腺苷鈷胺的臨床應(yīng)用

1、奧腺昔鉆胺的臨床應(yīng)用噩 腺昔鉆胺，又稱腺昔輔酶維生素 B12,化學(xué)名為5, 6-二甲基苯并咪陛基-5-脫氧腺喋吟核甘基鉆胺，是維生素B12的活性輔酶形式之一。羥鉆胺、甲鉆胺、腺昔鉆胺是從哺乳動(dòng)物的組織中分離出的維生素B12的3種最常見的形式，但只有甲鉆胺和腺昔鉆胺可作為人體內(nèi)酶的輔因子。芍腺昔鉆胺在1958年由美國(guó)科學(xué)家貝克等人發(fā)現(xiàn)，我國(guó)的腺昔鉆胺于20世紀(jì)70年代研制開發(fā)，目前的制劑形式包括腺昔鉆胺片劑和注射用腺昔鉆胺凍干粉針劑，腺昔鉆胺在應(yīng)用初期主要用于治療惡性貧血，亦與葉酸合用，用于 治療各種巨幼細(xì)胞貧血、抗葉酸藥引起的貧血等，它也用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且應(yīng)用范圍在近十幾年不斷拓展，可用 于

2、神經(jīng)根炎、多發(fā)性神經(jīng)炎、末梢神經(jīng)炎、眼肌麻痹等。腺昔鉆胺在肝病、癌癥、慢性萎縮性胃炎、生殖系統(tǒng)疾病 等領(lǐng)域的應(yīng)用也有了新的進(jìn)展。為更好的理解可能導(dǎo)致維生素B12缺乏（包括不能獲得維生素 B12的活性輔酶形式）的途徑，本文還介紹了維生素B12的消化、吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)。筮1消化、吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)方1.1補(bǔ)充維生素B12的消化吸收肆 維生素B12有多種活性形式，包括羥鉆胺、鼠鉆胺、腺昔鉆胺、甲鉆胺，其中僅腺昔鉆胺 （AdeCbl或Cobamamide） 和甲鉆胺（MetCbl）是維生素B12的活性輔酶形式。對(duì)腺昔鉆胺、甲鉆胺、氟鉆胺的X-射線結(jié)構(gòu)和電子排布的研究也發(fā)現(xiàn)，腺昔鉆胺和甲鉆胺 Co-C結(jié)構(gòu)很相似，而與

3、鼠鉆胺有較大差異。氛鉆胺（ CN-Cbl）在體內(nèi)只以痕量存在，而且 人們必須排除和中和氧化合物分子，并將其還原為+1氧化態(tài)，在酶的催化作用下生成B12的兩種活性輔酶形式。營(yíng)養(yǎng)不良，酶缺陷，及組織的病理變化都可能使氟鉆胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素B12活性形式的能力降低。因此腺昔鉆胺和甲鉆胺也是最常用的B12補(bǔ)充形式。期 補(bǔ)充的維生素B12與從食物中獲得的不同，它們不是與蛋白質(zhì)的結(jié)合形式，不需要經(jīng)過(guò)胃酸和胃酶的消化，但需要胃酸的溶解作用，當(dāng)補(bǔ)充足夠大劑量時(shí)，才能克服內(nèi)因子的缺點(diǎn)，通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而被消化吸收。有初步證據(jù)顯示，補(bǔ)充的維生素 B12能夠直接被舌下粘膜快速吸收，這比被動(dòng)擴(kuò)散更有效。胃粘膜萎縮、胃切除等可

