全球過敏與哮喘歐洲網(wǎng)絡

1、GA2LENGlobal Allergy and Asthma European Network簡介 2005年啟動，旨在整合歐洲科研和臨床機構，避免資源分散和浪費；增加歐洲過敏和哮喘科研項目的網(wǎng)絡化 第六個歐盟科研技術開發(fā)卓越網(wǎng)絡框架計劃 項目階段逐漸建立耐用的基礎設施 發(fā)展與實施指南 過敏性疾病(過敏性鼻炎、哮喘、鼻結膜炎、消化道癥狀、蕁麻疹和濕疹)已成為全球最常見的慢性疾病之一;在歐洲位列第一；(Bousquet J, Khaltaev N. Global surveillance, prevention and control of chronic respiratory diseas

2、es. A comprehensive approach.Global alliance against chronic respiratory diseases.World Health Organization,Geneva, ISBN 978 92 4 156346 8 2007:148.) 歐洲過敏性疾病發(fā)病率持續(xù)增長，目前1/3的兒童患有過敏性疾病； 估計到2015年約一半的歐洲人將遭受過敏性疾病折磨； 根據(jù)現(xiàn)有的醫(yī)療標準，在所有的過敏領域存在診斷不明確和治療不足的問題，還有部分病人未接受治療； 一些過敏可能是致命的。 過敏性疾病患者社會生活、工作和學習常受到影響;(Bousquet

3、 J, Van Cauwenberge P,Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108(Suppl. 5):S147S334. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA,Denburg J, Fokkens WJ, Togias A et al.Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Healt

4、h Organization, GA(2) LEN and AllerGen). Allergy 2008;63(Suppl.86):S8S160. Walker S, Khan-Wasti S, Fletcher M,Cullinan P, Harris J, Sheikh A. Seasonal allergic rhinitis is associated with a detrimental effect on examination performance in United Kingdom teenagers: case-control study.J Allergy Clin I

5、mmunol 2007;120:381387.) 許多過敏性疾病患者表現(xiàn)為合并癥或在疾病的發(fā)展過程中患病(5)； 合并其他疾病增加了疾病管理和治療復雜性以及費用； 隨著過敏性疾病在勞動人群年齡段中的發(fā)病率已超過35%，目前最重要的是考慮歐盟醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的治療費用和由于治療不足所導致的社會經(jīng)濟支出； 衛(wèi)生系統(tǒng)的直接支出與疾病病期明顯相關； 過敏性鼻炎的治療費用平均每天低于30-50歐元，持續(xù)性嚴重的過敏性哮喘平均治療費用每天超過30歐元(6)； 早期治療可避免疾病發(fā)展，因此從經(jīng)濟學的角度來看是個重要的問題， 然而，在許多歐盟成員國，過敏性鼻炎仍未為看做一種眼中的疾病，并未納入醫(yī)保 導致遠不足一半

6、的過敏性鼻炎人群得到正確診斷和治療； 這種情況具有嚴重的社會經(jīng)濟影響； 過敏性鼻炎與普通感冒相似，使高達喔0%的患者注意力和學習受到影響； 因此這種疾病對工作效率具有嚴重的影響(7) 單純過敏性鼻炎所導致的非直接損失遠高于預期值(8)； GA2LEN和EAACI最新數(shù)據(jù)顯示僅僅因過敏性鼻炎誤工時間所導致的經(jīng)濟損失1000億歐元(9)。 根據(jù)這份數(shù)據(jù)和最新研究，50歐元每天的治療費用平均可以節(jié)省超過50歐元每天的誤工時間； 過敏性疾病和哮喘是唯一的非傳染性重大疾病，常于早年發(fā)病并持續(xù)終身。 過敏性疾病對學習的影響無法模型化GA2LEN的作用 得到歐盟授權，不僅承擔建立便于過敏科研的可持續(xù)的基礎設

