醫(yī)學免疫學第八版固有免疫本科

1、授課教師：楊敬寧授課教師：楊敬寧innate immunity教教 學學 目目 的的 要要 求求 掌握 固有免疫應(yīng)答的概念、特點和組分； 固有免 疫應(yīng)答的生物學意義。熟悉 固有免疫應(yīng)答的識別機制。了解 固有免疫應(yīng)答的作用時相。免疫應(yīng)答固有免疫獲得性免疫(特異性免疫)(非特異性免疫)抗原異物機體 刺激產(chǎn)生清除教教 學學 內(nèi)內(nèi) 容容 第一節(jié) 參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機制第二節(jié) 固有免疫的識別機制第三節(jié) 固有免疫的生物學意義固有免疫的概述固有免疫的概述 固有免疫（innate immunity） 是生物體在長期種系發(fā)育過程中逐漸形成的,生而具有的一系列防御機制,其作用迅速、廣泛而無特異性，亦稱天然

2、免疫或非特異性免疫。固有免疫的特點及意義n特點特點*出出生生時具有，遺傳決定時具有，遺傳決定*作用出現(xiàn)作用出現(xiàn)早早*非特異作用，作用范圍非特異作用，作用范圍廣廣*無無免疫記憶性免疫記憶性n意義意義構(gòu)成抗感染構(gòu)成抗感染第一第一道防線，道防線，并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。并參與特異性免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)。第一節(jié)第一節(jié) 參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機制參與固有免疫的組分及其效應(yīng)機制（一）、屏障結(jié)構(gòu)1 1、皮膚粘膜屏障、皮膚粘膜屏障 2 2、內(nèi)部屏障、內(nèi)部屏障 物理屏障作用化學屏障作用生物學屏障作用血-腦屏障血-胎屏障機械阻擋作用分泌物的化學殺抑菌作用正常菌群的競爭抑制作用保護中樞神經(jīng)

3、系統(tǒng)保護胎兒免受感染血-胸腺屏障保護胸腺免受干擾血-腦屏障 血-胎屏障 血流腦脊液神經(jīng)細胞星形膠質(zhì)細胞營養(yǎng)物質(zhì)腦毛細血管絨毛膜滋養(yǎng)層子宮內(nèi)膜營養(yǎng)物質(zhì)胎兒血母體血 血-腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細胞形成的膠質(zhì)膜所組成。 血-胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞所構(gòu)成。血-胸腺屏障n由下列結(jié)構(gòu)組成： 1.連續(xù)毛細血管，其內(nèi)皮細胞間完整的緊密連接；2.內(nèi)皮周圍連續(xù)的基膜；3.血管周隙，內(nèi)含巨噬細胞； 4.上皮基膜；5.一層連續(xù)的胸腺上皮細胞。n作用： 血液內(nèi)一般抗原物質(zhì)和藥物不易透過此屏血液內(nèi)一般抗原物質(zhì)和藥物不易透過此屏障，這對維持胸腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保

4、證胸障，這對維持胸腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、保證胸腺細胞的正常發(fā)育起著及其重要的作用。腺細胞的正常發(fā)育起著及其重要的作用。 （二）、參與固有免疫的效應(yīng)分子（二）、參與固有免疫的效應(yīng)分子防御素防御素（defensindefensin）補體系統(tǒng)補體系統(tǒng)細胞因子細胞因子溶菌酶溶菌酶其他效應(yīng)因子其他效應(yīng)因子非特異性效應(yīng)的多肽，人中有-防御素-防御素；作用為殺傷細菌、真菌和有包膜的病毒。經(jīng)典途徑、旁路途徑、mbl途徑趨化作用、殺傷病毒及腫瘤細胞水解細菌、激活補體、促m吞噬氧自由基、一氧化氮、c反應(yīng)蛋白（三）、參與固有免疫的效應(yīng)細胞（三）、參與固有免疫的效應(yīng)細胞吞噬細胞吞噬細胞nknk細胞細胞t t細胞細胞b1-b

