赫賽汀曲妥珠單抗

1、赫賽汀赫賽汀 曲妥珠單抗曲妥珠單抗藥藥品品概概述述性性狀狀溶溶劑劑藥藥理作用理作用臨臨床床療療效效藥藥代代動動力力學(xué)學(xué)適適應(yīng)應(yīng)癥癥用法用量用法用量 電話電話：1824587982118245879821不良反不良反應(yīng)應(yīng) 單獨(dú)單獨(dú)使用赫使用赫賽賽汀汀 赫赫賽賽汀汀與與其其它它化化療藥療藥合用合用禁忌癥禁忌癥 注意事注意事項項 孕孕婦婦及哺乳期及哺乳期婦婦女用女用藥藥 兒兒童用童用藥藥 藥藥物相互作用物相互作用 藥藥物物過過量量 用用藥須藥須知知 貯貯藏藏/ /藥品概述 商品名： 赫賽汀 英文名：herceptin 通用名：注射用曲妥珠單抗 赫賽汀赫賽汀 英文名： trastuzumab 赫賽?。?/p>

2、注射用曲妥珠單抗）her2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 重組dna衍生的人源化單克隆抗體 可單藥使用,不良反應(yīng)輕，耐受性好,可在門診治療 療效顯著，中位緩解時間長 性狀 本藥每瓶含濃縮曲妥珠單抗曲妥珠單抗粉末440 mg，為白色至淡黃色凍干粉劑，配制成溶液后可供靜脈輸注。溶解后曲妥珠單抗的濃度為21 mg/ml。 溶劑 滅菌注射用水，含1.1%苯乙醇作為防腐劑，為無色液體。賦形劑 ：l-鹽酸組氨酸，l-組氨酸，,-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。 臨床療效總結(jié)于下表。免疫原性 兩個主要試驗中，除2例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測。只有1例病人體內(nèi)檢測到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產(chǎn)生過敏

3、癥狀 藥理作用曲妥珠單抗是一種重組曲妥珠單抗是一種重組dna衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體用于人表皮生長因子受體-2(her2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬的細(xì)胞外部位。此抗體屬iggl型，型，含人的框架區(qū)，及能與含人的框架區(qū)，及能與her-2結(jié)合的鼠抗結(jié)合的鼠抗-p185 her2抗體的互補(bǔ)決抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。定區(qū)。 人源化的抗人源化的抗her2抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細(xì)胞抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細(xì)胞(中中cho)產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病

4、毒滅活的去除程序。國倉鼠卵巢細(xì)胞滅活的去除程序。國倉鼠卵巢細(xì)胞 her2原癌基因或原癌基因或c-erbb2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，分子量子量185kda，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有患者中觀察到有25%-30%的患者的患者h(yuǎn)er2過度表達(dá)。過度表達(dá)。her2基因擴(kuò)增的基因擴(kuò)增的結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面結(jié)果是這些腫瘤細(xì)胞表面her2蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致蛋白表達(dá)增加，導(dǎo)致her2受體活化。受體活化。 研究表明，研究表明，her2過度表達(dá)的腫瘤患者較無過度表達(dá)的無病生存過度表達(dá)的腫瘤患者

5、較無過度表達(dá)的無病生存期短。期短。her2的過度表達(dá)可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫的過度表達(dá)可通過以下方法診斷：對腫瘤組織塊以免疫組化為基礎(chǔ)的評價法，組織或血漿樣品的組化為基礎(chǔ)的評價法，組織或血漿樣品的elisa法或熒光原位雜交法法或熒光原位雜交法（fish）。）。 曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制曲妥珠單抗在體外及動物實驗中均顯示可抑制her2過度表達(dá)的過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（反應(yīng)（adcc）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥

6、珠單抗介導(dǎo)的adcc被證明在被證明在her2過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比her2非過度表達(dá)的癌非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。 臨床療效本藥已被用于臨床試驗，作為單藥治療本藥已被用于臨床試驗，作為單藥治療her2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，這些患者曾接受過針對其轉(zhuǎn)移灶腺癌，這些患者曾接受過針對其轉(zhuǎn)移灶1個或個或1個以上化療方案化療個以上化療方案化療而失敗。而失敗。 本藥在臨床試驗中還與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉本藥在臨床試驗中還與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為一線藥物，治療素）加環(huán)磷酰胺合用作為一線藥物，治療her2

