非瓣膜病心房顫動(dòng)患者應(yīng)用新型口服抗凝藥物中國(guó)專家建議

1、前言前言分類分類房顫的并發(fā)癥房顫的并發(fā)癥房顫的抗凝治療房顫的抗凝治療 普通人群的發(fā)生率普通人群的發(fā)生率0.77%(30-850.77%(30-85歲歲) )男性多于女性男性多于女性房顫的發(fā)生與年齡相關(guān)房顫的發(fā)生與年齡相關(guān) 40-5040-50歲：歲：0.5%0.5% 8080歲：歲：7.5%7.5%致死致殘主要原因：致死致殘主要原因： 血栓栓塞性并發(fā)癥血栓栓塞性并發(fā)癥- -腦卒中腦卒中房顫分類房顫分類初發(fā)初發(fā) af首次發(fā)現(xiàn)，首次發(fā)現(xiàn)，不論其有無(wú)癥狀和能否自行復(fù)律。不論其有無(wú)癥狀和能否自行復(fù)律。陣發(fā)性陣發(fā)性af持續(xù)持續(xù)7d7d，常，常48h7d7d，一般，一般不能自行復(fù)律不能自行復(fù)律，藥物復(fù)律的

2、成功率較低，藥物復(fù)律的成功率較低，常需電復(fù)律。常需電復(fù)律。永久性永久性af復(fù)律失敗復(fù)律失敗或復(fù)律后或復(fù)律后24h24h內(nèi)內(nèi)又復(fù)發(fā)又復(fù)發(fā)的房顫；的房顫；對(duì)于持續(xù)性房顫其持續(xù)對(duì)于持續(xù)性房顫其持續(xù)11年年。心房顫動(dòng)的并發(fā)癥心房顫動(dòng)的并發(fā)癥房顫與栓塞房顫與栓塞房顫與心衰房顫與心衰房顫與心肌缺血房顫與心肌缺血房顫與心動(dòng)過(guò)速性心肌病房顫與心動(dòng)過(guò)速性心肌病房顫與栓塞房顫與栓塞卒中占卒中占8080，外周血栓栓塞占，外周血栓栓塞占2020u卒中：卒中：framinghamframingham研究：研究： 年卒中率平均年卒中率平均5%5%， 50-5950-59歲為歲為1.5%, 80-891.5%, 80-89

3、歲為歲為23.5%23.5% 非瓣膜病房顫卒中率非瓣膜病房顫卒中率 普通人群的普通人群的2-72-7倍倍 瓣膜病房顫卒中率瓣膜病房顫卒中率 普通人群的普通人群的1717倍倍, ,非瓣膜病房顫的非瓣膜病房顫的5 5倍倍 孤立性房顫：孤立性房顫：卒中率為卒中率為1.31.3，u外周栓塞：約外周栓塞：約70%70%外周栓塞在下肢血管，上肢占外周栓塞在下肢血管，上肢占1515 腎動(dòng)脈加內(nèi)臟血管占腎動(dòng)脈加內(nèi)臟血管占1515房顫與心衰房顫與心衰 心衰與房顫存在共同的危險(xiǎn)因素，常同時(shí)存在，心衰與房顫存在共同的危險(xiǎn)因素，常同時(shí)存在， 互相促進(jìn)，互為因果。互相促進(jìn)，互為因果。 隨心功能惡化房顫的發(fā)生率增加，心功

4、能隨心功能惡化房顫的發(fā)生率增加，心功能4級(jí)患者半級(jí)患者半數(shù)存在房顫，住院的房顫患者中數(shù)存在房顫，住院的房顫患者中1/3存在心力衰竭存在心力衰竭房顫與心肌缺血房顫與心肌缺血房顫合并冠心病的比例不高（房顫合并冠心病的比例不高（0.6%0.6%），但），但房顫可使冠心病患者缺血加重房顫可使冠心病患者缺血加重acsacs患者中新發(fā)生房顫患者中新發(fā)生房顫4.4-7.5%4.4-7.5%，且明顯增，且明顯增加近期和遠(yuǎn)期死亡率加近期和遠(yuǎn)期死亡率房顫與心動(dòng)過(guò)速性心肌病房顫與心動(dòng)過(guò)速性心肌病多發(fā)生在心功能障礙和室率持續(xù)增快的患者多發(fā)生在心功能障礙和室率持續(xù)增快的患者具有可逆性具有可逆性抗凝治療抗凝治療n房顫抗凝

