2015WHO肺癌分類

1、2015 版 WHO 肺部腫瘤組織學(xué)分類變化與爭議2015 版的 WHO 肺癌分類方法中融入了更多肺癌的遺傳學(xué)信息 ,重視了免疫組化與分 子診斷對肺癌分類的重要性 ;從多學(xué)科角度重新分類 ,整合了外科、病理學(xué)、腫瘤學(xué)、 分子生物學(xué)與放射學(xué)等各個領(lǐng)域的集體智慧。 病理分類的本意在于期望回答肺癌的本 質(zhì)。然而沒有任何一種分類可以囊括肺癌的所有特性 ,任何一版的分類也都就是階段性 的,需要接受時間的洗禮。病理分類的生命力在于指導(dǎo)治療與預(yù)后,而不就是病理學(xué)家專注于形態(tài)學(xué)的自娛自樂。 William D、 Travis 根據(jù)細(xì)胞起源提出把類癌、小細(xì)胞肺 癌與大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌統(tǒng)歸入神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 ,爭議巨

2、大 ,可能因為這樣的歸類似乎并 未改變小細(xì)胞肺癌 EP,IP 的傳統(tǒng)治療方案；但 Travis 仍然力排眾議，運用 IARC 協(xié)會的力 量推行肺癌 WHO 新分類,就是希望新分類能與后續(xù)基于分子事件的臨床試驗更好的 整合？其背后的用意、新版肺癌分類的生命周期,對肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的推動作用 ,我們且拭目以待?！局饕兓乓? 、 強調(diào)使用免疫組化 IHC 確定組織分型；2、 重視腫瘤的分子分型 ,尤其對于晚期肺癌患者；3、 參照 2011 年 IASLC /ATS/ ERS 肺腺癌新分類對小活檢與細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制定專門 的組織分類；4、 參照 2011 年 IASLC /ATS /ERS 肺腺癌新分類

3、制定肺腺癌病理分型；5、 嚴(yán)格限制了大細(xì)胞肺癌的診斷 ,只有手術(shù)大標(biāo)本 ,沒有明確的形態(tài)學(xué)與免疫表型的 腫瘤才可分類為大細(xì)胞癌；將 2014 版大細(xì)胞癌中的多數(shù)亞型歸于其她病理類型；6、 鱗癌重新分類為角化型、非角化型與基底細(xì)胞樣 （需要 IHC 確定有鱗癌分化 ）3 大 亞型；7、 根據(jù)細(xì)胞起源將神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 NET 統(tǒng)歸于一類；8、加入 NUT 癌（解釋見下文 ）9、 “硬化型血管瘤”更名為“硬化型肺泡細(xì)胞瘤”；10、“錯構(gòu)瘤” 更名為“肺錯構(gòu)瘤”；11、間葉來源腫瘤新增“血管周圍上皮樣腫瘤 PEComatous tumors ,包括 3 大亞型:1） 淋巴管平滑肌瘤病;2）PEC 瘤，

4、良性（透明細(xì)胞腫瘤）;3）PEC 瘤，惡性；12、新增“肺粘液樣肉瘤伴 EWSR1-CREB1 重排”；13、新增“肌上皮瘤與肌上皮癌版 EWSR1 重排” ;14、強調(diào) WWTR1-CAMTA1 融合有助于診斷上皮樣血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤 ;15、淋巴來源腫瘤新增 Erdheim - Chester 綜合癥；16、將異位來源腫瘤 ,如生殖細(xì)胞瘤 ,肺內(nèi)畸胎瘤,黑色素瘤,腦膜瘤歸為一類?！局攸c變化詳細(xì)解讀】1 、推薦廣泛使用 IHC 用于肺癌組織分型。因培美曲塞與貝伐單抗等僅在非鱗非小細(xì) 胞肺癌中獲批 ,這類嚴(yán)格限定組織學(xué)類型藥物的廣泛應(yīng)用 ,對肺癌組織學(xué)明確分型提出 了更高要求 ,IHC 的應(yīng)用將有