7、過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。乳腺癌。 既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌用蒽環(huán)類藥物（阿霉素既往未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌用蒽環(huán)類藥物（阿霉素60 mg/m2或表阿霉素或表阿霉素75 mg/m2 ）加環(huán)磷酰胺（）加環(huán)磷酰胺（600 mg/m2 ）加）加（本品（本品+ac）或不加（單）或不加（單ac）本品治療。）本品治療。 以前接受過以蒽環(huán)類藥為基礎(chǔ)的輔助化療的病人用紫杉醇以前接受過以蒽環(huán)類藥為基礎(chǔ)的輔助化療的病人用紫杉醇（175 mg/m2，3小時輸入）加（本品小時輸入）加（本品+p）或不加（單）或不加（單p）本藥治）本藥治療。病人可用本藥治療直到病情進(jìn)展。療。病人可用本藥治療直到病情進(jìn)展

8、。 臨床療效總結(jié)于下表。臨床療效總結(jié)于下表。 免疫原性免疫原性 兩個主要試驗中，除兩個主要試驗中，除2例病人外，其它病人均接受了例病人外，其它病人均接受了抗體的檢測。只有抗體的檢測。只有1例病人體內(nèi)檢測到曲妥珠單抗的抗體，但該病例病人體內(nèi)檢測到曲妥珠單抗的抗體，但該病人未產(chǎn)生過敏癥狀。人未產(chǎn)生過敏癥狀。 藥代動力學(xué)藥物清除藥物清除 對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時間對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究表明，短時間靜脈輸入靜脈輸入10，50，100，250和和500 mg 曲妥珠單曲妥珠單抗每周抗每周1次的藥代動力學(xué)呈劑量依賴性。隨劑量次的藥代動力學(xué)呈劑量依賴性。隨劑量水平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在水

9、平的提高，平均半衰期延長，清除率下降。在臨床試驗中，使用了曲妥珠單抗臨床試驗中，使用了曲妥珠單抗4 mg/kg的首次的首次負(fù)荷量和負(fù)荷量和2 mg/kg每周維持量，觀察到其平均半每周維持量，觀察到其平均半衰期為衰期為5.8天（天（1-32天），在天），在16-32周之間，曲妥周之間，曲妥珠單抗的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約珠單抗的血漿濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，平均谷濃度約75 ug/ml。 特殊臨床情況下的藥物動力學(xué)特殊臨床情況下的藥物動力學(xué) 病人特性（如病人特性（如年齡，血漿肌酐濃度）對曲妥珠單抗分布的影響年齡，血漿肌酐濃度）對曲妥珠單抗分布的影響也進(jìn)行了評價。數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗的體內(nèi)分也進(jìn)

10、行了評價。數(shù)據(jù)顯示，曲妥珠單抗的體內(nèi)分布在不同亞群病人中均無變化。布在不同亞群病人中均無變化。 適應(yīng)癥適用于治療適用于治療her2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 ：作為：作為單一藥物治療已接受過單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌乳腺癌 ；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)；與紫杉類藥物合用治療未接受過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。移性乳腺癌。 用法用量 作為單一藥物或與其它化療藥合用時建議按下列初次負(fù)荷量和維持量給藥。 初次負(fù)荷劑量 ：建議初次負(fù)荷量為4 mg/kg，90分鐘內(nèi)靜脈輸入。應(yīng)觀察病人是否出現(xiàn)發(fā)熱，寒戰(zhàn)或其它輸注相關(guān)癥狀。停止輸注可控

11、制這些癥狀，待癥狀消失后可繼續(xù)輸注。 維持劑量 ：建議每周用量為2 mg/kg。如初次負(fù)荷量可耐受，則此劑量可于30分鐘內(nèi)輸完。 請勿靜推或靜脈沖入。 療程 本藥可一直用到疾病進(jìn)展。根據(jù)國外市場調(diào)查資料顯示：接受治療的患者平均約連續(xù)使用24至26周 減量 臨床試驗中未減量使用過本藥。在可逆的化療導(dǎo)致的骨髓抑制過程中患者仍可繼續(xù)使用，是否減少或持續(xù)使用化療藥劑量需特別指導(dǎo)。 特殊患者 ：數(shù)據(jù)顯示不同年齡或血漿肌酐濃度對本藥的分布無影響。臨床試驗中，年老患者并未減量使用。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)所有不良事件的數(shù)據(jù)均由臨床試驗得到，本藥均按推薦劑所有不良事件的數(shù)據(jù)均由臨床試驗得到，本藥均按推薦劑量單藥或與

12、化療藥（蒽環(huán)類量單藥或與化療藥（蒽環(huán)類阿霉素或表阿霉素阿霉素或表阿霉素加環(huán)磷酰加環(huán)磷酰胺或紫杉醇）合用。胺或紫杉醇）合用。 單獨(dú)使用赫賽汀單獨(dú)使用赫賽汀有有her2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移癌患者，已對進(jìn)行過過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移癌患者，已對進(jìn)行過1或多個方案化療無效者單獨(dú)使用本藥?；蚨鄠€方案化療無效者單獨(dú)使用本藥。 213例患者，下列不良反應(yīng)發(fā)生率例患者，下列不良反應(yīng)發(fā)生率 (greater than or equal to) 5% ： 整體整體 ：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，：腹痛，意外損傷，乏力，背痛，胸痛，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，感冒樣癥狀，頭痛，感染，頸痛，疼痛。疼痛

