益，故提前終止了該藥物的iiiiii期臨期臨床試驗(yàn)床試驗(yàn)

33、2009esmo2009esmo： pfs 11.1(sutent) pfs 11.1(sutent) vsvs 5.5(placebo)p0.001 5.5(placebo)p0.001 名稱 批準(zhǔn)年份 靶點(diǎn) 適應(yīng)癥1、美羅華（mabthera） 1997 cd20 b細(xì)胞淋巴瘤 利妥昔單抗(reituximab，rituxan)2、赫賽?。╤erceptin） 1999 her-2蛋白 乳腺癌、胃癌 曲妥珠單抗（trastuzumab）3、mylotarg 2000 cd33抗原結(jié)合 aml gemtuzumab 免疫毒素4、campath 2001 cd52 cll aiemtuzuma

34、b5、90y-ibritumomab 2002 cd20 nhl6、131i-tositumomab 2003 cd20 nhl7、愛必妥 (erbitux) 2004 egfr 大腸癌、頭頸癌 西妥昔單抗 (cetuximab, c-225) nsclc8、avastin 2005 vegf 大腸癌、nsclc 貝伐單抗（bevacizumab） 腎癌、乳腺癌9、panitumumab(帕尼單抗) 2006 egfr 大腸癌 1997年11月,美國fda批準(zhǔn)genentech公司的rituximab用于治療某些nhl,真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕。國內(nèi)獲批準(zhǔn)的單抗 藥物藥物 商品名商品名

35、 適應(yīng)癥適應(yīng)癥伊馬替尼（imatinib） 格列衛(wèi)（glivec，gleevec） cml, gist吉非替尼（gefitinib） 易瑞沙（iressa） nsclc埃羅替尼 (erlotinib) 特羅凱 (tarceva) nsclc, 胰腺癌索拉芬尼（sorafenib） 多吉美 (nexevar) 腎癌, 肝癌舒爾替尼 (sunitinib) 索 坦 (sutent ) 腎癌, gist范得他尼（vandetanib） (zactima) 甲狀腺癌拉帕替尼(labatanib) 乳腺癌國內(nèi)尚未獲批準(zhǔn)國內(nèi)尚未獲批準(zhǔn) 索坦索坦 sunitinib200020002001200120022

36、0022003200320042004200520052006200620072007美羅華美羅華 mabtheramabthera 赫賽汀赫賽汀 herceptinherceptin 格列衛(wèi)格列衛(wèi) glivecglivec 易瑞沙易瑞沙 iressairessa 多吉美多吉美 sorafinibsorafinib 愛必妥愛必妥 erbituxerbitux 特羅凱特羅凱 tarcevatarceva 2008 泰欣生泰欣生 nimotuzumab恩度恩度endostarendostar靶向藥物 適應(yīng)癥 用法用量美羅華美羅華 (mabthera ) b細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞淋巴瘤 單用單用: 375mg/m2 iv 1/w 與化療聯(lián)合與化療聯(lián)合: 375mg/m2 iv 1/3w赫賽汀赫賽汀 (herceptin ) 乳腺癌乳腺癌 2mg/kg iv 1/w, 首次首次4mg/kg 或或6mg/kg iv 1/3w, 首次首次8mg/kg格列衛(wèi)格列衛(wèi) (glivec ) cml 急變期急變期/加速期加速期: 600mg po 1/d, 可增至可增至400mg 2/d 慢性期慢性期: 400mg po 1/d, 可增至可增至600mg 1/d gist 400mg po 1