5、b1-b細胞細胞肥大細胞肥大細胞nk1.1nk1.1+ +t t細胞細胞上皮細胞上皮細胞吞噬細胞吞噬細胞吞噬細胞吞噬細胞單核吞噬單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞系統(tǒng)（mpsmps）中性粒細胞中性粒細胞單核細胞單核細胞巨噬細胞巨噬細胞骨骨 髓髓血血 液液 組組 織織多能干細胞多能干細胞髓樣干細胞髓樣干細胞單核干細胞單核干細胞前單核細胞前單核細胞單核細胞單核細胞單核細胞單核細胞巨噬細胞巨噬細胞 單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布單核吞噬細胞系統(tǒng)細胞的分化和分布結(jié)締組織：組織細胞結(jié)締組織：組織細胞 肺：肺泡巨噬細胞肺：肺泡巨噬細胞 肝：枯否細胞肝：枯否細胞 脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨 噬細胞

6、噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞 神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞 骨：破骨細胞骨：破骨細胞 關(guān)節(jié)：滑膜關(guān)節(jié)：滑膜a型細胞型細胞 機制：其表面成份對病原體所表達機制：其表面成份對病原體所表達“非己非己”成分的泛特異性識別與結(jié)合。成分的泛特異性識別與結(jié)合。 受體有受體有: :巖藻糖受體巖藻糖受體/ /甘露醇糖受體甘露醇糖受體/ /磷脂受磷脂受體體,cr3/cr4/cd14,c3b,cr3/cr4/cd14,c3b受體受體,fcr,fcr受體受體,toll,toll樣受體樣受體吞噬殺菌的過程吞噬殺菌的過程2、識別和吞入識別和吞入 3、殺傷和降解殺傷和降解吞噬細吞噬細胞

7、的殺胞的殺菌系統(tǒng)菌系統(tǒng)氧依賴系統(tǒng)氧依賴系統(tǒng)氧非依賴系統(tǒng)氧非依賴系統(tǒng)反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物roisrois反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物反應(yīng)性氮中間產(chǎn)物rnisrnis酸性酸性ph,ph,溶菌酶溶菌酶, ,乳乳鐵蛋白鐵蛋白, ,陽離子蛋白陽離子蛋白, ,彈性蛋白酶彈性蛋白酶 4、處理和提呈處理和提呈 1、募集和遷移募集和遷移nk細胞細胞效應(yīng)機制效應(yīng)機制: :抗病抗病毒、抗腫瘤毒、抗腫瘤（1 1）胞毒效應(yīng)：）胞毒效應(yīng)：adcc, adcc, 穿孔素穿孔素和顆粒酶和顆粒酶（2 2）分泌細胞）分泌細胞因子：因子：ifn-ifn-g g增增強其胞毒作用，強其胞毒作用，誘導誘導mm活化?；罨?。靶細胞靶細胞nk

8、細胞細胞adccgdgdt細胞細胞n分布：黏膜、上皮、外周血分布：黏膜、上皮、外周血n抗原識別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限抗原識別受體多樣性較少，應(yīng)答較局限n以非以非mhcmhc的限制性方式識別完整的多肽抗原，的限制性方式識別完整的多肽抗原，還可識別還可識別cd1cd1遞呈的非多肽抗原遞呈的非多肽抗原n參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線b-1細胞細胞(cd5+)n分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層n抗原識別受體多樣性較少，主要抗原識別受體多樣性較少，主要針對針對ti2ti2抗原抗原

9、, ,產(chǎn)生產(chǎn)生igmigmn主要承擔腹腔、胸腔等體腔部位主要承擔腹腔、胸腔等體腔部位的非特異性免疫防御功能的非特異性免疫防御功能n 分布：鄰近血管、分布：鄰近血管、神經(jīng)、和腺體，易神經(jīng)、和腺體，易遭遇入侵的病原體遭遇入侵的病原體 n 在在lpslps、c3ac3a、c5ac5a作用下作用下釋放生物釋放生物活性介質(zhì)活性介質(zhì)發(fā)揮趨發(fā)揮趨化、激活補體和致化、激活補體和致炎效應(yīng)炎效應(yīng)n注意：注意：蜂毒、造影劑、萬蜂毒、造影劑、萬古霉素等可使其脫古霉素等可使其脫顆粒，引起類過敏顆粒，引起類過敏反應(yīng)反應(yīng)肥大細胞肥大細胞n表面標志：表面標志：nk1.1，tcr/cd3n定居肝臟、骨髓定居肝臟、骨髓n抗原識別