5、助于明確組織學(xué)類型。2、對于晚期肺癌 ,組織學(xué)與分子診斷應(yīng)齊頭并驅(qū)。既往對于晚期肺癌穿刺小標(biāo)本沒有明確要求區(qū)分腺癌或鱗癌 ,因其治療模式大致相同。 近 10 年來,肺癌的分子靶向治療要 求更精確的組織學(xué)分類 ,如 EGFRALK ROS1 等基因活化主要發(fā)生在腺癌 ,PD-1 單 抗Nivolumab 僅僅在晚期鱗癌中獲批。因此 , 對腺癌鱗癌的區(qū)分尤為重要。3、小標(biāo)本的合理利用。 首診晚期的肺癌約占所有肺癌的 2/3,多數(shù)患者為纖支鏡或穿刺 小標(biāo)本 ,如何高效利用其進(jìn)行病理診斷 ,分子分型與探索性研究給臨床與病理醫(yī)師帶來 了新的挑戰(zhàn) ,這就多學(xué)科之間統(tǒng)籌規(guī)劃。4、 WHO 肺部腫瘤組織學(xué)分類

6、第一次為小活檢與細(xì)胞學(xué)標(biāo)本制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。既往,在小活檢標(biāo)本中，診斷為 NSCLC NOS（nototherwise specified）即非小細(xì)胞肺癌組織學(xué)亞型不明確的約占 30-50%,隨著分子靶向治療時代對組織學(xué)分型的更高要求 ,WHO 推 薦應(yīng)減少 NSCLCNOS 診斷。對于分化較好的腺癌或鱗癌 ,可以依靠 HE 染色確診; 而對于低分化腫瘤 ,需要 IHC 輔助診斷。目前 ,診斷腺癌公認(rèn)的標(biāo)志物為 TTF 1 與 Naps inA,鱗癌常見的標(biāo)志物為 P40,CK5/6,P63o 將無明確腺/鱗癌形態(tài)特征，且不表 達(dá)肺癌常見表面標(biāo)志物的一類腫瘤定義為NSCC-NOS（非小細(xì)胞癌組織學(xué)

7、亞型不明確）,此時,需要結(jié)合病人的影像學(xué)特征 ,排除肺轉(zhuǎn)移瘤的可能。這種形態(tài)學(xué)腫瘤 ,若其 TTF 1表達(dá)陽性，我們稱之為 NSCC NOS,傾向于腺癌；若 p 40 表達(dá)陽性，則稱之為 NSCCNOS,傾向于鱗癌。下圖匯總了小活檢與細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷流程。5、沿襲 2011 年 IASLC /ATS/ERS 肺腺癌新分類制定肺腺癌病理分型。1） 對原位腺癌 AIS 與微浸潤腺癌 MIA 制定專門的診斷標(biāo)準(zhǔn) ,AIS/MIA 的診斷必須基 于完全切除的手術(shù)標(biāo)本，小的穿刺活檢標(biāo)本不可診斷為 AIS/MIA。AIS 診斷標(biāo)準(zhǔn) a 腫 瘤最大徑=3cm;b單發(fā)結(jié)節(jié)；c.完全沿肺泡間隔鱗屑樣生長；d.無

8、間質(zhì)，血管或胸膜浸潤;e. 未見浸潤性性腺癌特征;f.肺泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞缺如；g.非黏液性細(xì)胞為主（即 II 型肺泡上皮 細(xì)胞或終末細(xì)支氣管的 Clara 細(xì)胞），黏液性細(xì)胞少；h.無明顯核異常;i.肺泡間隔增寬伴硬 化 MIA 診斷標(biāo)準(zhǔn):a.腫瘤最大徑=3cm;b.單發(fā)結(jié)節(jié)；c.沿肺泡間隔鱗屑樣生長為主;d.病 灶中任一浸潤病變的最大徑=5mm;e.可測量的浸潤成分定義包括：1、 除扶壁樣生長以 外的組織學(xué)亞型（如腺泡樣、乳頭狀、微小乳頭狀與實體性 ;2、腫瘤細(xì)胞君如肌纖維母 細(xì)胞基質(zhì);f.若腫瘤侵犯淋巴系統(tǒng)、血管、胸膜或含腫瘤壞死，則排除 MIA;g.非黏液性細(xì) 胞為主（即 II 型肺泡上皮細(xì)

9、胞或終末細(xì)支氣管的 Clara 細(xì)胞）,黏液性細(xì)胞少。2） 2011 年 IASLC /ATS/ERS 肺腺癌新分類中描述性用語“為主”不再應(yīng)用，如浸潤 性腺癌扶壁樣生長為主 ,代之以定量描述“” ,若任意成分所占比例超過 5%,應(yīng)在病理 診斷中進(jìn)行詳細(xì)報告。 肺腺癌就是一類異質(zhì)性較大的腫瘤 ,每個肺腺癌標(biāo)本中通?；旌?有多種形態(tài)的腺癌細(xì)胞。 將腺癌成分進(jìn)行定量 ,將有助于日后更好的進(jìn)行不同亞型腺癌 預(yù)后作用的研究。3）不同亞型腺癌的預(yù)測與預(yù)后價值 :浸潤性腺癌中實性與微小乳頭狀腺癌預(yù)后較差,就是否具有更需要接受術(shù)后輔助治療的傾向。多項關(guān)于AIS 與 MIA 的觀察性研究證實，幾乎所有患者接受