7、施，還要確保建立系統(tǒng)的宣傳策略； 創(chuàng)建了集中式結構：安全通訊的靈活的網(wǎng)絡平臺、管理網(wǎng)絡和綜述不同GA2LEN成員的多個學術資產(chǎn)的辦公室，確保他們研究成果的最優(yōu)同步化 創(chuàng)建這些基礎設施十分復雜：許多技術和法律問題尚未得到解決，一個全新的信任氛圍尚未建立； 由于數(shù)據(jù)和知識是每個研究者的主要資產(chǎn)，因此整合不同研究者的數(shù)據(jù)毫無疑問對于提升社會知識尤其有益，但是關于知識產(chǎn)權問題仍是一項敏感的話題； 這是網(wǎng)絡為什么要完全了解這些疾病的所有方面。 整個基礎設施現(xiàn)在已經(jīng)建立，可以用于歐盟其他過敏研究計劃，最終通過促進研究進程節(jié)約公款。 GA2LEN進行的活動涵蓋過敏的所有方面，包括基礎、臨床、轉化、流行病學研

8、究和將研究成果變成專業(yè)人士的臨床指南和患者及大眾的科普知識； 如果研究者想要了解過敏性疾病的病因及期終身發(fā)展病最終明白如何更有效地治療，減少過敏相關的社會經(jīng)濟負擔，那么協(xié)調涉及不同生活環(huán)境和生活方式患者的研究是最基本的； 新的研究問題存在于過敏性疾病和哮喘中，其中部分已經(jīng)被GA2LEN多考慮到(1)； 包括非過敏性鼻炎(12)、藥物過敏(13)和慢性鼻竇炎(14)目前的GA2LEN網(wǎng)絡 GA2LEN是一個多學科的研究網(wǎng)絡(15-17)，它的任務就是解決過敏性疾病所有方面的問題，在公眾、患者、衛(wèi)生專業(yè)人士和政策制定者中創(chuàng)建過敏性疾病的一個更好的理解，研發(fā)臨床護理的最高標準，最終減少歐洲過敏和哮喘

9、患者和社會負擔。 宗旨：由科研和臨床機構創(chuàng)建，用于整體解決過敏和哮喘問題：從基礎和轉化研究到臨床實踐的實施，其目的在于為統(tǒng)一的過敏和哮喘患者的臨床護理設置最高標準，提高歐洲研究的質量和相關性，向專業(yè)人士、患者和政策制定者宣傳最佳的實踐和知識； 了解過敏性疾病的相關因素和機制將有助于研究出更好的衛(wèi)生護理方法，改善超過8千萬歐洲過敏患者的生活質量。GA2LEN 成員 27個研究中心和60個合作中心 25個國家的500名研究者 從基礎研究到臨床指南的九個研究主題 歐洲變態(tài)反應學和臨床免疫學學會 歐洲過敏和呼吸道疾病患者聯(lián)合協(xié)會 兩家中小型企業(yè)GA2LEN的成果 該網(wǎng)絡的組建是為了增加歐洲過敏和哮喘研

10、究計劃的網(wǎng)絡化，是GA2LEN成為過敏領域的世界領導者； 除此之外，已經(jīng)開始進行研究，第一批論文已經(jīng)發(fā)表； 其成果大致可以分為如下幾組：項目階段建設的可持續(xù)的基礎設施；項目相關的研究成果和以這些新的基礎設施為基礎的成果。GA2LEN的基礎設施 GA2LEN由所有合作者具有平等投票權的委員會民主管理； 在哥哥大會之間，執(zhí)行委員會使工作流程系統(tǒng)化和作出必要的決策；日常工作流程由GA2LEN辦公室雇傭的職員管理，受秘書長監(jiān)管； GA2LEN是一種注冊商標，極影創(chuàng)建其自身法人實體GA2LEN e.V.來確保在歐盟承諾的持續(xù)時間內的持續(xù)獨立性； 然而，GA2LEN 建立的基礎設施沒有額外資金將不能長時間