5、治療：房顫抗凝治療：chadschads2 2評(píng)分評(píng)分n房顫轉(zhuǎn)復(fù)抗凝：房顫轉(zhuǎn)復(fù)抗凝：升級(jí)升級(jí)（48h48h肝素化）肝素化）危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層- -chads2評(píng)分新拓展評(píng)分新拓展 危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 20062006 acc/aha/esc acc/aha/esc chadschads2 2積分積分 2010 esc2010 esc 房顫指南房顫指南chacha2 2dsds2 2vascvasc積分積分慢性心衰慢性心衰/ /左心功能障礙（左心功能障礙（c c） 1 1 1 1高血壓（高血壓（h h） 1 1 1 1年齡年齡7575歲（歲（a a） 1 1 2 2糖尿病（糖尿?。╠ d） 1 1

6、1 1卒中卒中/tia/tia/血栓栓塞病史（血栓栓塞病史（s s） 2 22 2血管疾?。ㄑ芗膊。╲ v） 1 1年齡年齡65-7465-74歲（歲（a a） 1 1性別（女性）（性別（女性）（scsc） 1 1最高積分最高積分 6 69 9新 22分口服抗凝治療分口服抗凝治療抗凝藥的選擇抗凝藥的選擇pchads2chads2評(píng)分評(píng)分1 1分：分：asa 81-325mgasa 81-325mg pchads2chads2評(píng)分評(píng)分11分：分：asa 81-325mgasa 81-325mg或華法林或華法林pchads2chads2評(píng)分評(píng)分22分分: : 華法林華法林華法林華法林通過(guò)減少凝血

7、因子通過(guò)減少凝血因子iiii、viivii、ixix與與x x的合成等環(huán)節(jié)的合成等環(huán)節(jié)發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素發(fā)揮抗凝作用。只有所有依賴于維生素k k的凝血因的凝血因子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此子全部被抑制后才能發(fā)揮充分的抗凝作用，因此華法林的最大療效多于連續(xù)服藥華法林的最大療效多于連續(xù)服藥4-54-5天后達(dá)到，停天后達(dá)到，停藥藥5-75-7天后其抗凝作用才完全消失。天后其抗凝作用才完全消失。 開(kāi)始治療給予開(kāi)始治療給予1.5-3.0mg/d1.5-3.0mg/d，使，使inr2.0-3.0inr2.0-3.0inrinr值持續(xù)穩(wěn)定，每值持續(xù)穩(wěn)定，每4 4周監(jiān)測(cè)周監(jiān)測(cè)1

8、1次次inrinr即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（即時(shí)檢測(cè)技術(shù)（point-of-care test,poctpoint-of-care test,poct）凝血過(guò)程華法林禁忌華法林禁忌圍手術(shù)期或外傷圍手術(shù)期或外傷明顯肝腎功能損害明顯肝腎功能損害中重度高血壓（血壓中重度高血壓（血壓160/100mmhg160/100mmhg）凝血功能障礙伴有出血傾向凝血功能障礙伴有出血傾向活動(dòng)性消化性潰瘍活動(dòng)性消化性潰瘍?nèi)焉锶焉锲渌鲅约膊∑渌鲅约膊∮绊懹绊慽nrinr的因素的因素vit k、利福平、瀉、利福平、瀉藥、苯妥英鈉、苯藥、苯妥英鈉、苯巴比妥、螺內(nèi)酯等巴比妥、螺內(nèi)酯等阿司匹林、紅霉素、阿司匹林、紅霉素、胺碘酮、

9、奎尼丁、他胺碘酮、奎尼丁、他汀類、丹參、水蛭等汀類、丹參、水蛭等藥物藥物水腫、華法林耐藥、水腫、華法林耐藥、甲低等甲低等肝臟疾病、心衰、甲肝臟疾病、心衰、甲亢等亢等疾病疾病降低降低inr升高升高inr因素因素inrinr增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理增高或發(fā)生出血性并發(fā)癥的處理分類分類需采取的措施需采取的措施inr3.0inr3.0，但，但5.05.0，無(wú)出血并發(fā)癥，無(wú)出血并發(fā)癥減量或停服一次減量或停服一次inr5.0inr5.0，但，但9.09.0，無(wú)出血并發(fā)癥，無(wú)出血并發(fā)癥停華法林；肌注停華法林；肌注vitkvitk1 1（1-2.5mg1-2.5mg），6-126-12小時(shí)后復(fù)查小時(shí)后復(fù)查

