ALK陽性NSCLC全程化管理OS獲益最大化課件

1、alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化alknsclc全程化管理 如何讓患者os獲益最大化 alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化profile 1014: 克唑替尼（crizotinib)與以鉑為基礎的化療在未經(jīng)治療的alk 陽性非小細胞肺癌患者中的iii期研究: tony s. mok,1 dong-wan kim,2 yi-long wu,3 kazuhiko nakagawa,4 tarek mekhail,5 enriqueta felip,6 federico cappuzzo,7 jolanda paolini,8 tiziana usari,8 keith wiln

2、er,9 fiona blackhall,10 benjamin j. solomon11tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化profile 1014研究背景solomon bj, et al. n engl j med 2014;371:216777alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化pro 研究設計主要入組標準fish法測定alk陽性a局部晚期，復發(fā)或轉移非鱗nsclc無既往治療的晚期患者ecog ps 02病灶可測量經(jīng)治穩(wěn)定的腦轉移患者可入組n=343克唑替尼 250 mg bi

3、d po, 連續(xù)用藥(n=172)培美曲塞 500 mg/m2 + 順鉑 75 mg/m2 或卡鉑 auc 56 q3w, 6個周期(n=171)研究終點主要終點pfs (recist v1.1, irr審核)次要終點orros安全性 患者生活質量報告(eortc qlq-c30, lc13, eq-5d)隨機分組疾病進展后允許交叉至克唑替尼組c aalk狀態(tài)由中心實驗室檢測，采用abbotts vysis alk break apart fish probe kitb分層因素：ecog ps (0/1 vs. 2)，亞洲人 vs. 非亞洲人，腦轉移 （有 vs. 無）cirr審核b 研究時間

4、：2011-01 2013-07solomon bj, et al. n engl j med 2014;371:2167774中位隨訪時間46個月alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化athere were no significant differences between the groups in any of the characteristics listed in this table; brace was self-reported; cecog ps was assessed at the time of screening; the score was not rep

5、orted for one patient in the crizotinib group. scores range from 0 to 5, with higher scores indicating increasing disability; an ecog ps of 0 indicates that the patient is fully active, 1 that the patient is ambulatory but restricted in strenuous activity, and 2 that the patient is ambulatory and ca

6、pable of self-care but is unable to work.基線臨床特征（itt人群）a特征克唑替尼組 (n=172)化療組 (n=171)年齡 歲中位5254范圍22761978男性 例. (%)68 (40)63 (37)人種 例. (%)b高加索人91 (53)85 (50)亞洲人77 (45)80 (47)其他4 (2)6 (4)吸煙 例. (%)無吸煙史106 (62)112 (65)既往吸煙56 (33)54 (32)目前吸煙10 (6)5 (3)組織學 例. (%)腺癌161 (94)161 (94)非腺癌11 (6)10 (6)ecog 評分 例. (%)

7、c0 / 1161 (94)163 (95)210 (6)8 (5)病變范圍 例. (%)局部晚期4 (2)3 (2)轉移168 (98)168 (98)腦轉移 例. (%)45 (26)47 (27)solomon bj, et al. n engl j med 2014;371:216777tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化 克唑替尼組(n=172)化療組(n=171)事件, n (%)100 (58)137 (80)中位, 月10.97.0hr (95% ci)0.45 (0.350.

8、60)pa0.001pfs概率(%)10080604020005101520253035時間 (月)17212065381971017110536122100風險人數(shù)賽可瑞組化療組solomon bj, et al. n engl j med 2014;371:216777主要終點：pfs（irr審核，itt人群）a根據(jù)基線分層因素分層的雙側log秩檢驗alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化主要終點：os(itt 人群)兩組中位隨訪46 個月hr 0.760 (95%ci: 0.548, 1.053); ap=0.0978806040200總生存率(%)35月05101520253040