11、自立，至少部分依賴其在將來的研究計劃中的作用； 建立經(jīng)久耐用的基礎設施主要基于如下平臺： 安全的數(shù)據(jù)和知識交流和存儲的安全網(wǎng)絡平臺 安全的SharePoint IT平臺：簡化合作，無數(shù)據(jù)丟失，不受區(qū)域限制的； 臨床試驗平臺：新設施確保更高質量的臨床試驗 管理平臺:在財務、人力資源和會計方面支持合作者 辦公室支持平臺：在合作者中同步化研究工作，避免不必要的研究工作項目相關的研究工作 質量管理：過敏臨床護理和診斷流程的標準(如皮膚點刺試驗)(17)已經(jīng)發(fā)表； 提高方法標準的多想意見書已經(jīng)有工作組成員發(fā)表，大多數(shù)是與EAACI合作： 阿司匹林激發(fā)試驗(19) 特異性斑貼試驗(20） 特異性皮炎中對食

12、物的濕疹樣反應(21) 體育活動中運動誘發(fā)的哮喘(22,23)，與歐洲呼吸病學會(ERS) 非特異性激發(fā)試驗GA2LEN流行病學調查 這是一項由GA2LEN成員和部分合作中心實施的一項研究，目的是評價過敏性和呼吸道疾病的患病率；它將用于評價包括嚴重哮喘和嚴重上呼吸道疾病(SCUAD)在內的多種疾病的患病率和對生活質量的影響；這項研究擴展了歐洲社區(qū)呼吸系統(tǒng)健康調查方法，使得研究范圍更廣泛，包括慢性鼻竇炎在內的其他疾??； 該研究還將預測歐洲過敏性疾病和哮喘的流行趨勢和嚴重程度； GA2LEN合作的研究在網(wǎng)絡工作找到了合適的方法，便于更好了解撲熱息痛或硒使用與哮喘之間的關系(25,26)GA2LEN

13、出生隊列研究 這項研究在世界上是獨一無二的，尤其是其創(chuàng)新性和將其范圍擴大到歐洲以外； 該研究嘗試整合許多歐洲出生隊列研究數(shù)據(jù)，在單一數(shù)據(jù)庫中處理哮喘和過敏性疾病，便于分析多個危險因素和嚴重疾病(27,28)； 匯集了來自9個國家20個中心的24項出生隊列研究中的約41420名參與者，考慮了20項風險和保護因素； 完成了以飼養(yǎng)寵物和過敏性疾病為重點的第一集中分析； 該研究檢測了對出生隊列研究匯集數(shù)據(jù)進行薈萃分析的可能性，出生隊列研究數(shù)據(jù)將于2009年發(fā)表(29)； 今年晚些時候將納入來自非歐洲國家的出生隊列研究；該研究將為個人出生隊列無法解釋的問題提供理論基礎。性別 大量研究顯示喘息和哮喘的流行

14、性中存在性別差異； 一項分析了已發(fā)表的關于兒童和青少年哮喘發(fā)病率和流行性性別差異的研究結果的綜述，明確了目前的觀念，確定了新的研究需求(30)； 該綜述顯示性激素在過敏性免疫反應(尤其是哮喘)的發(fā)展和結果中發(fā)揮重要作用，有助于GA2LEN流行病學調查問卷的制定。GA2LEN營養(yǎng) 一項綜述報道了關于過敏免疫反應(尤其是哮喘)與營養(yǎng)之間的相互作用的研究。該綜述提出了一個與國際營養(yǎng)研究相關的嚴重的方法論問題，關于食物頻率問卷項目如何能夠被挑選出來提供足夠多的關于各種各樣的飲食信息； GA2LEN食物頻率問卷已經(jīng)制定出來并被成功用于代表5個國家的不同飲食研究；有助于GA2LEN流行病學調查問卷的制定(