4、造成內(nèi)因子缺乏,這時(shí)應(yīng)當(dāng)以注射途徑補(bǔ)充維生素B12。膂1.2 維生素B12在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)聿吸收入小腸細(xì)胞的維生素B12與小腸細(xì)胞釋放的轉(zhuǎn)鉆胺素H（TC2）結(jié)合，通過(guò)血液轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體各組織和腦脊液。維生素B12吸收入血后，在血液中停留的時(shí)間不超過(guò)5小時(shí)。B12-TC2到達(dá)作用細(xì)胞，以羥鉆胺的形式釋放出來(lái)，再轉(zhuǎn)化為甲鉆胺或腺昔鉆胺，然后在各自的輔酶作用下發(fā)揮治療作用。轉(zhuǎn)鉆胺素H也將B12轉(zhuǎn)移至肝臟，以轉(zhuǎn)鉆胺素 出的形式將B12儲(chǔ)存起來(lái)。當(dāng)體內(nèi)的 B12過(guò)量時(shí)，多余的部分會(huì)被腎臟清除。滕 腺昔鉆胺是在細(xì)胞組織中的主要形式，在線粒體中被保留；甲鉆胺主要存在于人體血漿和其他特定的體液中，例如大腦的脊髓液，

5、在胞液中也有發(fā)現(xiàn)?？诜傥翥@胺后，大約 織中保留。盡管鼠鉆胺似乎以一個(gè)更高的百分比被吸收，但僅僅12個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，可能被轉(zhuǎn)變成維生素B12輔酶形式。35%可被完全吸收，并且大約77%的吸收劑量可在組50%在組織中殘留，如果體內(nèi)有足夠的內(nèi)因子，在 內(nèi)因子缺乏、胃酸或蛋白酶缺失、小腸病變，均可引起B(yǎng)12缺乏。另外，胰腺疾?。蓽p少游離的鈣，鈣是 B12吸收所必需的元素）、藥物的相互作用（例如服用二甲雙月瓜 可使腸中游離鈣減少）、絳蟲感染以及甲狀腺機(jī)能抗進(jìn)B12需求增加等因素都可引起 B12的缺乏。螂2臨床應(yīng)用薄2.1對(duì)血液疾病的作用w 維生素B12或葉酸缺乏會(huì)導(dǎo)致一些血液疾病，包括貧血，白細(xì)胞、血

6、小板減少，形成巨噬紅細(xì)胞，這些異常如果 沒(méi)有得到及時(shí)診斷或治療，會(huì)加重癥狀。腺昔鉆胺存在于細(xì)胞線粒體內(nèi)，直接參與血紅素的合成，促進(jìn)紅細(xì)胞的發(fā) 育和成熟，可以提高體內(nèi)血紅蛋白含量，改善貧血。Mikhailov VV等人還報(bào)道了在急性失血時(shí)，腺昔鉆胺和甲酰四氫葉酸單用或合用可增強(qiáng)骨髓細(xì)胞的增殖活性，對(duì)生血過(guò)程具有保護(hù)作用。黃Fochi. F等人用與亞葉酸和腺甘鉆胺結(jié)合的鐵蛋白對(duì)妊娠婦女進(jìn)行為期50天的治療，結(jié)果表現(xiàn)出較好的耐受性，并且使各項(xiàng)血液參數(shù)正?；?，包括血色素、血細(xì)胞比容、紅血球數(shù)、紅細(xì)胞平均體積、鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合能力。Granese等人也報(bào)道了使用鐵蛋白-腺甘鉆胺-亞葉酸治療40位懷孕婦女

7、的積極治療效果，表現(xiàn)為血液參數(shù)進(jìn)行性的增長(zhǎng)和紅細(xì)胞形態(tài)的完全標(biāo)準(zhǔn)化。膈2.2對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用節(jié) 在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)，腺昔鉆胺將L-甲基丙二酰輔酶 A變位酶轉(zhuǎn)變成琥珀酰輔酶A。琥珀酰輔酶A參予三竣酸循環(huán)，是神經(jīng)細(xì)胞必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。當(dāng)B12缺乏時(shí)，甲基丙二酰輔酶 A的水平增加，并轉(zhuǎn)變成甲基丙二酸(methylmalonicacid, MMA),在血液和腎臟中蓄積。正常的血清MMA 水平為0.070.27Wmol L-1 ,血清MMA水平在0. 76187 dmol L-1的病人，就會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)疾患E81。這主要是因?yàn)?B12缺乏(MMA升高)會(huì)引起外周神經(jīng)、脊髓中樞神經(jīng)、顱神經(jīng)和腦神經(jīng)的脫髓鞘作用

