神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的免疫治療前景課件

1、中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療前景神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療前景中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療研究中心張曉實張曉實2012-11-062012-11-06中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center2netnet是潛在免疫治療敏感腫瘤是潛在免疫治療敏感腫瘤1. 1. 零星報告零星報告 il-2il-2和和ifnifn對對netnet有效有效2. net2. net表達癌表達癌- -睪丸抗原睪丸抗原

2、中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center3為什么要發(fā)展免疫治療為什么要發(fā)展免疫治療- -黑色素瘤的經(jīng)驗黑色素瘤的經(jīng)驗免疫治療：延遲反應(yīng)，有效率低；免疫治療：延遲反應(yīng)，有效率低；療效持久療效持久靶向治療：有效率高，容易耐藥靶向治療：有效率高，容易耐藥 化療：有效率低，療效短暫化療：有效率低，療效短暫 生物化療：有效率高，毒性大，部生物化療：有效率高，毒性大，部分患者療效持久分患者療效持久中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center4腫瘤免疫治療的三個關(guān)鍵

3、點：1）誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性細胞毒性淋巴細胞（ctl）2） ctl浸潤腫瘤組織3） ctl在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮細胞毒性作用（1）（2）（3）中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center51. 1. 腫瘤疫苗腫瘤疫苗 抗原：肽、蛋白質(zhì)、細胞、核酸抗原：肽、蛋白質(zhì)、細胞、核酸佐劑：明礬、佐劑：明礬、bcgbcg、ndvndv 細胞因子細胞因子gm-csfgm-csf apc apc dcdc 蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)：hsphsp中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center

4、6治療性腫瘤疫苗不能縮治療性腫瘤疫苗不能縮小病灶，小病灶， “ “無效無效”rosenberg sa, nat med 2004 ;10(9):909中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center7 前列腺癌疫苗前列腺癌疫苗provengeprovengeprovenge provenge （sipuleucel-tsipuleucel-t，apc8015 apc8015 ）：）： 前列腺酸性磷酸前列腺酸性磷酸酶和酶和gm-csfgm-csf的融合蛋白為抗原，體外負載自體樹突細胞（美的融合蛋白為抗原，體外負載自體樹突細胞（美國

5、國dendreon corporation dendreon corporation ）入組標準：去勢治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，入組標準：去勢治療失敗的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，ps 0-1ps 0-1，無內(nèi)，無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移臟轉(zhuǎn)移方案：方案： sipuleucel-tsipuleucel-t，iviv，1 1、3 3、5 5周周kantoff pw. n engl j med 2010;363:411-22 中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center82010年4月美國fda批準sipuleucel-t上市 sipuleucel-t s

6、ipuleucel-t 安慰劑安慰劑n 341 171n 341 171os os 25.8m25.8m 21.7m 21.7mttp 3.7m 3.6mttp 3.7m 3.6m中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center9近年可能上市一批治療性腫瘤疫苗中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center102. 2. 靶向靶向ctla-4ctla-4的單抗的單抗-ipilimumab-ipilimumab原理：原理：1）降低對自身抗原的外周耐受，）降低對自身抗

7、原的外周耐受，活化活化t細胞細胞 2）對）對cd4cd25treg細胞無影細胞無影響響 ipilimumab （mdx-010 or mdx-101），bristolmyers squibb/medarex.tremelimumab (cp675206），pfizer中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center11ipilimumabipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 dtic dtic+ ipilimumab dtic dtic+ ipilimumab nsclcnsclc（化療）（化療）中位生存（月

8、）中位生存（月） 9.1 11.2 8-109.1 11.2 8-101 1年生存率（年生存率（% %） 36.3 47.3 30-40 36.3 47.3 30-40 2 2年生存率（年生存率（% %） 17.9 28.5 10-1517.9 28.5 10-153 3年生存率（年生存率（% %） 12.2 20.812.2 20.8 中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center12部分患者經(jīng)部分患者經(jīng)ipilimumabipilimumab治療后長期生存治療后長期生存- -治愈治愈中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心

9、 sun yat-sen university cancer center133.3.解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制解除腫瘤微環(huán)境的免疫抑制中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center14靶向靶向pd-1pd-1和和pd-l1pd-l1抗體的臨床療效抗體的臨床療效有效：有效： - -nsclc-黑色素瘤-大腸癌-腎細胞癌-卵巢癌-胰腺癌無效：-胃癌-乳腺癌中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center154.4.免疫重建免疫重建：淋巴細胞祛除聯(lián)合淋巴細胞祛除聯(lián)合c

10、tlctl治療轉(zhuǎn)移性治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤黑色素瘤1. 從從 til制備高親和力制備高親和力ctl克隆克隆 2. 免疫刪除：免疫刪除：ctx 60mg/kg,d1,d2fludarabine 25mg/m2,d3-7（祛除淋巴細胞，（祛除淋巴細胞，尤其是尤其是tr）3. 免疫重建：當(dāng)外周血淋巴細胞免疫重建：當(dāng)外周血淋巴細胞 5年rosenberg sarosenberg sa. . clin cancer res.clin cancer res. 2011;17(13):4550-7 2011;17(13):4550-7中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen univer

11、sity cancer center19過繼性細胞免疫治療的評價過繼性細胞免疫治療的評價1.1.成功的關(guān)鍵因素：成功的關(guān)鍵因素： 淋巴細胞刪除淋巴細胞刪除+ +多克隆多克隆ctl+hdictl+hdi2.2.技術(shù)復(fù)雜，設(shè)備條件要求高技術(shù)復(fù)雜，設(shè)備條件要求高3.ctl3.ctl準備成功率準備成功率30%-50%30%-50%，難于推廣，難于推廣 中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center20過繼性細胞免疫治療：過繼性細胞免疫治療：目前治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最有效的方法目前治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤最有效的方法中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)

12、腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center21過繼性細胞免疫治療可能推廣到其他實體瘤嗎？過繼性細胞免疫治療可能推廣到其他實體瘤嗎？中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center22需要多少種腫瘤抗原特異性ctl？中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center23癌-睪丸抗原在腫瘤的表達中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center24將來的過繼性免疫

13、細胞治療流程將來的過繼性免疫細胞治療流程中山大學(xué)腫瘤防治中心中山大學(xué)腫瘤防治中心 sun yat-sen university cancer center25免疫治療正在從黑色素瘤和腎細胞癌向常見實體瘤拓免疫治療正在從黑色素瘤和腎細胞癌向常見實體瘤拓展展一、疫苗一、疫苗1. cervarix 1. cervarix （宮頸癌預(yù)防性疫苗）（宮頸癌預(yù)防性疫苗） 20092009（美國）（美國） 2. provenge 2. provenge （前列腺癌治療性疫苗）（前列腺癌治療性疫苗） 20102010（美國）（美國）3. cimavaxegf 3. cimavaxegf （肺癌治療性疫苗）（肺癌治療性疫苗） 20092009（古巴）（古巴）4. oncophage(4. oncophage(腎癌治療性疫苗）腎癌治療性疫苗） 20092009（俄羅斯）（俄羅斯）二、抗體二、抗體ipilimumab ipilimumab 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 20112011年（美國）年（美國）