10、譜較窄，主要針對抗原識別譜較窄，主要針對cd1 1分子所分子所遞呈的脂類和糖脂類抗原遞呈的脂類和糖脂類抗原n殺傷靶細胞的機制與殺傷靶細胞的機制與ctlctl類似類似 nk細胞細胞第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（一）（一）固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（二）固有免疫的（二）固有免疫的應(yīng)答特點應(yīng)答特點固有免疫的識別方式固有免疫的識別方式- -模式識別模式識別通過通過prrprr識別識別pamppamp或或dampdamp模式識別受體 （pattern recognition receptor，prr）病原相關(guān)分子模式 pathogen association molecu

11、lar pattern，pamp）（一）（一）固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制損傷相關(guān)分子模式-damp病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式pathogen association molecular pattern，pamp pamp：一類或一群特定的微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守的分子結(jié)構(gòu)，其可別非特異性免疫細胞所識別。1、通常為病原微生物所特有 2、為微生物生存和致病性所必需 3、宿主泛特異性識別的分子基礎(chǔ) pamp的特征有：的特征有：模式識別受體模式識別受體（pattern recognition receptor，prr） prr是一類主要表達在天然免疫細胞表

12、面或體液中、非克隆性分布、可識別一種或多種pamp的識別分子。 prr prr的特征有：的特征有：1、較少多樣性2、非克隆性表達3、介導快速的生物學反應(yīng)prr膜型膜型分泌型分泌型toll樣受體（樣受體（tlr）甘露糖受體（甘露糖受體（mr）清道夫受體（清道夫受體（sr）mblc-反應(yīng)蛋白反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白脂多糖結(jié)合蛋白肽聚糖肽聚糖磷壁酸磷壁酸脂蛋白脂蛋白酵母多糖酵母多糖lps雙鏈雙鏈rna非甲基化非甲基化cpg甘露糖殘基甘露糖殘基hsp磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸pamp/damp幾類重要的幾類重要的prrprr 3、toll樣受體（tlr）2、巨噬細胞表面的prr 1、甘露聚糖結(jié)合凝集素（m

13、bl）激活補體或發(fā)揮調(diào)理作用巨噬細胞表面的prr又稱為內(nèi)吞型prr，包括：1 .甘露糖受體2. 清道夫受體（sr，scavenger receptor ） 識別：識別：乙?；兔芏戎鞍准耙阴；兔芏戎鞍准發(fā)ps，磷壁酸等陰離子聚，磷壁酸等陰離子聚合體，也可識別由細胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到膜外的磷脂酰絲合體，也可識別由細胞膜內(nèi)側(cè)翻轉(zhuǎn)到膜外的磷脂酰絲氨酸。氨酸。 功能：它們參與對病原體的識別和清除，同時也對喪功能：它們參與對病原體的識別和清除，同時也對喪失失唾液酸唾液酸的衰老紅細胞和凋亡細胞的清除的衰老紅細胞和凋亡細胞的清除3.cd14 ：識別lps/lbp復合物 toll樣受體（tlr）n類型：n所致

14、效應(yīng)為： 1.介導吞噬細胞黏附和調(diào)理 2.激活apc，促進其成熟，參與特異性免疫應(yīng)答的啟動 3.活化炎癥相關(guān)基因表達，與炎癥性相關(guān)疾病有關(guān)md2md2肽聚糖、磷壁酸（g+）細菌脂多糖lps（鉤端螺旋體）分枝桿菌細胞壁組分酵母多糖（酵母菌）lps（g- -）磷壁酸（g+）rsv f蛋白dsdna鞭毛蛋白非甲基化cpgdnatlr6tlr6tlr2tlr2tlr1tlr1cd14cd14tlr3tlr3tlr5tlr5tlr9tlr9各種各種tlrtlr及其相應(yīng)配體及其相應(yīng)配體tlr4tlr4識別特點n非特異性或泛特異性非特異性或泛特異性n模式識別模式識別n識別受體分布廣泛識別受體分布廣泛第二節(jié)第