10、完全性切除后 ,腫瘤不再復(fù)發(fā)。對這類患者進(jìn)行肺葉切除縱隔淋巴 結(jié)清掃就是否最合適的切除范圍？目前有關(guān)不同亞型肺癌接受亞肺葉對比肺葉切除 的研究正在進(jìn)行中。如下圖所示。4）蟹足樣生長的肺腺癌局限性切除需慎重 :這類腫瘤能通過肺泡間空隙擴散轉(zhuǎn)移 , 我們稱之為 STAS（spread through air spaces）其通?；旌嫌形⑿∪轭^狀腺癌，實性腺癌，可見單個細(xì)胞突破腫瘤邊界浸潤到肺間隔。 下圖示其典型鏡下表現(xiàn)。 回顧性研究顯示 ,微小乳頭狀腺癌成份 =5%的腫瘤 ,進(jìn)行局限性切除 ,會增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險6、鱗癌因乳頭狀、透明細(xì)胞、小細(xì)胞等亞型發(fā)生率很低 ,這一分類將不再應(yīng)用 ;鱗癌亞 型依

11、據(jù)有無角化株與細(xì)胞間橋等典型特征分為三大類:角化型鱗癌 （可見任意比例的角化株形成 ）、非角化型鱗癌與基底細(xì)胞樣鱗癌 （基底細(xì)胞比例 50%）?，F(xiàn)今 ,對于不同亞 型鱗癌 ,暫無發(fā)現(xiàn)其有意義的預(yù)后或預(yù)測作用 ,但隨著免疫治療與鱗癌新靶點的探尋 ,今 后病理亞型的作用值得研究。 過去 10 年中,鱗癌的靶向治療進(jìn)展緩慢 ,鱗癌的腫瘤驅(qū)動 基因譜較腺癌復(fù)雜 ,免疫治療可能就是未來幾年來鱗癌治療的曙光。 下圖總結(jié)了肺鱗癌 中有希望的靶向治療。7、大細(xì)胞癌8、 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤將小細(xì)胞肺癌 SCLC,大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 LCNEC 與類癌統(tǒng)一歸類為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。顯然 ,這三類腫瘤差別較大 ,類癌的高發(fā)

12、人群 ,組織形態(tài)、患者預(yù)后 與驅(qū)動基因譜等方面明顯不同于SCLC/LCNEC。下表分類匯總了肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的主要特征 ,WHO 推薦應(yīng)用 ki-67 指數(shù)與核分裂計數(shù)來區(qū)分類癌與 SCLCLCNEC, 類癌的診斷報告上應(yīng)包括有絲分裂速度（n / 2mm2）與有無腫瘤壞死。肺部神經(jīng)內(nèi)分泌 腫瘤的分類分類的目的在于指導(dǎo)治療 ,治療效果檢驗分類的合理性。而今 ,大細(xì)胞神經(jīng) 內(nèi)分泌腫瘤的治療方案選擇一直存在較大爭議。Treat as a SCLC or NSCLC,that is the question 現(xiàn)階段，我們?nèi)狈Ω呒墑e的證據(jù)來指導(dǎo)治療，僅有少樣本的回顧性分析提示選 擇 SCLC 治療方案

13、可能更優(yōu)。 LCNEC 的歸屬爭議針對 NET 的基因檢測檢測也正在進(jìn) 行，下圖顯示了 NET 的重要分子通路，包括 mTOR，生長抑素與抗血管生成等，期待在基 因?qū)用嫔细钊氲奶剿饔兄?NET 更好的分類與靶點探尋。9、 NUT 腫瘤 NUT 腫瘤指一類有 NUT 基因重排的腫瘤,位于 15q14 上的 NUT 基因常 與19p13、1 上的 BRD4 基因融合（占 70%）,此外常見的融合配體還有 9q34、2 上的 BRD3 基因（6%）。現(xiàn)今,報道的 NUT 腫瘤例數(shù)不足 100 例,NUT 腫瘤侵襲性強，患者的中位生 存時間只有 7 個月。附:【2015 肺部腫瘤病理分類】【上皮來