8、。這些神經(jīng)疾患，有時(shí)會(huì)相當(dāng)嚴(yán)重，包括感覺(jué)功能減退、行動(dòng)困難、腸和膀胱 功能紊亂，視覺(jué)神經(jīng)萎縮、記憶減退、癡呆、抑郁、精神病。Carmel R等人的研究還表明，由 B12缺乏引起神經(jīng)癥狀的病人，血清中非活性B12的含量明顯高于有貧血癥狀的病人，B12類似物比例的不同，似乎可以解釋，為什么有的人B12缺乏會(huì)造成神經(jīng)損害，而另一些人則沒(méi)有，因此，由B12缺乏引起的神經(jīng)疾患的治療，補(bǔ)充 B12的活性形式對(duì)治療更有利。»在一個(gè)神經(jīng)食欲缺乏的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，肉毒堿和腺昔鉆胺能夠促進(jìn)大腦實(shí)質(zhì)生長(zhǎng)，增加大腦皮層的厚度和錐細(xì)胞體 積，并充分恢復(fù)大腦皮層的正常功能。肉毒堿和腺昔鉆胺能夠加速神經(jīng)性食欲減退病人

9、恢復(fù)體重和胃腸功能的正常 化，并且可以消除疲乏，提高精神狀態(tài)。在另一項(xiàng)食欲缺乏的腦力勞動(dòng)者的研究中，使用肉毒堿和腺甘鉆胺治療組 的工作效率比未接受治療的對(duì)照組顯著提高。莆有嬰兒厭食癥的孩子被分成兩組，一組給腺昔鉆胺2000mcg和1000mg肉毒堿，另一組給賽庚咤(一種抗組胺劑)來(lái)刺激食欲，結(jié)果治療組效果較好，且無(wú)副作用。薄 在一項(xiàng)對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)機(jī)械性損傷的修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，每天給予小鼠腺昔鉆胺(0.5mg kg-1)和亞葉酸(5mg kg-1),結(jié)果該聯(lián)合用藥對(duì)機(jī)械性損傷的神經(jīng)干具有顯著的再生作用。蜜2.3對(duì)肝病治療作用蠶 在肝炎、肝硬化和其他肝病患者體內(nèi)，維生素 B12的血清水平較高，但在肝臟組織中

10、濃度較低。盡管病人口服 補(bǔ)充B12,但是仍然存在 B12缺乏，LEEVY等人認(rèn)為在病理?xiàng)l件下，肝臟不能獲得足夠的輔因子以將維生素B12轉(zhuǎn)化成它的輔酶形式。因此，Iwarson等人認(rèn)為在肝功能受損時(shí)，應(yīng)補(bǔ)充維生素B12的代謝活性形式，如腺昔鉆胺。菜Possati報(bào)道了患有慢性肝病和肺結(jié)核的成人每天補(bǔ)充腺昔鉆胺6mg,用藥三個(gè)月后，體重和食欲彳#到改善。Medina等研究了 37個(gè)病毒性肝炎患者使用腺昔鉆胺或鼠鉆胺的情況。結(jié)果顯示，在全膽紅素，血清谷氨草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶（SGOT）,血清谷氨丙酮轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）,及堿性磷酸（酯）酶的數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化方面，腺昔鉆胺比氛鉆胺更有效。前12天每天肌注腺昔鉆胺 1

11、 mg,接下來(lái)的12天進(jìn)行口服，24天后，全膽紅素正常在13/18, SGOT在15/18,SGPT在10/18, 堿性磷酸酯酶在18/18。箍Resta等人報(bào)道了使用腺昔鉆胺和動(dòng)物肝臟提取物、腎上腺皮質(zhì)提取物，核甘，治療各種急性肝病，可有效改變他們的SGOT, SGPT,及全血膽紅素?cái)?shù)值，使之標(biāo)準(zhǔn)化。在他們的研究中，一組病人使用上述提取物（E）,另外一組病人使用提取物和腺昔鉆胺 （E+C）。在補(bǔ)充后21天，E + C組20位病人中18位，全血月!紅素，SGOT和SGPT的數(shù) 值都達(dá)標(biāo)準(zhǔn)化。而 E組中標(biāo)準(zhǔn)化的相對(duì)值是 15/20, 13/20,及12/20o Teti等人也有同樣的報(bào)道，在使用

