動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制PPT課件

1、動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS）動(dòng)脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積動(dòng)脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì)合，形成粥樣物質(zhì)第1頁/共79頁巨噬細(xì)胞源性巨噬細(xì)胞源性肌源性泡沫細(xì)胞肌源性泡沫細(xì)胞第2頁/共79頁第3頁/共79頁第4頁/共79頁第5頁/共79頁第6頁/共79頁第7頁/共79頁第8頁/共79頁第9頁/共79頁第10頁/共79頁AS斑塊中有大量脂質(zhì)聚集，浸潤的斑塊中有大量脂質(zhì)聚集，浸潤的脂質(zhì)主要來源于低密度脂蛋白。脂質(zhì)主要來源于低密度脂蛋白。 脂質(zhì)浸潤學(xué)說脂質(zhì)浸潤學(xué)說

2、第11頁/共79頁 當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板聚集于損當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板聚集于損傷部位，與白細(xì)胞一起形成血栓。傷部位，與白細(xì)胞一起形成血栓。血栓形成學(xué)說血栓形成學(xué)說第12頁/共79頁內(nèi)皮細(xì)胞損傷內(nèi)皮細(xì)胞損傷損傷反應(yīng)學(xué)說損傷反應(yīng)學(xué)說 單核細(xì)胞單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞泡沫細(xì)胞生長因子生長因子平滑肌細(xì)胞增殖平滑肌細(xì)胞增殖第13頁/共79頁三、血漿脂蛋白在三、血漿脂蛋白在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 第14頁/共79頁第15頁/共79頁第16頁/共79頁第17頁/共79頁（三）（三）LDLLDL在在ASAS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 （1 1） LDLLDL受體途徑受體途徑 第18頁/共7

3、9頁 游離膽固醇在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝中的游離膽固醇在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝中的作用：作用：（1）抑制細(xì)胞本身膽固醇的合成；）抑制細(xì)胞本身膽固醇的合成；（2）轉(zhuǎn)化成膽固醇酯貯存于胞漿中；）轉(zhuǎn)化成膽固醇酯貯存于胞漿中；第19頁/共79頁（3）被細(xì)胞膜攝取，構(gòu)成細(xì)胞膜成分；）被細(xì)胞膜攝取，構(gòu)成細(xì)胞膜成分；（4）使）使LDL受體數(shù)目減少，即受體數(shù)目減少，即LDL受體受體的下調(diào)。的下調(diào)。第20頁/共79頁家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥（familiar familiar hypercholesterolemiahypercholesterolemia，F(xiàn)HFH）常染色體顯性遺傳性疾病，由于常染色體顯性遺傳性疾

4、病，由于LDLLDL受體基因受體基因發(fā)生突變使發(fā)生突變使LDLLDL受體數(shù)量減少或缺失而引起。受體數(shù)量減少或缺失而引起。第21頁/共79頁（2 2） 清道夫受體途徑清道夫受體途徑 體外用體外用125125I I標(biāo)記的乙酰標(biāo)記的乙酰LDLLDL（acLDLacLDL）研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞上存在著特異研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞上存在著特異性的性的acLDLacLDL受體，稱為受體，稱為清道夫受體清道夫受體。第22頁/共79頁第23頁/共79頁 除巨噬細(xì)胞外，血管內(nèi)皮細(xì)除巨噬細(xì)胞外，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肝細(xì)胞也都有胞、平滑肌細(xì)胞和肝細(xì)胞也都有清道夫受體表達(dá)。清道夫受體表達(dá)。第24頁/共79頁（3

5、 3）氧化修飾低密度脂蛋白（）氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDLoxLDL）在在ASAS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用第25頁/共79頁 大量研究結(jié)果證明，在體內(nèi)有大量研究結(jié)果證明，在體內(nèi)有oxLDL的存在：的存在：在家兔和人的粥樣硬化斑塊中提取在家兔和人的粥樣硬化斑塊中提取的脂蛋白成份含有的脂蛋白成份含有oxLDL;第26頁/共79頁應(yīng)用免疫組化方法，利用抗應(yīng)用免疫組化方法，利用抗oxLDL的的抗體證實(shí)在粥樣硬化的動(dòng)脈壁中存在抗體證實(shí)在粥樣硬化的動(dòng)脈壁中存在oxLDL，而正常動(dòng)脈壁不存在而正常動(dòng)脈壁不存在;第27頁/共79頁在動(dòng)物和人血清中已發(fā)現(xiàn)能與在動(dòng)物和人血清中已發(fā)現(xiàn)能與oxLDL反應(yīng)的自身抗體

