醫(yī)學(xué)免疫學(xué)B淋巴細胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答

1、總目錄下頁退出 b b淋巴細胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答淋巴細胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答 第十三章第十三章主講人：陸春雪主講人：陸春雪南華大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教研室上頁退出下頁返回退出一、一、b細胞對細胞對td抗原的識別抗原的識別（一）b細胞經(jīng)由bcr識別抗原第一節(jié)第一節(jié) b b細胞對細胞對tdtd抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答上頁退出下頁返回退出bcr功能： b b細胞作為抗體產(chǎn)生細胞細胞作為抗體產(chǎn)生細胞，其，其bcrbcr特異性特異性結(jié)合抗原，為結(jié)合抗原，為b b細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號；b b細胞作為細胞作為apcapc，其，其bcrbcr特異性結(jié)合抗原，特異性結(jié)合抗原，b b細胞將加工處理的

2、細胞將加工處理的pmhcpmhc提呈給提呈給thth細胞細胞使其活化，使其活化，表達表達cd40lcd40l，與，與b b細胞的細胞的cd40cd40結(jié)合，提供結(jié)合，提供b b細胞的活化第二信號細胞的活化第二信號( (協(xié)同刺激信號協(xié)同刺激信號) )上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出bcrbcr對抗原的識別特點：對抗原的識別特點：（1 1）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；酸、多糖類、脂類和小分子化合物；（2 2）可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識）可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象

3、；別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；（3 3）識別的抗原）識別的抗原無需經(jīng)無需經(jīng)apcapc的加工和處理的加工和處理，也，也無無mhcmhc限制性限制性。上頁退出下頁返回退出二、二、b b細胞活化需要的信號細胞活化需要的信號 b細胞活化需雙信號* * bcrbcr直接識別抗原直接識別抗原，由，由igig和和igig傳遞特異傳遞特異性識別信號性識別信號( (活化信號活化信號1) 1) * * 多種粘附分子對作為多種粘附分子對作為活化信號活化信號2 2（cd40-cd40-cd40lcd40l） * * cd19/cd21/cd81 cd19/cd21/cd81輔助受體使輔助受體使b b細胞對抗原

4、細胞對抗原刺激的敏感性提高刺激的敏感性提高上頁退出下頁返回退出（一）（一）b b細胞活化的第一信號細胞活化的第一信號1、第一活化信號由ig/ig傳入胞內(nèi) 1 1受體交聯(lián)受體交聯(lián)膜表面膜表面bcrbcr位置及構(gòu)象改變位置及構(gòu)象改變 * * blk、fyn或lyn等酪氨酸激酶活化 * * itam itam中的中的酪氨酸磷酸化 * * 募集活化syk（類似zap-70） bcr 復(fù)合物復(fù)合物上頁退出下頁返回退出2 2、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（同、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（同tcrtcr） * * 磷酯酶c-(plc-)途徑 * * 絲裂原激活的蛋白激酶(map激酶)途徑3 3、激活轉(zhuǎn)錄因子、激活轉(zhuǎn)錄因子(nf-

5、b、ap-1和和nfat等等)的表達的表達參與并調(diào)控參與并調(diào)控b b細胞激活、增殖相關(guān)基因的表達細胞激活、增殖相關(guān)基因的表達上頁退出下頁返回退出2 2、b b細胞活化共受體的作用細胞活化共受體的作用vcd19/cd21/cd81cd19/cd21/cd81 以非共價鍵組成以非共價鍵組成b b細胞活化輔助受體細胞活化輔助受體v作用作用： 增強信號增強信號1 1的轉(zhuǎn)導(dǎo)；增強的轉(zhuǎn)導(dǎo)；增強b b細胞對細胞對agag 刺激的敏感性刺激的敏感性10010010001000倍倍cd19/cd21/cd81復(fù)合物復(fù)合物上頁退出下頁返回退出（二）（二）b b細胞活化的第二信號細胞活化的第二信號多種黏附分子對其中