12、含 3mg腺昔 鉆胺的復(fù)合藥物后，肝功的各項(xiàng)參數(shù)都有了改善。蒂對(duì)長(zhǎng)期萎縮性胃炎的治療作用曹AA Blinov等人報(bào)道，對(duì)長(zhǎng)期萎縮性胃炎患者，應(yīng)用腺昔鉆胺的胃內(nèi) SMC電泳治療，效果顯著。調(diào)查的82位病人，在治療過(guò)程中用I 131白蛋白和修復(fù)再生手段（組織化學(xué)和電子顯微鏡學(xué)方法）研究蛋白質(zhì)的代謝。結(jié)果表明，該治 療方法對(duì)由白蛋白決定的蛋白代謝過(guò)程有促進(jìn)作用，對(duì)胃粘膜內(nèi)的專屬腺細(xì)胞的修復(fù)也有提高作用。薄2.5對(duì)癌癥的治療作用莆Douglas A等人給病人靜脈注射錮111標(biāo)記的二乙撐三胺五乙酸酯腺昔鉆胺（111-DAC ）,研究了腺昔鉆胺在各種惡性癌癥病人體內(nèi)的生物分布。結(jié)果在30分鐘和24小時(shí)的平

13、均吸收分別為，頭頸部：5.0%7.0%;胸部：6.2%10.5%;肝臟：15.0% 16.0%;脾：3.0% 5.2%;腹部：10.3% 17.1%;膀朧：1.0% 8.0% ;左下肢：3.5% 6.2%;腫瘤：1.5%2.0%。作者認(rèn)為，在惡性腫瘤組織中，甲基化反應(yīng)、胸腺喀咤核昔合成和線粒體代謝反應(yīng)提高（腺昔鉆胺直接或間接參予這些過(guò)程），是活性B12在腫瘤組織中有較大吸收的原因。因此，腺昔鉆胺可能是一個(gè)有效的工具，將診斷性或治療性物質(zhì)運(yùn)送到各種惡性病變組織中。» Myashita K.使用維生素B12的三種形式對(duì)診斷有 P388白血病的小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，使用甲鉆胺和腺昔鉆 胺

14、能夠顯著延長(zhǎng)腹膜內(nèi)植入癌細(xì)胞的小鼠的存活時(shí)間，而鼠鉆胺則是無(wú)效的。作者認(rèn)為他們的抗癌作用與其在代謝 中的作用有關(guān)。蓬Young M在培養(yǎng)的惡性和非惡性的細(xì)胞系中應(yīng)用維生素B12,觀察細(xì)胞的成長(zhǎng)情況。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用的四種維生素B12形式中，腺昔鉆胺選擇性作用于快速增長(zhǎng)的惡性細(xì)胞，使用高濃度的甲鉆胺也是有效的，鼠鉆胺則對(duì)細(xì) 胞系不顯示毒性作用，羥鉆胺要在很高濃度時(shí)才對(duì)某些細(xì)胞系的增長(zhǎng)有極微弱的作用。作者認(rèn)為，該試驗(yàn)可以證明 B12的細(xì)胞毒作用與其細(xì)胞水平的代謝作用有關(guān)，所以， B12 （腺昔鉆胺和甲鉆胺）是一種潛在的抗癌因子。薄2.6對(duì)動(dòng)物生殖系統(tǒng)的作用禧 服用2g kg-1的（2-乙基已基）

