病例討論-狼瘡腎炎

1、病例討論病例討論腎臟組2006-03-28病史病史-1 患兒，女，5歲主訴主訴：不規(guī)則發(fā)熱一月，皮疹兩周現(xiàn)病史現(xiàn)病史：患兒于入院前一月無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，體溫波動(dòng)于38-39度間，無咳嗽、流涕，自服感冒沖劑，2天后熱退。一周后再次發(fā)熱，體溫最高至41度，并抽痙一次，表現(xiàn)為雙眼上翻，口吐白沫，四肢抽動(dòng)，呼之不應(yīng)，持續(xù)約10分鐘自行緩解。擬“上感，熱厥”住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療2天熱退后出院。入院前2周患兒手足出現(xiàn)腫脹并散在皮疹，伴有雙下肢肌肉痛，無關(guān)節(jié)腫痛，又住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療，住院期間有不規(guī)則發(fā)熱，為進(jìn)一步診治來我院。病史-2 病程中無嘔吐、腹痛、腹瀉，無頭痛、胸悶、心悸，精神一般，睡眠胃納可，無少尿、浮

2、腫，無黑便及尿色異常。 既往史、個(gè)人史：無殊。體檢體檢 T37.4 C P105次/分 R26次/分 Bp100/65mmHg Wt18Kg 發(fā)育正常，營養(yǎng)中等，神志清，精神可，面色微黃，面容無特殊，全身黏膜皮膚無黃染，無瘀點(diǎn)瘀癍，無皮下結(jié)節(jié)，手足見暗紅色紅斑，指壓褪色。右腹股溝可觸及數(shù)個(gè)花生大小淋巴結(jié)，表面光滑，無觸痛。雙眼瞼無浮腫，口腔黏膜光滑，口唇無發(fā)紺，頸軟，心肺未見異常，腹平軟，肝肋下2.0cm，質(zhì)軟，脾未及，移濁（-），雙腎區(qū)叩痛（-），雙足背輕度凹陷性浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。輔助檢查輔助檢查-1 血常規(guī)：1.WBC4.2*109/L，N55%，Hb 107g/L PLT86 *1

3、09/L； 2.WBC10.0 *109/L，N74%， L24%，Hb103g/L ，PLT68 *109/L ，CRP30 尿常規(guī)：Pro300mg/dl ，RBC20-30/Hp ，WBC10-15/Hp 24hr尿蛋白2238mg 肝功能：GPT74 ，T53.6g/L， A24.5g/L 血脂：Cho6.88mmol/L 血沉85mm/hr輔助檢查輔助檢查-2 腎功能：Bun5.3mmol/L ，Cr34umol/L ，Cys-c1.31mg/L（0.5-0.96）； 尿微量蛋白系列（mg/L）：免疫球蛋白IgG226（0-10），轉(zhuǎn)鐵蛋白94.10（0-2.4），微量白蛋白2300

4、（0-30），a1微球蛋白27.50（0-12） 免疫：C30.71g/L，C40.05g/L，CH5017.20，CIC2.50，抗核抗體1：40(+)抗SSA(+)，抗ds-DNA(-) 超聲：心包積液(少)；肝胰腎未見占位；雙側(cè)輸尿管未見擴(kuò)張，膀胱未見占位，未見腹水 24hrEEG：輕度異常請討論診斷及治療腎組織活檢病理腎組織活檢病理 系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕-中度彌漫性增生，節(jié)段性加重，內(nèi)皮細(xì)胞局灶節(jié)段性增生，毛細(xì)血管腔內(nèi)較多微血栓形成，一個(gè)小球球性硬化，一個(gè)小球節(jié)段性纖維化，一個(gè)小球纖維-細(xì)胞型新月體形成。腎小管、間質(zhì)及腎血管未見明顯病變 。 免疫熒光：IgA+、IgG2+、IgM+、C3+

5、、C4+、C1q2+、FN（-） 診斷：狼瘡性腎炎（彌漫系膜增生伴活動(dòng)及硬化病變IVc型）狼瘡性腎炎病理分類狼瘡性腎炎病理分類（1995WHO）-1 I型 正常腎小球 a. 光鏡、免疫熒光和電鏡均正常 b. 光鏡正常 型 單純系膜改變 a. 系膜增寬和（或）系膜細(xì)胞輕度增生 b. 系膜細(xì)胞增生狼瘡性腎炎病理分類狼瘡性腎炎病理分類（1995WHO）-2 型 局灶節(jié)段性腎小球腎炎合并輕、中度系膜改變和（或）節(jié)段性膜上沉積 a. 活動(dòng)性壞死性損害 b. 活動(dòng)性和硬化性損害 c. 硬化性損害狼瘡性腎炎病理分類狼瘡性腎炎病理分類（1995WHO）-3 型 彌漫性腎小球腎炎（重度系膜/系膜毛細(xì)血管伴廣泛內(nèi)