10、華法林開(kāi)始治療華法林開(kāi)始治療無(wú)出血并發(fā)癥無(wú)出血并發(fā)癥停華法林；肌注停華法林；肌注vitkvitk1 1（5mg5mg），6-126-12小時(shí)后復(fù)查小時(shí)后復(fù)查華法林開(kāi)始治療。若患者具有出華法林開(kāi)始治療。若患者具有出血高危因素，可考慮輸注凝血因子血高危因素，可考慮輸注凝血因子嚴(yán)重出血（無(wú)論嚴(yán)重出血（無(wú)論inrinr水平如何）水平如何）停華法林；肌注停華法林；肌注vitkvitk1 1（5mg5mg），輸注，輸注凝血因子，隨時(shí)監(jiān)測(cè)凝血因子，隨時(shí)監(jiān)測(cè)inrinr，穩(wěn)定后重，穩(wěn)定后重新評(píng)估華法林治療的必要性新評(píng)估華法林治療的必要性has-bledhas-bled出血風(fēng)險(xiǎn)積分出血風(fēng)險(xiǎn)積分字母字母臨床特點(diǎn)臨

11、床特點(diǎn)計(jì)分計(jì)分h h高血壓高血壓1 1a a肝肝、腎功能異常（各腎功能異常（各1 1分）分）1 1或或2 2s s卒中卒中史史1 1b b出血出血史史1 1l linrinr值波動(dòng)值波動(dòng)1 1e e老年（如年齡老年（如年齡6565歲）歲）1 1d d藥物或嗜酒（各藥物或嗜酒（各1 1分）分）1 1或或2 2最高值最高值9 9分分積分積分33分，提示出血高風(fēng)險(xiǎn)！須警惕，并定期復(fù)查分，提示出血高風(fēng)險(xiǎn)！須警惕，并定期復(fù)查積分積分0-20-2分，出血低風(fēng)險(xiǎn)分，出血低風(fēng)險(xiǎn)新型抗凝劑新型抗凝劑利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班 （達(dá)比加群（達(dá)比加群酯）酯） 抗凝藥種類抗凝藥種類凝血酶間接抑制劑：凝血酶間接抑

12、制劑：肝素、低分子量肝素肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制劑：凝血酶直接抑制劑： dabigatrandabigatran（達(dá)比加群（達(dá)比加群酯酯）、比伐盧定、比伐盧定維生素維生素k k拮抗劑：拮抗劑：華法林華法林x x因子抑制劑：因子抑制劑： rivaroxabanrivaroxaban（利伐沙班）、利伐沙班）、apixabanapixaban（阿哌阿哌沙班沙班 ）歐洲心房顫動(dòng)診治指南建議所有具有抗凝適應(yīng)證的非瓣膜病房顫患者，經(jīng)過(guò)評(píng)估血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)后均應(yīng)該優(yōu)先選擇noac。鑒于上述證據(jù)本建議推薦下列情況下優(yōu)先使用noac：(1)不能或不愿接受華法林治療的患者，包括不能或不愿監(jiān)測(cè)inr。（2）未

13、經(jīng)過(guò)抗凝治療的患者。（3）以往使用華法林出現(xiàn)出血或inr不穩(wěn)定的患者（一）藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn) noac口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服藥，部分通過(guò)腎臟清除，腎功能不全患者需要減量。達(dá)比加群酯是前體藥，生物利用度較低，因此藥物吸收或清除過(guò)程中的變化就引起血藥濃度波動(dòng)。noac與其他藥物相互作用很少，但與細(xì)胞色素p450 3a4和p-糖蛋白的強(qiáng)誘導(dǎo)劑和強(qiáng)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)禁忌或謹(jǐn)慎。（表1） noac與凝血檢測(cè) 服用noac無(wú)需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)。但是在某些特殊情況下可能需要定量評(píng)價(jià)noac的抗凝作用，如急診手術(shù)急診手術(shù)、嚴(yán)重出血或血栓事件嚴(yán)重出血或血栓事件、合并用藥、可疑過(guò)量等。noac對(duì)凝

14、血指標(biāo)影響的最大程度出現(xiàn)在其到達(dá)血漿峰濃度時(shí)，大約在服藥后服藥后24h。此外，應(yīng)該估算不同患者noac的半衰期，如不同腎臟功能患者的達(dá)比加群半衰期差異很大。需要注意的是，明確服藥時(shí)間與凝血指標(biāo)的采血明確服藥時(shí)間與凝血指標(biāo)的采血時(shí)間時(shí)間十分重要。(一)特異性定量指標(biāo) 定量評(píng)價(jià)noac抗凝強(qiáng)度的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在臨床中并非常規(guī)。inr不適于監(jiān)測(cè)noac。蝰蛇凝血時(shí)間蝰蛇凝血時(shí)間可定量評(píng)估達(dá)比加群的活性，如蝰蛇凝血時(shí)間升高3倍提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。稀釋的凝血酶時(shí)間稀釋的凝血酶時(shí)間與達(dá)比加群的血漿濃度呈直線相關(guān)。但是，遇到急診手術(shù)時(shí)，還不清楚安全的稀釋凝血時(shí)間界值。顯色底物法抗顯色底物法抗xa因子活性因子活性可