15、31)。GA2LEN挑戰(zhàn) 病毒感染是嚴重哮喘惡化的最常見的原因(32)；然而，迫切需要收集跨中心的重復性高的兒童鼻腔樣本； 在這方面的一個重要問題是患者的不適，尤其是兒童對試驗的接受程度。 一些GA2LEN中心進行了一項初步研究證實該方法論，一項擴展研究正在進行中。調節(jié)T細胞 調節(jié)T細胞在過敏原的免疫耐受中發(fā)揮關鍵作用；認為T調節(jié)細胞對引發(fā)致病反應的其他亞型T細胞 (如TH1和TH2) 具有免疫抑制和調節(jié)作用； 一個GA2LEN工作程序包綜述了目前關于T調節(jié)細胞在針對過敏原的過敏和正常免疫反應中的作用的研究證據(jù)； 研究顯示過敏患者體內過敏原特異性T調節(jié)細胞減少，特異性免疫治療似乎可以增加這些細

16、胞數(shù)量； 該研究還發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)蜂人對蜂毒耐受與產(chǎn)生IL-10的Tr1細胞數(shù)量增加和多種抑制因素的使用有關(33)； 此外，“歐洲T調節(jié)細胞調查”是用來評價血液中T調節(jié)細胞存在的一個常用的方案； 該調查還為進一步的分析提供數(shù)據(jù)； 一項方案的產(chǎn)生需要在一個有經(jīng)驗的實驗室中進行證實(SIAF,Davos,Switzerland),然后支持所有其他中心的實驗室； 該方案涉及了整個流程：引物的定義、包括細胞培養(yǎng)的試驗和材料、試劑和單獨的興趣基因的確認數(shù)據(jù)。污染 環(huán)境流行病學集中于一般環(huán)境中與人類健康相關的暴露因素(34)； 最近，歐洲許多研究將城市內空氣污染對比與不同的健康節(jié)點聯(lián)系起來，包括成人隊列研究中的

17、患病率、兒童橫斷面和隊列研究中的呼吸系統(tǒng)發(fā)病率； 這些研究中許多已經(jīng)運用No2對比作為主要的暴露變量，這提出了一個問題：這種聯(lián)系對于NO2是否獨一無二，或NO2是否能夠充當主要源于交通燒污染物的復雜混合物的替代物(35-37)。職業(yè)暴露 職業(yè)暴露對歐洲成人鼻炎和哮喘具有相當大的影響(38,39)； 新的職業(yè)過敏原和刺激物已經(jīng)被確定 ,包括清潔劑(40),需要制定防范策略(38); 此外，GA2LEN和歐洲其他研究者網(wǎng)絡正在制定集中于諸如衛(wèi)生護理職業(yè)和清潔工人等特異性職業(yè)的方案；不僅皮膚科醫(yī)生和心胸內科醫(yī)生，還有兒科醫(yī)生應該意識到職業(yè)暴露對哮喘和過敏的影響； 后一組對于過敏青少年的職業(yè)性哮喘和過

18、敏史最重要的，正如GA2LEN研究顯示，過敏性青少年選擇工作時并沒有將他們的疾病考慮在內(41)； 此外，尤其是早期職業(yè)暴露對于職業(yè)性過敏和哮喘(42)的發(fā)生發(fā)展十分重要； 到目前為止，關于青少年人群的研究數(shù)量有限；部分原因是青少年有研究需要跨學科的兒科和成人流行病學專家的參與； 并不是所有的伴IgE免疫反應的個體都對吸入性過敏源有癥狀表現(xiàn)(43)；在大眾人群中的流行病學研究顯示無癥狀性致敏個體占歐盟人群的15-20%(44-46)； 理解IgE致敏個體出現(xiàn)臨床癥狀的原因至關重要；全球過敏和哮喘歐洲網(wǎng)絡成員已經(jīng)研究了樺樹和墻草屬致敏個體中IgE和癥狀之間關系的潛在機制；通過與大眾人群對比，入選