13、。 心血管心血管 ：血管擴(kuò)張。：血管擴(kuò)張。 消化消化 ：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。：厭食，便秘，腹瀉，消化不良，胃腸脹氣，嘔吐和惡心。 代謝代謝 ：周圍水腫，水腫。：周圍水腫，水腫。 肌肉骨骼肌肉骨骼 ：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。：關(guān)節(jié)痛，肌肉疼痛。 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) ：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。：焦慮，抑郁，眩暈，失眠，感覺異常，嗜睡。 呼吸呼吸 ：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。：哮喘，咳嗽增多，呼吸困難，鼻出血，肺部疾病，胸腔積液，咽炎，鼻炎，鼻竇炎。 皮膚皮膚 ：瘙癢，皮疹。：瘙癢，皮疹。 輸液相關(guān)癥狀輸液相關(guān)癥狀

14、 ：第一次輸注本藥時，約：第一次輸注本藥時，約40%患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和患者會出現(xiàn)通常包括寒戰(zhàn)和/或發(fā)熱等的癥候群。這或發(fā)熱等的癥候群。這些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。些癥狀一般為輕或中度，很少需停用，可用解熱鎮(zhèn)痛藥如對乙酰氨基酚或抗組織胺藥如苯海拉明治療。其它癥狀和其它癥狀和/或體征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力?；蝮w征包括：惡心，嘔吐，疼痛，寒戰(zhàn)，頭痛，眩暈，呼吸困難，低血壓，皮疹和乏力。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。這些癥狀在以后的輸入本藥過程中很少出現(xiàn)。 心臟毒性心臟毒性

15、：臨床試驗中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。在單獨(dú)使用赫賽?。号R床試驗中觀察到使用本藥治療的患者中有心功能不全的表現(xiàn)。在單獨(dú)使用赫賽汀治療的患者中，中至重度心功能不全（治療的患者中，中至重度心功能不全（ntha分級分級iii / iv）的發(fā)生率為）的發(fā)生率為5%。 血液毒性血液毒性 ：單獨(dú)使用本藥治療的患者中，血液學(xué)毒性反應(yīng)很少出現(xiàn)。：單獨(dú)使用本藥治療的患者中，血液學(xué)毒性反應(yīng)很少出現(xiàn)。who分級分級iii級的白細(xì)胞減級的白細(xì)胞減少，血小板減少和貧血的發(fā)生率少，血小板減少和貧血的發(fā)生率1%。未見。未見who iv級的血液學(xué)毒性反應(yīng)。級的血液學(xué)毒性反應(yīng)。 肝腎毒性肝腎毒性 ：在單獨(dú)使

16、用本藥治療的患者中觀察到有：在單獨(dú)使用本藥治療的患者中觀察到有12%發(fā)生了發(fā)生了who iii或或iv級肝毒性反應(yīng)，級肝毒性反應(yīng)，60%的患者其肝毒性與肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展相關(guān)，未見的患者其肝毒性與肝轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展相關(guān)，未見who iii或或iv級腎毒性反應(yīng)。級腎毒性反應(yīng)。 腹瀉腹瀉 ：單獨(dú)使用本藥治療的患者中：單獨(dú)使用本藥治療的患者中27%發(fā)生腹瀉發(fā)生腹瀉。 注意事項本藥治療必須在治療癌癥方面很有經(jīng)驗的內(nèi)科醫(yī)生的監(jiān)測下開始進(jìn)行。 在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，s3奔馬律或射血分?jǐn)?shù)減低。與赫賽汀治療相關(guān)的充血性心衰可能相當(dāng)嚴(yán)重

17、，并可引起致命性心衰、死亡、粘液栓子腦栓塞。特別在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會（nyha）分級的iii/iv）。 在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進(jìn)行全面的基礎(chǔ)心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項檢查：ekg，超聲心動圖，muga掃描。目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評價方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險。在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。 約2/3有心功能減退的患者因有癥狀被治療，大多數(shù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)。治療通常包括利尿藥，強(qiáng)心苷類藥和/或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥。 絕大多數(shù)用本藥治療臨床有效的有心臟癥狀和表現(xiàn)的患者繼續(xù)每周使用赫賽汀，并未產(chǎn)生更多的臨床心臟情況。 在滅菌注射水中，苯乙醇作為防腐劑，它對新生兒和3歲以下的兒童有毒性。當(dāng)本藥用于已知對苯乙醇過敏的病人時，應(yīng)用注射用水重新配制。 貯藏貯藏/有效期有效期 2-8c下貯存。 本藥用配套提供的注射用滅菌水