15、評(píng)估利伐沙班和阿哌沙班的血漿濃度。但是，還不清楚提示出血或血栓危險(xiǎn)升高的界值。稀釋pt或調(diào)整可以定量評(píng)價(jià)因子xa抑制劑的抗凝作用。(一)特異性定量指標(biāo) 對(duì)常規(guī)凝血指標(biāo)的影響 1達(dá)比加群酯：活化的部分凝血酶原時(shí)間（aptt）可以定性評(píng)價(jià)達(dá)比加群的水平和活性，但不同aptt試劑的敏感性差異很大。對(duì)于服用達(dá)比加群酯150mg、2次/d的患者，峰濃度aptt大約為對(duì)照的2倍，給藥后12 h aptt約為對(duì)照的1.5倍。因此，如果達(dá)比加群谷濃度時(shí)如果達(dá)比加群谷濃度時(shí)aptt超過(guò)超過(guò)正常上限正常上限2倍，提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加倍，提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。達(dá)比加群對(duì)pt或inr的影響很小。 2. 因子xa抑制劑：不同因

16、子xa抑制劑對(duì)于pt和aptt的影響變異度極大，尤其是aptt，還與不同檢測(cè)試劑有關(guān)。利伐沙班劑量依賴性延長(zhǎng)pt，而阿哌沙班對(duì)pt的影響較弱。目前臨床上常用的檢測(cè)pt方法為比濁凝固法，其與因子xa抑制劑血藥濃度的相關(guān)性差，但若pt延長(zhǎng)超過(guò)延長(zhǎng)超過(guò)2倍時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加倍時(shí)提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。neoplastin plus方法的檢驗(yàn)試劑國(guó)際敏感度指數(shù)較高，與利伐沙班血漿濃度相關(guān)性更好，呈劑量依賴性。noac適應(yīng)證和劑量推薦 薈萃分析顯示，低劑量組noac出血發(fā)生率更低，但是預(yù)防卒中事件較高劑量組稍遜。因此，應(yīng)該根據(jù)患者的特點(diǎn)選擇恰當(dāng)劑量。為減少出血風(fēng)險(xiǎn)，某些患者應(yīng)該選擇低劑量，如has-bled評(píng)

17、分較高（3分）、高齡（80歲）、腎功能不全肌酐清除率（crcl）：3050ml/min、合并用藥等?？傊?，所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予所有適合抗凝治療的患者均可考慮給予noac，但還需考慮腎功能、患者依從性等實(shí)際問(wèn)題。在充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下，建議cha2ds2評(píng)分1分以上的患者均可選擇noac。 存在藥物過(guò)敏史、嚴(yán)重腎功能異?；蚋喂δ墚惓?、合用藥物過(guò)敏史、嚴(yán)重腎功能異?；蚋喂δ墚惓?、合用具有明顯相互作用的藥物、活動(dòng)性出血的患者具有明顯相互作用的藥物、活動(dòng)性出血的患者均為noac的禁忌證。noac適應(yīng)證和劑量推薦（二） 劑量推薦 1達(dá)比加群酯：達(dá)比加群酯150 mg，2次/d適用于出血

18、危險(xiǎn)低的患者。達(dá)比加群酯110 mg，2次/d適用于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如：has-bled評(píng)分3分、年齡75歲、中度腎功能不全（crcl3050 ml/min）；聯(lián)用相互作用的藥物等（表2）。 2利伐沙班：建議多數(shù)患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可選擇利伐沙班15mg、1次/d：高齡、has-bled評(píng)分3分、crcl3049ml/min的患者；對(duì)ccrl 1529ml/min患者，抗凝治療應(yīng)慎重，如需要可給予15 mg, 1次/d。rocket-af研究利伐沙班劑量為20mg，但是，日本批準(zhǔn)的利伐沙班級(jí)聯(lián)為15 mg，中國(guó)臺(tái)灣批準(zhǔn)劑量為1520mg。 3.阿哌沙班：阿哌沙班推薦