9、455055606570no. at riska2-sided p-value from the log-rank test stratified by ecog ps, race, brain metastases.4 年os率： 克唑替尼組: 56.6%化療組： 49.1%克唑替尼組 (n=172) 化療組 (n=171)死亡, 例 (%)71 (41.3)81 (47.4)中位os (95% ci), 月nr (45.8, nr)47.5 (32.2, nr) 克唑替尼組17215714412811198897965513620810化療組171150131118100898273634

10、631211110100tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化克唑替尼組 (n=172)化療組 (n=171)進展后患者的序貫治療1st序貫治療2nd序貫治療 1st序貫治療 2nd序貫治療n (%)n (%)n (%) n (%)crizotinib3 (1.7)5 (2.9)144 (84.2)4 (2.3)alectinib16 (9.3)5 (2.9)013 (7.6)ceritinib16 (9.3)12 (7.0)1 (0.6)22 (12.9)brigatinib3 (1.7)00

11、5 (2.9)lorlatinib3 (1.7)3 (1.7)04 (2.3)非alk tki治療55 (32.0)23 (13.4)3 (1.8)23 (13.5)化療53 (30.8)20 (11.6)1 (0.6)20 (11.7)pd1/pdl101 (0.6)01 (0.6)其他2 (1.2)2 (1.2)2 (1.2)2 (1.2)酪氨酸激酶抑制劑(tki)41 (23.8)25 (14.5)145 (84.8)48 (28.1)tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化如果未進行交叉治

12、療患者的os結果如何?8tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化806040200總生存率(%)606570+ censoredhr = 0.346 (95% bootstrap ci: 0.081, 0.718)1003540月0510 15202530455055no. at riska 隨機化到化療組的患者中有144(84.2%84.2%）在疾病進展后接受克唑替尼二線治療，隨機化到克唑替尼治療組的患者中有33（19.2%19.2%）接受二線培美+順鉑/卡鉑化療。rpsft(rank-pres

13、erving structural failure time )模型假設可觀察到未交叉的os假設:兩治療臂的隨機期和交叉期的療效相同兩治療臂其他全身治療對os的影響一致 克唑替尼(n=172)化療 (n=171)59.8 (46.6, nr)克唑替尼組172158147136123109988771563822910化療組1711401025212444331110mos (95% ci), 月19.2 (13.6, nr)使用rpsft模型對交叉a導致的混雜效應進行校正后最終os結果tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsc

14、lc全程化管理os獲益最大化10疾病進展后序貫治療對os的影響： alk tki治療 vs. 非 alk tki治療nr, not reached序貫治療，例 (%)克唑替尼(n=172)化療(n=171)alk tki治療)患者數(shù)57 (33.1)145 (84.8)死亡,例 (%)11 (19.3)66 (45.5)中位 os, 月 (95% ci)1 nr (nr, nr)2 49.5 (41.0, nr)非alk tki治療患者數(shù)37 (21.5)3 (1.8)死亡, 例 (%)25 (67.6)2 (66.7)中位 os, 月 (95% ci)3 20.8 (14.4, 31.8)4

15、12.1 (2.2, nr)tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化no. at risk克唑替尼治療后其他alk tki治療57 克唑替尼治療后其他非alk tki治療 化療后其他alk tki治療57 化療后其他非alk tki 治療100806040200os (%)35月409051015202530404550556065705736136257301232572211315019971451686142137917013356012534311623018120130101101000

16、00+ censored1234疾病進展后序貫治療對os的影響： alk tki治療 vs. 非 alk tki治療tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化總生存率(%)10080600月0510152025303540455055606570571452357136125712365711345097245862427924070233602254321630082003100110000no. at risk克唑替尼治療后其他alk tki治療 化療后其他alk tki治療 化療后未系統(tǒng)治療1

17、1例死亡例死亡;中位中位os: 未達標未達標+ censored66例死亡例死亡;中位中位os: 49.5個月個月; (95% ci, 41.0, nr )4013例死亡例死亡 ; 中位中位os: 6.1 個月個月; (95% ci: 4.9 19.2)20隨機治療期疾病進展后：序貫alk tki、非alk tki治療和不治療對整體os的影響luis paz-ares. esmo 2017 invited discussant lba50, 12980 and 12990pp-xlk-chn-0081 expiration date: 2018-9-25 alk陽性nsclc全程化管理os獲益