6、反應(yīng)的自身抗體;通過使用抗氧化劑阻止通過使用抗氧化劑阻止LDL的氧化的氧化修飾能減輕粥樣硬化斑塊形成。修飾能減輕粥樣硬化斑塊形成。第28頁/共79頁ox-LDL致致AS的機(jī)制的機(jī)制 經(jīng)巨噬細(xì)胞上的清道夫受體被攝取，經(jīng)巨噬細(xì)胞上的清道夫受體被攝取，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞;對內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的毒性作用對內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的毒性作用;第29頁/共79頁促使單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘促使單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，并促使其向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化附，并促使其向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化;直接引起血小板的聚集，促進(jìn)直接引起血小板的聚集，促進(jìn)血栓的形成。血栓的形成。第30頁/共79頁（四）脂蛋白（四）脂蛋白

7、(a)在在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 脂蛋白脂蛋白(a)Lp(a)是一種與是一種與LDL相似的相似的脂蛋白，除含有脂蛋白，除含有apoB外，還含有一種獨(dú)特外，還含有一種獨(dú)特的的apo(a)。第31頁/共79頁 Lp(aLp(a) )的病理作用主要是致血的病理作用主要是致血栓形成和致動(dòng)脈粥樣硬化作用。栓形成和致動(dòng)脈粥樣硬化作用。 第32頁/共79頁 在在apo(aapo(a) )分子的羧基端包含一分子的羧基端包含一個(gè)蛋白酶樣的區(qū)域，它與纖溶酶原個(gè)蛋白酶樣的區(qū)域，它與纖溶酶原（PgPg）相似。）相似。第33頁/共79頁LP(a)致致AS的機(jī)制可能是的機(jī)制可能是:LP(a)可與可與Pg競爭對競爭對

8、Pg受體的結(jié)合，受體的結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面纖溶酶的產(chǎn)生，促抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面纖溶酶的產(chǎn)生，促使血栓形成使血栓形成;第34頁/共79頁進(jìn)入動(dòng)脈壁的進(jìn)入動(dòng)脈壁的LP(a)與氨基葡聚與氨基葡聚糖結(jié)合，形成的復(fù)合物被巨噬細(xì)胞糖結(jié)合，形成的復(fù)合物被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞。第35頁/共79頁（五）（五）HDLHDL在在ASAS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 大量流行病學(xué)調(diào)查，臨床病理大量流行病學(xué)調(diào)查，臨床病理和藥物研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明和藥物研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明HDL有抗有抗AS作用。作用。第36頁/共79頁HDL抗抗AS的作用機(jī)制的作用機(jī)制膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)

9、運(yùn) 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，HDL可將細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來?？蓪⒓?xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來。 第37頁/共79頁HDL抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及增殖抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及增殖 LDL能刺激平滑肌細(xì)胞增殖，能刺激平滑肌細(xì)胞增殖，HDL能能減少平滑肌細(xì)胞攝取減少平滑肌細(xì)胞攝取LDL，從而抑制平滑從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖。肌細(xì)胞增殖。第38頁/共79頁HDL對動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用對動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用 體外實(shí)驗(yàn)表明，無體外實(shí)驗(yàn)表明，無HDL存在時(shí)，存在時(shí)，細(xì)胞生長緩慢且存活時(shí)間短；有細(xì)胞生長緩慢且存活時(shí)間短；有HDL存在時(shí)，細(xì)胞生長快且存活時(shí)間長。存在時(shí)，細(xì)胞生長快且

10、存活時(shí)間長。 第39頁/共79頁HDL抑制血小板聚集抑制血小板聚集 前列環(huán)素（前列環(huán)素（PGI2）由血管內(nèi)皮細(xì)由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放，能抑制血小板聚集。胞合成釋放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加可增加PGI2的合成。的合成。第40頁/共79頁（3）氧化型）氧化型HDL在在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用 氧化型氧化型HDL從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力顯著低于天然力顯著低于天然HDL，氧化型氧化型HDL可可促使血管平滑肌細(xì)胞增殖。促使血管平滑肌細(xì)胞增殖。第41頁/共79頁四、血管內(nèi)皮細(xì)胞在四、血管內(nèi)皮細(xì)胞在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用（一）血管內(nèi)皮損傷與（一）血管內(nèi)皮損傷與AS 內(nèi)皮

11、受損可促進(jìn)血漿脂質(zhì)進(jìn)入血管壁。內(nèi)皮受損可促進(jìn)血漿脂質(zhì)進(jìn)入血管壁。 第42頁/共79頁（二）血管內(nèi)皮功能變化與（二）血管內(nèi)皮功能變化與AS（1） 內(nèi)皮功能變化對內(nèi)皮功能變化對EDRF/NO的影響的影響 內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌內(nèi)皮源性舒張因內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌內(nèi)皮源性舒張因子（子（EDRF/NO）來調(diào)節(jié)血管張力。來調(diào)節(jié)血管張力。第43頁/共79頁 NOS底物缺乏、底物缺乏、NOS表達(dá)異常、表達(dá)異常、NO破壞增加等因素均可導(dǎo)致破壞增加等因素均可導(dǎo)致NO減少。減少。 第44頁/共79頁 高脂血癥時(shí)，動(dòng)脈血管內(nèi)皮高脂血癥時(shí)，動(dòng)脈血管內(nèi)皮氧自由基產(chǎn)生增多，這些氧自氧自由基產(chǎn)生增多，這些氧自由基使由基使NO氧化降解增