19、劑量是5mg，2次/d ，滿足以下情況中任意2項(xiàng)的患者，推薦使用阿哌沙班2.5mg，2次/d：年齡80歲；體重60kg；血清肌酐132.6 mol/l。 新型口服抗凝治療的長(zhǎng)期管理 盡管noac與華法林比較有優(yōu)勢(shì)，但是對(duì)長(zhǎng)期服藥患者仍然需要進(jìn)行規(guī)范的管理，否則難以保證最佳的長(zhǎng)期臨床效果。與華法林比較，noac半衰期短，漏服后抗凝作用很快會(huì)消失，因此保證長(zhǎng)期治療的依從性至關(guān)重要。新型口服抗凝治療的長(zhǎng)期管理 隨訪：所有患者應(yīng)該至少每3個(gè)月進(jìn)行1次專門的隨訪，由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生或在專業(yè)門診進(jìn)行。每次隨訪應(yīng)該收集下列重要信息：（1）服藥依從性，最好能檢查患者帶回的藥物包裝。（2）合并用藥情況，包括處方、非

20、處方藥以及中藥。（3）血栓栓塞并發(fā)癥，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周血管及肺循環(huán)。（4）詢問(wèn)不良反應(yīng)，任何可能的不良反應(yīng)，重點(diǎn)是出血。（5）詢問(wèn)出血事件，發(fā)生輕微出血的患者不要輕易停藥或減量，如較為頻繁或影響患者的生活質(zhì)量，需要個(gè)體化處理。（6）實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：每年檢測(cè)1次血紅蛋白及肝、腎功能。每13個(gè)月檢測(cè)1次尿便潛血。 隨訪周期需要根患者服用noac的種類、出血風(fēng)險(xiǎn)及腎功能情況確定，如服用達(dá)比加群酯的老年患者可能需要更加嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)腎功能。如患者crcl 3060ml/min應(yīng)該每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次，crcl 1530ml/min的患者每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次。發(fā)生任何可能影響患者肝臟和腎臟功能的情況時(shí)，隨時(shí)監(jiān)測(cè)。

21、不同口服抗凝藥物的轉(zhuǎn)換 不同抗凝藥物轉(zhuǎn)換過(guò)程中需要注意保證抗凝不中斷的前提下，盡量減少出血風(fēng)險(xiǎn)。 6.1 從華法林轉(zhuǎn)換為noac：停用華法林后監(jiān)測(cè)inr，當(dāng)inr118）可雙聯(lián)抗血小板治療?；颊遚hasd2評(píng)分為中高危（1分），grace評(píng)分為低危且acs后13個(gè)月（置入des術(shù)后6個(gè)月）可考慮華法林單藥治療，尤其是has-bled3分患者?；颊遟race評(píng)分較高(118)，且hasbled3分，應(yīng)該口服抗凝藥物聯(lián)合氯吡格雷612個(gè)月。特殊臨床情況3. 穩(wěn)定性冠心病患者新發(fā)房顫：以往研究證實(shí)，acs后華法林可替代阿司匹林。穩(wěn)定性冠心病伴房顫患者可以根據(jù)chasd2評(píng)分給予華法林單藥治療。房顫3

22、期臨床研究中約1520的患者有心肌梗死病史，noac的療效和安全性在有無(wú)心肌梗死病史亞組間無(wú)差異。因此，也可以選擇noac。但是對(duì)于冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)較高的房顫伴穩(wěn)定性冠心病事件患者，如選擇達(dá)比加群酯，應(yīng)考慮同時(shí)聯(lián)合抗血小板治療。特殊臨床情況（八）房顫復(fù)律治療 目前尚無(wú)noac治療的房顫患者進(jìn)行復(fù)律治療的前瞻性研究數(shù)據(jù)。3期臨床研究亞組分析提示：noac與華法林相比，聯(lián)合經(jīng)食道超聲（tee）的復(fù)律治療患者兩組卒中風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異。如果患者服用noac依從性好，復(fù)律是安全可靠的，否則可考慮術(shù)前經(jīng)食道超聲檢查。房顫超過(guò)48 h的患者復(fù)律前至少進(jìn)行3周口服抗凝治療，復(fù)律后至少治療4周。特殊臨床情況（九）急性卒

23、中和（或）短暫性腦缺血發(fā)作 發(fā)生卒中的患者應(yīng)該與神經(jīng)內(nèi)科共同協(xié)商抗栓治療的必要性和策略。 1出血性卒中：目前沒(méi)有關(guān)于如何處理服用noac患者發(fā)生出血性卒中的數(shù)據(jù)，noac目前也還沒(méi)有特異性拮抗劑。原則是盡快糾正抗凝活性，立即停藥并給予支持治療?？梢钥紤]濃縮凝血酶原復(fù)合物或重組因子vlla。 顱內(nèi)出血患者的長(zhǎng)期治療需要根據(jù)血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化處理。應(yīng)尋找并糾正顱內(nèi)出血的病因，否則抗凝是禁忌的。此時(shí)，可考慮介入治療，如射頻消融術(shù)根治房顫或左心耳封堵術(shù)。如血栓風(fēng)險(xiǎn)高且出血風(fēng)險(xiǎn)低，穩(wěn)定至少14 d最好1個(gè)月后，經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)沒(méi)有再出血，重新開(kāi)始noac。特殊臨床情況2缺血性卒中和（或）短暫