18、最大化安全性： 30%出現(xiàn)全因aesaaes in 30% of patients from either data cut off date and are listed in decreasing order of frequency from the 30 november 2013 data cutoff.bclustered term.aesa, n (%)截止至：2013.11.30lslv：2016.11.30視覺障礙b122 (71.3)125 (73.1)腹瀉105 (61.4)112 (65.5)惡心 95 (55.6)101 (59.1)水腫b 83 (48.5) 90

19、(52.6)嘔吐 78 (45.6) 87 (50.9)便秘 74 (43.3) 78 (45.6)轉氨酶升高b 61 (35.7) 67 (39.2)上呼吸道感染b 55 (32.2) 68 (39.8)食欲減退 51 (29.8) 60 (35.1)疲勞 49 (28.7) 54 (31.6)克唑替尼 (n=171)tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化 通過對兩組患者近46個月的中位隨訪，該研究獲得了迄今為止所有iv期nsclc患者最高的4年生存率數(shù)據(jù)； 克唑替尼組與化療組的os差異無統(tǒng)計

20、學意義 (hr：0.760 95% ci: 0.548, 1.053)； 克唑替尼治療后序貫其他tki藥物治療組的os最長，而化療后序貫非tki或者其他治療os最差； 化療不是理想的一線治療方案； 長期克唑替尼治療未發(fā)現(xiàn)意外不良反應。pro os 數(shù)據(jù)總結tony s. mok et al. esmo 2017 abstract no. lba50luis paz-ares. esmo 2017 invited discussant lba50, 12980 and 12990alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化crizotinib / ceritinib / alectinib哪個是

21、alk陽性nsclc一線首選tki？alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化優(yōu)選pfs？色瑞替尼色瑞替尼 (n=189)化療化療(n=187)事件, n (%)89 (47.1)113 (60.4)中位 (95% ci), 月16.6 (12.6, 27.2)8.1 (5.8, 11.1)hazard ratio (95% ci) = 0.55 (0.42, 0.73) stratified log-rank p-value 0.001ascend-4 研究alex 研究alice shaw, et al. n engi j med. 2017 aug 31;377(9):829-838s

22、oria jc et al. lancet.2017 mar 4;389(10072):917-929.alice shaw, et al. asco 2017 abstract no. lba9008克唑替尼alectinib 事件數(shù)(%)92 (61)63 (41)alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化crizotinibcrizotinibcrizotinibceritinibceritinibbrigatinibalectinibalectinib最佳序貫？實現(xiàn)os最大獲益benjamin besse. esmo 2017 controversy session 10/9/201

23、7晚期肺癌的治療是一場馬拉松，不只是用單種方案來管理ososbased on recist pfs:based on recist pfs:do you really do you really stop at stop at +20%/ brain pd?+20%/ brain pd?alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化晚期nsclc靶向治療和標準治療研究顯示：orr與os、pfs與os之間無關聯(lián) 共納入了自2003年以來提交給fda的治療晚期非小細胞肺癌的14項研究（n = 12,567）。治療效應的對數(shù)尺度散點圖顯示：在orr與總生存之間（r2 = 0.09）或pfs與總生存之間

24、（r2 = 0.08）未觀察到關聯(lián)，這可歸因于總生存分析的一些混雜因素，如交叉、后續(xù)治療和進展后生存期長。j clin oncol. 2015 mar 20;33(9):1008-14.alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化alex 試驗alectinib尚未體現(xiàn)os優(yōu)勢沒有cross-overbenjamin besse. esmo 2017 controversy session 10/9/2017alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化剖析一代和二代alk-tki不同耐藥機制gainor et al . cancer discovery 2016二代alk-tki治療后發(fā)生更高比例的alk耐藥突變alk陽性nsclc全程化管理os獲益最大化crizotinib-resistant casessecond generation alk tki-resistant cases