14、源 Epithelial tumors】1、 腺癌 Adenocarcino ma1） 鱗屑樣腺癌 Lepidic ade no carci no ma2 腺泡樣腺癌 Acinar adenocarcino ma3）孚 L 頭狀腺癌 Papillary ade no carci no ma4）微 小 孚 L 頭狀腺癌Micropapillary ade no carci noma5 實性腺癌 Solid ade nocarci noma6 浸潤性黏液腺癌 Invasive muci nous ade no carci nomaM昆合浸潤性粘液性與非粘液性腺癌Mixedi nvasivemuci

15、nous and nonmucinous ade no carci no ma 膠樣腺癌 Colloid ade no carci no ma8）月臺兒型 腺癌 Fetal ade no carci no ma9）腸腺癌 En teric ade no carci no ma10）微浸潤腺癌 MIA Mi ni mally inv asive ade no carci noma*非粘液性 Nonmucino us* 粘液性 Muci nous11）侵襲 前病變 Preinvasive lesions* 非典型腺瘤樣增生 AAH Atypicaladenomatoushyperplasia *原

16、位腺癌 AISAde nocarci noma in situ :非粘液性 No nmuci nous;粘液性 Mucinous 2、鱗癌 Squamous cell carc ino ma1 角化型鱗癌 Kerati nizing squamous cell carci noma2） 非角化 型鱗癌 Non-kerati nizing squamous cell carci no ma3）基 底 樣鱗癌 Basaloidsquamous cell carci no ma4）侵襲前病變 Prein vasive lesi on*鱗狀細(xì)胞原位癌 Squamouscellcarcinoma in

17、situ3、 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 Neuroe ndocri ne tumorsl 小、細(xì)胞肺癌 Small cell carci no ma*復(fù)合性小細(xì)胞癌 Combi ned smallcell carci no ma2）大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 Large cell n euroe ndocrine carci no ma* 復(fù)合性神經(jīng)內(nèi)分泌癌Comb in edlarge cell n euroe ndocri necarci no ma3）類癌 Carcinoid tumors *典型類癌 Typical carcino idtumor *不典型類癌Atypical carcinoidtumo

18、r4）侵襲前病變 Preinvasive lesion *彌漫性特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌 細(xì)胞增生 Diffuseidiopathicpulmonary neuroendocrine cellhyperplasia4、 大細(xì)胞癌 Large cell carcinoma5、 腺鱗癌 Ade no squamous carcino ma6 肉瘤樣癌 Sarcomatoid carci no mas1 多 形性癌 Pleomorphic carci noma2）梭形細(xì)胞癌 Spi ndle cell carci no ma3）巨細(xì)胞癌 Gia nt cellcarci no ma4）癌肉瘤 Carcin

19、o sarcoma5 肺母纟田胞瘤 Pul monary blastoma7、其 她 與 未 分 類 癌Other and Un classified carci nomas1 ） 淋巴 上 皮 瘤 樣 癌Lymphoepithelioma-likecarcinoma2）NUT 癌 NUTcarcinoma8、 唾液腺腫瘤 Salivary gland-type tumors1）粘液表皮樣癌 Mucoepidermoid carci no ma2）腺樣囊性癌 Ade noid cysticcarcinoma3）上 皮一肌 皮樣癌 Epithelial-myoepithelialcarcinom

20、a5）多 行性癌 Pleomorphicadenoma9 乳頭狀瘤 Papillomas1）鱗狀細(xì)胞乳頭狀瘤 Squamous cell papilloma * 外生型Exophytic * 內(nèi)翻型 Inverted2）腺體乳頭狀瘤 Glandular papilloma3） 鱗狀細(xì)胞與腺體混合性乳頭狀瘤 Mixed squamous and glandular papilloma10、腺瘤 Ade nomas1）硬化型肺泡細(xì)胞癌Sclerosi ng pn eumocytoma2）肺泡狀腺瘤Alveolar adenoma3 ） 乳 頭 狀 腺 瘤Papillary adenoma4 ） 粘

21、 液 狀 囊 腺 瘤Mucinouscystadenoma5 粘液腺腺瘤 Mucous gland adenoma間葉來源 Mesenchymal tumors】 1 、肺錯構(gòu)瘤 Pulmonary hamartoma2、軟骨瘤 Chondroma3 血管周圍上皮樣腫瘤 PEComatous tumors1 淋巴管平滑肌瘤病Lymphangioleiomyomatosis2）PEC 瘤，良性 PEComa,benign*透明細(xì)胞瘤 Clear celltumor3）PEC 瘤,惡性 PEComa, malignant4、 先天性支氣管周圍肌纖維母細(xì)胞瘤 Congenital peribronchialmyofibrob