6、最重要的是cd40/cd40l注：靜息t細胞不表達cd40l，活化t細胞迅速表達cd40l（三）細胞因子的作用（三）細胞因子的作用il-4，il-5,il-21上頁退出下頁返回退出（四）（四）t t、b b細胞相互作用細胞相互作用一方面一方面： b b細胞作為細胞作為apcapc活化活化t t細胞；細胞；另一方面另一方面： 活化活化t t細胞可提供細胞可提供b b細胞活化必需的第二信號，細胞活化必需的第二信號，并分泌多種并分泌多種ckscks（il-4il-4，il-5,il-21il-5,il-21等）協(xié)助等）協(xié)助b b細胞進一步活化、增殖、分化。細胞進一步活化、增殖、分化。上頁退出下頁返回

7、退出上頁退出下頁返回退出三、三、b b細胞的增殖和終末分化細胞的增殖和終末分化（一）（一）th對對b細胞的輔助方式：細胞的輔助方式：上頁退出下頁返回退出utd抗原誘導(dǎo)的b細胞免疫應(yīng)答必須有th細胞參與th細胞為細胞為b細胞的活化提供第二活化信號細胞的活化提供第二活化信號三、三、b b細胞的增殖和終末分化細胞的增殖和終末分化活化活化th-cd40lth-cd40lcd40-b（一）（一）b細胞分化的抗原依賴期細胞分化的抗原依賴期ub細胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期上頁退出下頁返回退出th與與b細胞直接接觸、細胞直接接觸、 th2和和tfh釋放釋放細胞因子，促進細胞因子，促進b細胞增殖、分

8、化細胞增殖、分化th1th1分泌分泌il-2il-2、ifn-ifn-；th2th2分泌分泌il-4il-4、5 5、6 6，；分泌的；分泌的il-21il-21促進促進b b細胞增殖、細胞增殖、分化。（分化。（主要為分泌的主要為分泌的ckscks輔助輔助b b細胞活細胞活化化）上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出th輔助輔助b細胞的部位：細胞的部位：外周淋巴器官的t細胞區(qū)、生發(fā)中心生發(fā)中心（二）二）b b細胞增殖形成生化中心：細胞增殖形成生化中心：thth細胞對細胞對b b細胞輔助作用的發(fā)生機制細胞輔助作用的發(fā)生機制 td-agtd-ag 被被apcapc捕獲捕獲 （抗原被加工處理，部分

9、抗原保留在（抗原被加工處理，部分抗原保留在apcapc表面）表面） 遷至遷至t t細胞區(qū)細胞區(qū) 特異性特異性b b細胞細胞bcrbcr識別識別 特異性特異性t t細胞細胞tcrtcr識別識別 抗原構(gòu)象決定基抗原構(gòu)象決定基 apc apc表面的肽表面的肽/mhc-ii/mhc-ii t t細胞與細胞與b b細胞直接接觸并輔助細胞直接接觸并輔助b b細胞激活細胞激活上頁退出下頁返回退出tfhfdc上頁退出下頁返回退出u濾泡樹突狀細胞（濾泡樹突狀細胞（follicular dc,fdc) 非骨髓來源，不表達非骨髓來源，不表達mhcii類分子，高表達類分子，高表達fc受體和受體和補體受體（補體受體（c

10、r） 作用：捕獲濃縮聚集抗原作用：捕獲濃縮聚集抗原-b細胞識別結(jié)合細胞識別結(jié)合u濾泡輔助濾泡輔助t細胞（細胞（follicular helper t cell,tfh) cd4+,產(chǎn)生產(chǎn)生il-21和少量和少量il-4,ifn-y 作用：促進作用：促進b細胞分化為漿細胞、產(chǎn)生抗體和細胞分化為漿細胞、產(chǎn)生抗體和ig類別類別轉(zhuǎn)換。轉(zhuǎn)換。上頁退出下頁返回退出三、三、b b細胞在分化中心的分化成熟細胞在分化中心的分化成熟1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心，借bcr的v(d)j基因二次重排，對bcr作修正，稱為受體修正(receptor revision )。 以此消除自身應(yīng)答性b細胞。上頁退出下頁返回退出