24、性缺血發(fā)作：急性缺血性卒中的患者即使在溶栓時(shí)間窗內(nèi)，如48 h內(nèi)服用抗凝藥物，不建議溶栓治療。此時(shí)，可以考慮給予顱內(nèi)血管介入治療。非瓣膜病房顫患者發(fā)生缺血性卒中后，應(yīng)該評(píng)估病因，尤其是充分抗凝治療下（如華法林inr23）發(fā)生缺血性卒中的患者。 缺血性卒中后何時(shí)開(kāi)始抗凝治療尚缺少證據(jù)。應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況給予處理，如取決于梗死面積大小、年齡、chasd2和（或）cha2ds2-vsc評(píng)分、是否接受再灌注治療等。歐洲心律失常學(xué)會(huì)指南建議：短暫性腦缺血發(fā)作1 d后起始noac；梗死面積小或非致殘性卒中，3 d后起始noac；中度卒中患者，6 d后起始noac；大面積梗死如無(wú)繼發(fā)性出血，12 d后起始noa

25、c。低劑量達(dá)比加群酯或標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度華法林（inr23）治療下發(fā)生缺血性卒中的患者，應(yīng)該調(diào)整為高劑量達(dá)比加群酯（150mg，2次/d）或因子a抑制劑。特殊臨床情況（十）合并腫瘤 房顫合并惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)很少，3期研究均除外惡性腫瘤患者。此時(shí)，需要兩個(gè)學(xué)科會(huì)診協(xié)商，綜合考慮患者預(yù)期壽命、抗腫瘤治療及腫瘤相關(guān)的出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)?？傮w上，腫瘤患者往往處于高凝狀態(tài)，但是腫瘤疾病和抗腫瘤治療又會(huì)帶來(lái)出血風(fēng)險(xiǎn)，如泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、手術(shù)、化療藥物導(dǎo)致的血小板減少等。合并腫瘤的房顫患者卒中預(yù)防優(yōu)選華法林和肝素。既往接受noac抗凝治療的患者可繼續(xù)治療，接受放療或化療的患者noac適當(dāng)減量或停用，尤其是治療具有明顯

26、骨髓毒性時(shí)，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能、血小板計(jì)數(shù)和出血跡象。 xa纖維蛋白原iia凝血瀑布凝血瀑布啟動(dòng)形成凝血酶激活tf/viiaviiiaixaixxvaiiadapted with permission from weitz j, hirsh j. chest 2001;119:95s.口服口服 達(dá)比加群達(dá)比加群酯酯（dabigatran） 希美加群希美加群（ximelagatran）靜脈靜脈 比伐盧定比伐盧定（bivalirudinbivalirudin）纖維蛋白口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效口服前體藥物，轉(zhuǎn)化為達(dá)比加群起效強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑強(qiáng)效、可逆性、直接凝血酶抑制劑(dt

27、i)半衰期為半衰期為14-17 h, 85%經(jīng)由腎臟排泄經(jīng)由腎臟排泄生物利用度為生物利用度為6.5%起效迅速起效迅速可預(yù)測(cè)的穩(wěn)定的抗凝效果可預(yù)測(cè)的穩(wěn)定的抗凝效果較少發(fā)生藥物相互作用，較少發(fā)生藥物相互作用， 無(wú)藥物食物相互作用無(wú)藥物食物相互作用無(wú)需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)無(wú)需進(jìn)行常規(guī)凝血監(jiān)測(cè) 通過(guò)特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效，凝血酶通過(guò)特異性阻斷凝血酶（游離型或血栓結(jié)合型）活性發(fā)揮強(qiáng)效抗血栓療效，凝血酶是血栓形成過(guò)程中的關(guān)鍵因素是血栓形成過(guò)程中的關(guān)鍵因素2010 esc指南推薦：指南推薦：當(dāng)需要口服抗凝治療時(shí)，達(dá)比加群可考慮作為華法林的替代治療當(dāng)需要口服抗凝治療時(shí)，達(dá)比加

28、群可考慮作為華法林的替代治療2012中國(guó)共識(shí)：中國(guó)共識(shí)：在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者在現(xiàn)階段，新型口服抗凝劑主要適用于非瓣膜性房顫患者新型口服抗凝劑新型口服抗凝劑：達(dá)比加群酯：達(dá)比加群酯dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation達(dá)比加群酯與華法林的比較達(dá)比加群酯與華法林的比較達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯華法林華法林類型類型 直接凝血酶抑制劑直接凝