15、二節(jié) 固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（一）（一）固有免疫的識別機制固有免疫的識別機制（二）固有免疫的（二）固有免疫的應(yīng)答特點應(yīng)答特點固有免疫的應(yīng)答特點a.a.prrprr識別識別pamppamp，具有非特異性與，具有非特異性與泛泛特異性特異性b.b.無無cloneclone性擴增性擴增c.c.迅速產(chǎn)生效應(yīng)迅速產(chǎn)生效應(yīng)d.d.維持時間短、無免疫記憶維持時間短、無免疫記憶固有免疫應(yīng)答的作用時相固有免疫應(yīng)答的作用時相瞬時固有免疫應(yīng)答階段瞬時固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導階段04h4 96h96以后以后屏障、補體、吞噬細胞、細胞因

16、子，菌少則愈屏障、補體、吞噬細胞、細胞因子，菌少則愈炎癥加強、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、炎癥加強、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、b1、 gdgdt、nktm 、dc激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激激活（提呈抗原、表達協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官分子）、遷入外周免疫器官非特異性免疫非特異性免疫v出生時具有出生時具有v在免疫的早期起作用在免疫的早期起作用v非特異作用，抗原識別非特異作用，抗原識別譜較廣；不經(jīng)克隆擴增譜較廣；不經(jīng)克隆擴增和分化即可發(fā)揮作用和分化即可發(fā)揮作用v不產(chǎn)生免疫記憶，作用不產(chǎn)生免疫記憶，作用時間短時間短v參與細胞：粘膜和上皮參與細胞：粘膜和上皮細胞、吞噬細胞、細胞、吞噬細胞、nknk細細胞、胞、

17、tt細胞、細胞、b-1bb-1b細胞細胞v后天獲得后天獲得v感染后感染后4-54-5天后才生成天后才生成效應(yīng)細胞效應(yīng)細胞v特異性作用，抗原識別特異性作用，抗原識別專一；經(jīng)克隆擴增和分專一；經(jīng)克隆擴增和分化成為效應(yīng)細胞，發(fā)揮化成為效應(yīng)細胞，發(fā)揮免疫效應(yīng)免疫效應(yīng)v有免疫記憶，作用時間有免疫記憶，作用時間長長v參與細胞：參與細胞：tt細胞、細胞、b-2b-2細胞細胞特異性免疫特異性免疫第三節(jié)第三節(jié) 天然免疫的生物學意義天然免疫的生物學意義n抗感染抗感染第一第一道防線道防線n抗腫瘤抗腫瘤n參與維持機體自穩(wěn)參與維持機體自穩(wěn)n參與參與特異性免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答的啟動、效應(yīng)和調(diào)節(jié)n參與免

18、疫病理：參與免疫病理：腫瘤、移植排斥、炎性疾病腫瘤、移植排斥、炎性疾病n提供提供t t細胞第一活化信號：細胞第一活化信號： n提供提供t t細胞第二活化信號：細胞第二活化信號：n誘導細胞因子表達：誘導細胞因子表達：參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段參與特異性免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段如巨噬細胞、補體等如巨噬細胞、補體等 天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強度天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答強度 * * 抗原被補體活化片段抗原被補體活化片段c3dc3d包被包被 同時與同時與bcrbcr和和cd21cd21（cr2) cr2) 結(jié)合結(jié)合 b b細胞對抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值細胞對抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值 b b細胞對細胞對td-agtd-ag應(yīng)答強度應(yīng)答強度 * * 危險因素危險因素 激活激活apcapc，促進表達，促進表達b7b7 b7/cd28b7/cd28提供共刺激信號提供共刺激信號 t t細胞活化的閾值細胞活化的閾值 天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答的類型天然免疫影響特異性免疫應(yīng)答的類型 天然免疫細胞表面天然免疫細胞表面prrprr 識別不同識別不同pamppamp而被激活而被激活 表達不同細胞因子譜表達不同細胞因子譜 誘導初始誘導初始t t細胞分化為不同亞群細胞分化為不同亞群 決定特異性免疫應(yīng)答類型決定特異性免疫應(yīng)答類型 第三節(jié)第三節(jié) 天然免疫的生物學意義天然免疫的生物學意義n抗