19、患者進行鼻粘膜激發(fā)試驗，但部分患者致敏，但未出現(xiàn)癥狀； 因此，研究對象的招募比預期中的要慢；哮喘和鼻炎的重塑 過敏性個體支氣管重塑范圍比鼻粘膜重塑范圍廣； GA2LEN成員在其發(fā)表的一篇綜述中討論了這些變化的原因(47)； 為了評價促炎與促重塑介質和哮喘控制與其嚴重性之間的關系，GA2LEN進行了一項超過1年隨訪的縱向臨床研究；結果顯示：部分生物學指標(FeNO,嗜酸性粒細胞,IL-8)與重度哮喘患者隨訪1年內惡化發(fā)生的次數(shù)呈正相關(48)； 該研究提示有必要進行大規(guī)模的前瞻性研究來證實檢測特異性生物指標來評價哮喘患者亞臨床氣道炎癥和疾病控制的重要性。GA2LEN慢性鼻竇炎 許多包括美國CDC

20、在內的報道顯示鼻竇炎與過敏性鼻炎一樣常見，導致相當大的成本；事實上，慢性鼻竇炎的真實流行性尚不清楚； GA2LEN計劃利用流行病學研究來評價慢性鼻竇炎的真實流行性；8個國家9個耳鼻喉GA2LEN中心已經(jīng)實施臨床研究方案； 目前常用的數(shù)據(jù)庫包括1200例慢性鼻竇炎病例；擴大進行這項研究的中心數(shù)量似乎具有重要意義，需要在臨床和生物學基礎上確定慢性鼻竇炎和鼻息肉表型及其表型背后闡述的機制，GA2LEN研究 挪威奧斯陸和瑞典卡羅林斯卡開展了一項兒童嚴重哮喘研究方案，旨在招募并隨訪嚴重哮喘兒童，試圖更好地明確這些患者的表型和自然病程；GA2LEN奧林匹克研究 為了評價過敏性疾病和預測比賽過程中的結果，一

21、些GA2LEN中心已經(jīng)招募了參加2008年北京奧運會的運動員(50)；經(jīng)過分析研究結果，這有望為將來更廣泛的奧林匹克運動研究打下基礎；此外，由于部分運動員發(fā)展成持續(xù)性氣流受限，因此患者縱向隨訪研究非常重要。生活質量 過敏性疾病患者生活質量降低；兩篇綜述概述了調差過敏性鼻炎和哮喘(51,52)生活質量的臨床試驗；這些研究有助于設計心得試驗。嚴重哮喘 GA2LEN嚴重哮喘組是BioAir FP5 計劃的繼續(xù)；由于發(fā)達國家可以得到和負擔得起治療哮喘的有效藥物，因此治療反應用于嚴重哮喘分類，然而在發(fā)展中國家，由于藥物難以獲得或負擔不起，哮喘的嚴重性就以不同的結果為基礎，所以嚴重哮喘的全球定義目前尚不清

22、楚； 此外，哮喘的嚴重性和控制是也是需要全球定義的不同的名詞； 迫切需要對嚴重和未控制哮喘做一個全球定義；這將有助于填補知識空白，促進知識的轉化(轉化為臨床指南和政策)和宣傳；臨床試驗 GA2LEN進行了兩項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗(53,54)； 由于過敏性鼻炎的表型以前從未被研究過，所以間歇性過敏性鼻炎的研究至關重要；這將影響過敏性鼻炎指南的制定(53)。基因和生物銀行 在關于遺傳學、基因組學和后基因組學的研究工作中，研究工作集中于與網(wǎng)絡化基因集合相關的方法論和改善組學方法的生物學抽樣； 關于得益于歐盟MolPage項目輸入的生物資源中的質量管理和分析抽樣問題的工作已經(jīng)被人實施； 已經(jīng)組織了研討會和培訓； 發(fā)表了一篇關于追蹤生物集合支持合作的實用性建議的文章(56)； 目前正在建立一種以網(wǎng)絡為基礎的工具在法律需求方面幫助研究者交換生物學材料(Human Sample Exchange Regulation Navigator)； 準備聯(lián)合歐盟BBMRI 項目(Biobanking and Biomolecular Resources Research Infrastru