29、血酶抑制劑 維生素維生素k k拮抗劑拮抗劑起效起效 快快(2(2小時(shí)內(nèi)達(dá)峰小時(shí)內(nèi)達(dá)峰) ) 較慢較慢( (達(dá)峰時(shí)間個(gè)體差異達(dá)峰時(shí)間個(gè)體差異大大) )inrinr監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)不需要不需要需要，治療窗窄需要，治療窗窄(inr2-3)(inr2-3)藥物藥物- -藥物相互作用藥物相互作用很少很少常見(jiàn)常見(jiàn)藥物藥物- -食物相互作用食物相互作用無(wú)無(wú)常見(jiàn)常見(jiàn)劑量調(diào)整劑量調(diào)整不需要不需要需要需要( (遺傳代謝變異性遺傳代謝變異性) )dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in strok

30、e prevention for patients with atrial fibrillation達(dá)比加群酯達(dá)比加群酯與華法林的比較與華法林的比較- -relyrely研究研究57re-lyre-ly : : 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)ezekowitz md et al. am heart j 2009;157:80510; connolly sj et al. n engl j med 2009;361:113951主要目的主要目的: 證實(shí)證實(shí)達(dá)比加群非劣效于達(dá)比加群非劣效于華華法林法林 隨隨訪訪期至少期至少為為1年，最年，最長(zhǎng)為長(zhǎng)為3年，中位隨年，中位隨訪訪期期為為2年年af，伴有，伴有 1 項(xiàng)

31、項(xiàng)高危因素高危因素?zé)o禁忌癥無(wú)禁忌癥*r達(dá)比加群達(dá)比加群110 mg bidn=6000華華法林法林1 mg, 3 mg, 5 mg (inr 2.03.0)n=6000達(dá)比加群達(dá)比加群150 mg bidn=6000*嚴(yán)重心臟瓣膜疾病，篩選之前14天內(nèi)發(fā)生卒中，篩選之前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重卒中，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，肌酐清除率30 ml/min，活動(dòng)性肝病，妊娠； bid = 每日兩次; inr = 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率58達(dá)比加群達(dá)比加群150mg150mg顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率顯著降低卒中或全身性栓塞發(fā)生率rr 0.65 (95% ci: 0.520.81)卒中卒中/全身性栓塞全身性栓塞 (%/年年

32、)事件數(shù)量:183/6015134/6076202/6022達(dá)比加群達(dá)比加群110 mg bid達(dá)比加群達(dá)比加群150 mg bid華華法林法林0.00.30.60.91.21.51.81.541.111.71p0.001 (sup)p0.001 (ni)rr 0.90 (95% ci: 0.741.10)rrr35%connolly sj et al. n engl j med 2010;363:18756bid = 每日兩次; ni = 非劣效性; rr = 相對(duì)危險(xiǎn)度; rrr =相對(duì)危險(xiǎn)降幅; sup = 優(yōu)效性59達(dá)比加群達(dá)比加群110110和和150mg150mg顯著降低總體出血事

33、件顯著降低總體出血事件14.7416.5618.37事件/數(shù)量:1754/60151993/60762166/6022達(dá)比加群達(dá)比加群110 mg bid達(dá)比加群達(dá)比加群150 mg bid華華法林法林01025總總體出血事件體出血事件 (%/年年)20155rr 0.78 (95% ci: 0.730.83)p 1.5inr 1.5，但患者需要及早手術(shù)，口服，但患者需要及早手術(shù)，口服1-2mg1-2mg維生素維生素k1k1，使使inrinr正常。正常。 對(duì)植入機(jī)械心臟瓣膜及存在其他血栓高危因素的房顫患者，對(duì)植入機(jī)械心臟瓣膜及存在其他血栓高危因素的房顫患者，停用華法林，使用低分子肝素及肝素過(guò)渡

34、治療。停用華法林，使用低分子肝素及肝素過(guò)渡治療。 特殊人群的抗凝治療特殊人群的抗凝治療穩(wěn)定型心絞痛與外周動(dòng)脈疾病：穩(wěn)定型心絞痛與外周動(dòng)脈疾?。?建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療，最佳策略尚有待探討。建議此類患者僅應(yīng)用華法林治療，最佳策略尚有待探討。特殊人群的抗凝治療特殊人群的抗凝治療急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后合并房顫：不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后合并房顫： 置入金屬裸支架的房顫患者可短期（置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨周）進(jìn)行三聯(lián)抗栓治療，隨后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物