15、鄰苯二甲酸 （DEHP）可誘導(dǎo)老鼠嚴(yán)重的睪丸萎縮，同時(shí)使睪丸特殊乳酸脫氫酶 （LDH-X ）的活性，鋅、鎂及鉀金屬離子濃度降低，同服 DEHP和腺昔鉆胺可以阻止這些變化和睪丸重量的波動(dòng)，而同服DEHP和甲鉆胺不能阻止這些變化。服用DEHP同時(shí)會(huì)引起肝臟肥大，部分金屬濃度和血清生化參數(shù)改變，但同服DEHP、甲鉆胺或腺昔鉆胺不能阻止肝臟的這些變化。這表明腺昔鉆胺是作用在睪丸的特殊部位，并且維生素B12族中只有腺昔鉆胺具有這種作用。螞2.7對(duì)艾滋病的作用方已經(jīng)發(fā)現(xiàn)艾滋病血清反應(yīng)陽(yáng)性的個(gè)體代謝水平降低，低的血清維生素B12水平與艾滋病擴(kuò)散的危險(xiǎn)有關(guān)。證據(jù)證明在HIV陽(yáng)性的個(gè)體中，低水平的維生素B12血

16、清濃度往往在疾病惡化前出現(xiàn)Tang等人對(duì)一組證明有高毒性的HIV-1病毒陽(yáng)性感染的病人血清進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)9年的收集和分析，被研究的310個(gè)病例，血清 B12水平較低的（V120Pmo1 L-1病人，艾滋病發(fā)病時(shí)間比有足夠維生素B12濃度的病人明顯縮短，平均發(fā)病時(shí)間分別為4年和8年，P=0.004。對(duì)另一組感染更嚴(yán)重的病人的進(jìn)一步研究也顯示了同樣的結(jié)果，而其他的微量元素，如維生素B6和葉酸則對(duì)發(fā)病過(guò)程和 CD4+受體的減少均無(wú)作用。因此，作者認(rèn)為，在 HIV-1病毒感染早期，維生素 B12的濃度是影響 AIDS病程的重要因素?；?亞鐵血紅素和嚇咻類化合物在體外能阻止細(xì)胞被HIV-1病毒感染，維生素

17、B12具有與他們類似的結(jié)構(gòu)，因此，Weinberg JB等人調(diào)查了維生素 B12的幾種形式在體外抗 HIV-1感染的能力。被研究的B12形式包括腺昔鉆胺、甲鉆胺、羥鉆胺和鼠鉆胺。結(jié)果顯示，在試驗(yàn)條件下，它們都能抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，從而阻止病毒 RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA （DNA再與人類基因結(jié)合）；抑制正常人體的單核巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被HIV-1感染；抑制腫瘤壞死因子 a （INF- a）的產(chǎn)生。作者認(rèn)為B12沒(méi)有毒性，因此是有效的 HIV-1感染的治療手段。進(jìn)一步的研究顯示，維生素 B12 （腺昔鉆胺、 甲鉆胺、羥鉆胺）可特異性作用于HIV-1整合酶而發(fā)揮對(duì) HIV-1的抗病毒作用。肄3劑量黃維生素B1

18、2的治療劑量，可參見表：量表維生素B12的治療劑量哧I蒞給藥途徑初始劑量維持劑量崛 口服 每日10002000mcg, 每日1000mcg,長(zhǎng)期服裊服用一至兩星期用嵋肌注 每日1001000mcg,每1001000mcg,蒲使用一至兩星期使用3個(gè)月蜜箍根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的說(shuō)明書，腺昔鉆胺片的成人一日用量為15004500mcg,注射用腺昔鉆胺的每日用量為5001500mcg。由于維生素B12的吸收有較大的個(gè)體差異，有時(shí)需要較高的維生素B12劑量。這些劑量已經(jīng)被證明是安全有效，并且人體耐受性好。B12缺乏癥袂Robert等人對(duì)3511例超過(guò)65歲的病人進(jìn)行維生素B12和葉酸水平的研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長(zhǎng)，出現(xiàn)狀（如引起神經(jīng)疾患）的病人增加，6574歲的老人有5%, 75歲以上老人有超過(guò) 10%出現(xiàn)B12缺乏癥狀（另有人報(bào)道超過(guò)65歲的老人達(dá)到40%有B12缺乏）。如果利用代謝標(biāo)準(zhǔn)考察，有相當(dāng)大的人群存在B12缺乏。因此，適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12 （活性輔酶形式腺昔鉆胺或甲鉆胺），對(duì)疾病的預(yù)防和治療都是有益的。小結(jié)腺昔鉆