12、加。氧化降解增加。第45頁/共79頁 NO除了能導(dǎo)致血管擴(kuò)張外，還可除了能導(dǎo)致血管擴(kuò)張外，還可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞防止血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及增殖及LDL的氧化修飾。的氧化修飾。第46頁/共79頁（2）內(nèi)皮功能變化對血管平滑肌細(xì)胞）內(nèi)皮功能變化對血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響增殖的影響 高脂血癥使內(nèi)皮細(xì)胞脫落，動(dòng)脈中高脂血癥使內(nèi)皮細(xì)胞脫落，動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞增殖，而受損內(nèi)皮細(xì)胞一膜平滑肌細(xì)胞增殖，而受損內(nèi)皮細(xì)胞一旦修復(fù)旦修復(fù)，平滑肌細(xì)胞的增殖便停止。平滑肌細(xì)胞的增殖便停止。 第47頁/共79頁無細(xì)胞源無細(xì)胞源 性血清性血清平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞無細(xì)胞血清無細(xì)胞血清內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮

13、細(xì)胞平滑肌細(xì)胞平滑肌細(xì)胞第48頁/共79頁 體外培養(yǎng)的人臍靜脈、牛、豬等體外培養(yǎng)的人臍靜脈、牛、豬等主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生對平滑肌主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生對平滑肌細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用的多肽因子。細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用的多肽因子。 第49頁/共79頁（3） 內(nèi)皮細(xì)胞功能變化對血液單核細(xì)內(nèi)皮細(xì)胞功能變化對血液單核細(xì)胞粘附性的影響胞粘附性的影響 內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生對單核細(xì)胞具有趨內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生對單核細(xì)胞具有趨化性物質(zhì)，如單核細(xì)胞趨化蛋白化性物質(zhì)，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1。第50頁/共79頁（4） 內(nèi)皮功能變化促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和巨內(nèi)皮功能變化促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的脂蛋白代謝噬細(xì)胞的脂蛋白代謝 內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌

14、細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，可使平滑肌細(xì)胞可使平滑肌細(xì)胞LDL受體的數(shù)目增加二倍受體的數(shù)目增加二倍以上。以上。第51頁/共79頁第52頁/共79頁五、血管平滑肌細(xì)胞在五、血管平滑肌細(xì)胞在AS發(fā)生中的作用發(fā)生中的作用（一）血管平滑肌細(xì)胞的兩種表型（一）血管平滑肌細(xì)胞的兩種表型 血管平滑肌細(xì)胞根據(jù)功能狀態(tài)，可血管平滑肌細(xì)胞根據(jù)功能狀態(tài)，可分為收縮型和合成型。前者主司收縮功分為收縮型和合成型。前者主司收縮功能，后者主司合成功能。能，后者主司合成功能。第53頁/共79頁收縮型平滑肌細(xì)胞胞漿富含肌絲收縮型平滑肌細(xì)胞胞漿富含肌絲束，肌絲占胞漿體積的束，肌絲占胞漿體積的70%以上；以上；

15、第54頁/共79頁合成型平滑肌細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等細(xì)胞器合成型平滑肌細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)等細(xì)胞器豐富，細(xì)胞器占胞漿體積的豐富，細(xì)胞器占胞漿體積的70%以上；以上；第55頁/共79頁收縮型平滑肌細(xì)胞對生長因子刺激收縮型平滑肌細(xì)胞對生長因子刺激反應(yīng)性低，不遷移，不增生；合成形反應(yīng)性低，不遷移，不增生；合成形平滑肌細(xì)胞可遷移，增殖活躍。平滑肌細(xì)胞可遷移，增殖活躍。第56頁/共79頁第57頁/共79頁第58頁/共79頁（二）影響平滑肌細(xì)胞增殖的因素（二）影響平滑肌細(xì)胞增殖的因素1、血小板源性生長因子（血小板源性生長因子（PDGF） 第59頁/共79頁無細(xì)胞血漿分離的血清細(xì)胞很少分裂全血分離的血清細(xì)胞增殖明顯無細(xì)胞血漿分離的血清血小板細(xì)胞增殖明顯第60頁/共79頁第61頁/共79頁第62頁/共79頁P(yáng)DGF在斑塊形成中的作用在斑塊形成中的作用趨化中膜平滑肌細(xì)胞，使之向內(nèi)趨化中膜平滑肌細(xì)胞，使之向內(nèi)膜遷移，同時(shí)出現(xiàn)表型的改變；膜遷移，同時(shí)出現(xiàn)表型的改變；第63頁/共79頁促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的分裂、增殖；促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的分裂、增殖；促進(jìn)平滑肌細(xì)胞衍變?yōu)榧≡葱耘菽?xì)胞。促進(jìn)平滑肌細(xì)胞衍變?yōu)榧≡葱耘菽?xì)胞。第64頁/共79頁2.