35、（阿司匹林或氯吡格雷）治療。后應(yīng)用華法林與一種抗血小板藥物（阿司匹林或氯吡格雷）治療。12個(gè)月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用個(gè)月后若患者病情穩(wěn)定，則參照穩(wěn)定性冠心病患者的治療原則僅使用華法林抗凝治療。華法林抗凝治療。 置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、置入藥物洗脫支架后需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的三聯(lián)抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療依維莫司和他克莫司洗脫支架應(yīng)治療3個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療個(gè)月，紫杉醇洗脫支架應(yīng)治療至少至少6個(gè)月），之后給予華法林加氯吡格雷（個(gè)月），之后給予華法林加氯吡格雷（75mg/日）或阿司匹林日）或阿司匹林（

36、75-100mg/日）治療，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或日）治療，必要時(shí)可聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑或h2受體拮抗劑。受體拮抗劑。12個(gè)月后若病情穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。個(gè)月后若病情穩(wěn)定，可單獨(dú)應(yīng)用華法林抗凝治療。 特殊人群的抗凝治療特殊人群的抗凝治療急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) 非非stst抬高心肌梗死伴有房顫且具有中至高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，抬高心肌梗死伴有房顫且具有中至高度腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，還需同時(shí)進(jìn)行抗凝治療。還需同時(shí)進(jìn)行抗凝治療。急性期患者可選用阿司匹林、氯急性期患者可選用阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、或比伐盧定和吡格雷、普通肝素或低分

37、子肝素、或比伐盧定和/ /或糖蛋或糖蛋白白iib/iiiaiib/iiia抑制劑，隨后應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿抑制劑，隨后應(yīng)用三聯(lián)抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）至少司匹林和氯吡格雷）至少3-63-6個(gè)月。個(gè)月。 若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高若患者出血風(fēng)險(xiǎn)較低而血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較高，可應(yīng)用華法可應(yīng)用華法林與氯吡格雷（林與氯吡格雷（75mg/75mg/日）或阿司匹林（日）或阿司匹林（75-100mg/75-100mg/日加胃日加胃粘膜保護(hù)劑）治療粘膜保護(hù)劑）治療1212個(gè)月。個(gè)月。 此后單獨(dú)應(yīng)用華法林長(zhǎng)期治療。此后單獨(dú)應(yīng)用華法林長(zhǎng)期治療。 特殊人群的抗凝治療特殊人群的抗凝治療 急性

38、冠狀動(dòng)脈綜合癥和急性冠狀動(dòng)脈綜合癥和/ /或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) 急性急性stst段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死需應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)需應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和肝素聯(lián)合治療。當(dāng)患者具有高血栓負(fù)荷時(shí)，可臨時(shí)給予比伐盧定或糖合治療。當(dāng)患者具有高血栓負(fù)荷時(shí)，可臨時(shí)給予比伐盧定或糖蛋白蛋白iib/iiiaiib/iiia抑制劑。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血抑制劑。由于這種聯(lián)合抗栓療法可顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)，在風(fēng)險(xiǎn)，在inr2inr2時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用糖蛋白時(shí)不應(yīng)常規(guī)使用糖蛋白iib/iiiaiib/iiia抑制劑或比伐抑制劑或比伐盧定。盧定。 此類患者的中長(zhǎng)期抗栓治療原則與非此

39、類患者的中長(zhǎng)期抗栓治療原則與非stst抬高心肌梗死相同。抬高心肌梗死相同。 特殊人群的抗凝治療特殊人群的抗凝治療急性缺血性卒中急性缺血性卒中 在卒中急性期進(jìn)行抗凝治療將會(huì)增加顱內(nèi)出血或梗死后在卒中急性期進(jìn)行抗凝治療將會(huì)增加顱內(nèi)出血或梗死后出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦為發(fā)病出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦為發(fā)病2 2周以內(nèi)的缺血性卒中患周以內(nèi)的缺血性卒中患者進(jìn)行抗栓治療。者進(jìn)行抗栓治療。 發(fā)病發(fā)病2 2周以后若無(wú)禁忌證應(yīng)開(kāi)始抗栓治療，其治療原則周以后若無(wú)禁忌證應(yīng)開(kāi)始抗栓治療，其治療原則與一般房顫患者相同。與一般房顫患者相同。 特殊人群的抗凝治療特殊人群的抗凝治療心房撲動(dòng)心房撲動(dòng) 回顧性研究顯示，心房撲動(dòng)患者發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)回顧性研究顯示，心房撲動(dòng)患者發(fā)生血栓