羅素伐他汀鈣課件

1、羅素伐他汀鈣羅素伐他汀鈣羅素伐他汀鈣 目前效果最好，安全性好的降血脂藥物，阿斯利康公司年銷售額60億$。羅素伐他汀鈣 項目組進行工藝研發(fā)，已完成數(shù)批中試生產(chǎn)。 公司首家獲得原料和制劑生產(chǎn)批件，于2008年上市銷售。羅素伐他汀鈣 申請合成專利2項，其中一項獲得國家創(chuàng)新專利二等獎。羅素伐他汀鈣未改進的合成路線簡介 母核合成母核合成 1.異丁酰氯（中間體A1）的制備OHOClO羅素伐他汀鈣2.異丁酰乙酰乙酸乙酯（中間體A2）的制備ClOOOOOOOO+羅素伐他汀鈣3.異丁酰乙酸乙酯（中間體A3）的制備 OOOOOOO羅素伐他汀鈣4.2-異丁酰-3-氟苯基-2-丙烯酸乙酯（中間體A4）的制備OOOFC

2、H OFOOO+羅素伐他汀鈣5.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基硫代嘧啶-5-乙酯（中間體A5）的制備FOOC2H5ONH2SNHNNCOOC2H5SCH3F+羅素伐他汀鈣6.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基磺?；奏?5-乙酯（中間體A6）的制備 NNCOOC2H5SCH3FNNCOOC2H5SO2CH3F羅素伐他汀鈣7.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-甲基氨基嘧啶-5-乙酯（中間體A7）的制備NNCOOC2H5SO2CH3FNNCOOC2H5NHCH3F羅素伐他汀鈣8.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-乙酯（中間體A8）的制備NNCOOC

3、2H5NHCH3FNNCOOC2H5NCH3FSO2CH3羅素伐他汀鈣 9.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醇（中間體A9）的制備NNCOOC2H5NCH3FSO2CH3NNCH2OHNCH3FSO2CH3羅素伐他汀鈣 10.4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基甲醛（中間體A）的制備NNCH2OHNCH3FSO2CH3NNNCH3FSO2CH3CHO羅素伐他汀鈣 邊鏈的合成邊鏈的合成 1.1,3-丙酮二羧酸（中間體B1）OHHOOCCOOHCOOHHOOCCOOHO發(fā)煙硫 酸羅素伐他汀鈣 2.1,3-丙酮二羧酸二乙酯（中間體

4、B2）HOOCCOOHOH5C2OOCCOOC2H5O羅素伐他汀鈣 3-羥基戊二酸二乙酯（中間體B3 ）H5C2OOCCOOC2H5OH5C2OOCCOOC2H5OH羅素伐他汀鈣 4. 3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸二乙酯（中間體B4）H5C2OOCCOOC2H5OHH5C2OOCCOOC2H5OSi羅素伐他汀鈣 5. 3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基環(huán)戊二酸酐（中間體B5）H5C2O O CCO O C2H5OSiOOOOSi羅素伐他汀鈣 扁桃酸芐酯OHCOOHOHCOOKOHCOOCH2Ph羅素伐他汀鈣 6. 3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸扁桃酸芐基酯（中間體B6） 6a: R1= O

5、TBDMS, R2=H 6b: R2= OTBDMS, R2=H OOOOS iOHC O O C H2P hOH O O CR 1R 2OC O O C H2P hP h+羅素伐他汀鈣 7.(3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸-(R)-扁桃酸芐基酯（中間體B7） 6a (3R,2R)OH O O CR 1R 2OC O O C H2PhPhOH O O CR 1R 2OPhC O O H羅素伐他汀鈣 8. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基戊二酸-1-甲酯（中間體B8）OHOOCR1R2OPhCOOHHOOCR1R2OOMe羅素伐他汀鈣 9. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧

6、基-5-氧戊酸甲酯甲氧基酸酐（中間體B9）H O O CO S iT B D MOO M eO S iT B D MOO M eOOOM e O氯甲酸 甲脂羅素伐他汀鈣 10. (3R)-3-(叔丁基二甲基硅烷)氧基-5-氧-6-三苯基膦庚酸甲脂（中間體B） OSiTBDMOOMeOOOMeOOSiTBDMOOMeOPh3P甲 基三苯 基膦溴羅素伐他汀鈣對接對接 1. 7-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基-(3R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯（TM1）NNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOOMeOPh3PNNNCH3FSO2

7、CH3CHOOSiTBDMOO+羅素伐他汀鈣 2. 7-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基-(3R)-3-羥基-5-氧-(E)-6-庚酸甲酯（中間體TM2） NNNCH3FSO2CH3CHOOSiTBDMOONNNCH3FSO2CH3CHOOHOO氫 氟酸羅素伐他汀鈣 3.(+)-(3R,5S)- 7-4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基- 3,5-二羥基-6 (E) -庚酸甲酯（中間體TM3） NNN C H3FS O2C H3C HOOHOONNN C H3FS O2C H3C HOHOOO H羅素伐他汀鈣4. (+)-(3R,5S

8、)- 7-4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基- 3,5-二羥基-6 (E) -庚酸鈉（中間體TM4）NNN C H3FS O2C H3C HOHOOO HNNN C H3FS O2C H3C HOHO N aOO H羅素伐他汀鈣 5.(+)-(3R,5S)-雙7-4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-（N-甲磺酰氨基）嘧啶-5-基- 3,5-二羥基-6 (E) -庚酸鈣（瑞舒伐他汀鈣）(TM)NNN C H3FS O2C H3C HOHO-(Ca2+)1/2OO HNNN C H3FS O2C H3C HOHO NaOO H羅素伐他汀鈣 改進后的路線改進后的路線羅

9、素伐他汀鈣邊鏈的合成 1.氧化OOHOHOHOHOH2O2K2CO3OHCOOKOHOH羅素伐他汀鈣 鹵代、酯化OHCOOKOHOHBrHAcOHCH3OHBrOHBrCOOCH3羅素伐他汀鈣 還原脫溴BrOHBrCOOCH3H2Pd/cBrOHCOOCH3羅素伐他汀鈣 取代BrOHCOOCH3AcOKACOOHCOOCH3羅素伐他汀鈣 縮合ACOOHCOOCH3LiCH2COOt-BuACOOHCOOt-BuO羅素伐他汀鈣 選擇性還原ACOOHCOOt-BuOACOOHCOOt-BuOH羅素伐他汀鈣 丙酮叉保護ACOOHCOOt-BuOHACOOCOOt-BuO(CH3)2C(OCH3)2C

10、H3SO3H羅素伐他汀鈣 水解ACOOCOOt-BuOOHOCOOt-BuObase羅素伐他汀鈣 氧化OHOCOOt-BuOOCOOt-BuOOHC羅素伐他汀鈣母核的合成改進 1.以對氟苯甲醛和異丁酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)前面介紹過的多步反應得到母核醇化合物FCHONNCH2OHNCH3FSO2CH3羅素伐他汀鈣 鹵代NNCH2OHNCH3FSO2CH3PBr3NNCH2BrNCH3FSO2CH3羅素伐他汀鈣 成膦化物NNCH2BrNCH3FSO2CH3NNNCH3FSO2CH3POMeOMeO羅素伐他汀鈣對接 Wittig反應NNNCH3FS O2CH3PO MeO MeOOC O Ot-BuOO