11、上頁退出下頁返回退出2、體細胞高頻突變、體細胞高頻突變 (somatic hypermutation ): 次級淋巴器官生發(fā)中心的母細胞次級淋巴器官生發(fā)中心的母細胞在每次分在每次分裂中，其裂中，其igv區(qū)基因中大約區(qū)基因中大約每每10001000bpbp中就有一中就有一對發(fā)生突變對發(fā)生突變，突變頻率遠高于其它已知體細胞，突變頻率遠高于其它已知體細胞（約為（約為10-10bp）。）。體細胞高頻突變體細胞高頻突變只發(fā)生在抗只發(fā)生在抗原刺激后原刺激后，且，且只發(fā)生在成熟只發(fā)生在成熟b細胞重排過的細胞重排過的v基因上基因上，它是造成，它是造成bcrbcr或抗體多樣性的機制之或抗體多樣性的機制之一一。這

12、種突變多為點突變且并非完全隨機。這種突變多為點突變且并非完全隨機。上頁退出下頁返回退出即：只有那些表達高親和力抗原受體的即：只有那些表達高親和力抗原受體的b b細胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗細胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗原特異的原特異的thth輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。的抗體。3、ig親和力成熟（親和力成熟（affinity maturation）上頁退出下頁返回退出 4、ig類別轉(zhuǎn)換（類別轉(zhuǎn)換（class switching)b 細胞在細胞在igv 基因重排完成后，其子代基因重排完成后，其子代b細胞細胞均均表達同一個表達同一個 igv基因基因；但；但igc基

13、因的表達基因的表達，在子代在子代b細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的是可變的?？勺儏^(qū)相同，而?？勺儏^(qū)相同，而ig類別發(fā)生變化的類別發(fā)生變化的過程就稱為過程就稱為ig類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換.上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出v很多情況下很多情況下b細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；v活化活化b細胞細胞：體積增大，：體積增大，migd消失消失（靜息（靜息b b細細胞同時表達胞同時表達migmmigm和和migdmigd）；表達表達il-2、4、5等新等新的細胞因子受體。的細胞因子受體。v增殖中的增殖中的b細胞細胞又表達

14、又表達il-6、il-10和和ifn-等等細胞因子受體。細胞因子受體。上頁退出下頁返回退出u漿細胞的形成漿細胞的形成 漿細胞漿細胞:抗體形成細胞抗體形成細胞(antibody forming cell,afc) 不表達不表達bcr和和mhcii類分子類分子 作用：分泌特異性抗體作用：分泌特異性抗體u記憶記憶b細胞的產(chǎn)生細胞的產(chǎn)生 記憶記憶b細胞（細胞（memory b cell,bm) 作用：參與再次應(yīng)答作用：參與再次應(yīng)答（四）（四）b b細胞的終末分化細胞的終末分化td抗原抗原apc攝取、處理、提呈抗原攝取、處理、提呈抗原bcr識別抗原識別抗原b細胞表位細胞表位 b/th間間協(xié)同刺激分子作用

15、協(xié)同刺激分子作用 th細胞活化細胞活化分泌分泌il-2、il-4、il-5、il-6、il-21b細胞活化、增殖、分化記憶記憶b cell漿細胞igm、igg類抗體活化信號活化信號1活化信號活化信號2b細胞對細胞對td抗原的初次應(yīng)答抗原的初次應(yīng)答b細胞對細胞對td抗原的再次應(yīng)答抗原的再次應(yīng)答td抗原記憶b cellb cell充當(dāng)apctcr-抗原肽：mhc-iib7/cd28細胞因子活化信號1活化信號2活化信號1活化信號2th2細胞活化細胞活化cd40l/cd40bcr-抗原肽復(fù)合物細胞因子記憶b cell漿細胞igg、a、e類抗體記憶b細胞活化、增殖、分化tfh細胞活化細胞活化上頁退出下頁

16、返回退出第二節(jié)第二節(jié) b b細胞對細胞對titi抗原的免疫應(yīng)答抗原的免疫應(yīng)答uti抗原分為ti-1和ti-2抗原uti-1抗原被稱為b細胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導(dǎo)b細胞增殖、分化。低濃度可特異性地與bcr結(jié)合uti-2抗原為細菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的b細胞，應(yīng)答的細胞主要是b1細胞上頁退出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出( (一）一）b b細胞對細胞對ti-1 agti-1 ag的應(yīng)答的應(yīng)答uti-1 agti-1 ag既與既與bcrbcr結(jié)合，也與絲裂原受體結(jié)合結(jié)合，也與絲裂原受體結(jié)合ub b細胞是否成熟均可被激活，產(chǎn)生低親和力細胞是否成熟均可被激活，產(chǎn)生低親和力igmigm型抗

17、體型抗體u無需無需thth細胞輔助細胞輔助u無無igig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶b b細胞形成細胞形成( (二）二）b b細胞對細胞對ti-2 agti-2 ag的應(yīng)答的應(yīng)答uti-2agti-2ag多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復(fù)表位。多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復(fù)表位。u適宜的適宜的migmig廣泛交聯(lián)激活成熟廣泛交聯(lián)激活成熟b b細胞，且主要是細胞，且主要是b1細胞ut t細胞分泌細胞因子有增強細胞分泌細胞因子有增強b1b1細胞免疫應(yīng)答作用細胞免疫應(yīng)答作用u有有igig類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生igmigm、iggigg抗體抗體. .上頁退

18、出下頁返回退出上頁退出下頁返回退出第三節(jié)第三節(jié) 體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律一、初次應(yīng)答：一、初次應(yīng)答：初次用適量初次用適量ag免疫動物，需經(jīng)一定潛伏免疫動物，需經(jīng)一定潛伏期才會在血中出現(xiàn)期才會在血中出現(xiàn)ab，其含量低，持續(xù)其含量低，持續(xù)時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次應(yīng)答。時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次應(yīng)答。上頁退出下頁返回退出潛伏期潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間。體之前的一段時間。對數(shù)期對數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長。：抗體量呈指數(shù)增長。平臺期平臺期：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。下

19、降期下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清中：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降?？贵w濃度慢慢下降?？贵w產(chǎn)生的四個階段潛伏期潛伏期對數(shù)生長期對數(shù)生長期平臺期平臺期下降期下降期上頁退出下頁返回退出二、再次應(yīng)答（二次應(yīng)答，免疫記憶）若在若在ab下降期再次以相同下降期再次以相同ag免疫時，免疫時，抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應(yīng)答明顯縮抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應(yīng)答明顯縮短，抗體含量上升，維持時間長，該短，抗體含量上升，維持時間長，該現(xiàn)象稱再次應(yīng)答?，F(xiàn)象稱再次應(yīng)答。上頁退出下頁返回退出再次應(yīng)答與初次應(yīng)答的不同之處再次應(yīng)答與初次應(yīng)答的不同之處( (p117)p117)：v潛伏期短潛伏期短：大約為初次應(yīng)答的一半；：大約為初次應(yīng)答的一半；v抗體濃度增加快抗體濃度增加快；到達平臺期快，平臺到達平臺期快，平臺高、時間長高、時間長；v抗體維持時間長，下降期持久抗體維持時間長，下降期持久（抗體可（抗體可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）；持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）；v誘發(fā)二次應(yīng)答所需抗原量較少誘發(fā)二次應(yīng)答所需抗原量較少；v產(chǎn)生的抗體主要為產(chǎn)生的抗體主要為igg;抗體的親和力高，抗體的親和力高，且較均一（初次應(yīng)答主要為低親和力且較均一（初次應(yīng)答主要為低親和力igm)。再次應(yīng)答需用相同抗原再次刺激再次