6、皮下沉積，系膜沉積，上皮下也常見沉積） a. 節(jié)段性損害 b. 活動(dòng)性壞死性損害 c. 活動(dòng)性和硬化性損害 d. 硬化性損害狼瘡性腎炎病理分類狼瘡性腎炎病理分類（1995WHO）-4 型 彌漫性膜性腎小球腎炎 a. 單純性膜性腎小球腎炎 b. 伴II型損害病變(IIa或IIb) 型 晚期硬化性腎小球腎炎20032003年國際腎臟病和腎臟病理協(xié)年國際腎臟病和腎臟病理協(xié)會(huì)會(huì)（ISN-RPSISN-RPS）-1-1 I型 輕度系膜病變 光鏡下腎小球正常，但免疫熒光下系膜區(qū)可見免疫復(fù)合物沉積 型 系膜增生性病變 光鏡下見單純系膜細(xì)胞增生或系膜區(qū)增寬，免疫熒光或電鏡下可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物，可能伴有少量上

7、皮下或內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積 20032003年國際腎臟病和腎臟病理協(xié)年國際腎臟病和腎臟病理協(xié)會(huì)會(huì)（ISN-RPSISN-RPS）-2 2 型 局灶型病變 活動(dòng)或非活動(dòng)性的局灶節(jié)段（或球性）毛細(xì)血管內(nèi)或毛細(xì)血管外腎小球腎炎，累及50%的腎小球。一般可見彌漫內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積伴或不伴系膜區(qū)改變。此型被分為：彌漫節(jié)段性（-S）狼瘡腎炎，即50%以上受累腎小球?yàn)楣?jié)段性病變；彌漫球性（-G）狼瘡腎炎，即50%以上受累腎小球?yàn)榍蛐圆∽?。?jié)段性定義為90%的腎小球球性硬化，且殘余腎小球無活動(dòng)性病變病理與臨床表現(xiàn)的關(guān)系病理與臨床表現(xiàn)的關(guān)系 -1 I型：腎活檢光鏡檢查正常，免疫熒光偶見系膜區(qū)沉積，臨床上常無腎

8、臟表現(xiàn)。 型：系膜性腎炎。臨床上常有鏡下血尿，2550%有中度蛋白尿。 型：局灶增生型。壞死與硬化的小球不足50%，1/3左右有腎病綜合征，1525%腎小球?yàn)V過率降低。病理與臨床表現(xiàn)的關(guān)系病理與臨床表現(xiàn)的關(guān)系-2 2 型：彌漫增生型：50%以上臨床上存在腎病綜合征和腎功能不全，部分會(huì)進(jìn)展到ESRD。 V型：膜型:大多數(shù)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征。 型：晚期硬化型。臨床上常有高血壓和腎功能損害，不可逆地進(jìn)展成慢性腎功能不全。 治療進(jìn)展治療進(jìn)展 藥物治療藥物治療-1 1.1.腎上腺皮質(zhì)激素：腎上腺皮質(zhì)激素：對免疫細(xì)胞的許多功能對免疫細(xì)胞的許多功能及免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)均有抑制作用，可以抑及免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)

9、節(jié)均有抑制作用，可以抑制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，對細(xì)胞免疫制巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬和處理，對細(xì)胞免疫的抑制最為突出。的抑制最為突出。（1 1）潑尼松1.52mg/Kg/d，68周，至1015 mg /d或2030 mg qod時(shí)維持至少2年。 （2）甲基強(qiáng)的松龍沖擊（MP）：1530mg/Kg/d，連用3天，必要時(shí)間隔35天重復(fù)13個(gè)療程。適用于彌漫增殖性狼瘡性腎炎、明顯神經(jīng)精神癥狀、重癥溶血性貧血等，不但能減少副作用，而且增加有效反應(yīng)率，加快起效速度。 治療進(jìn)展治療進(jìn)展 藥物治療藥物治療-2 2.2.免疫抑制劑：免疫抑制劑： （1 1）環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法（）環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法（CTX-

10、PTCTX-PT）：環(huán)磷酰胺是環(huán)磷酰胺是目前應(yīng)用的各種免疫抑制劑中作用最強(qiáng)的藥物之一目前應(yīng)用的各種免疫抑制劑中作用最強(qiáng)的藥物之一，是是 主要作用于細(xì)胞周期主要作用于細(xì)胞周期S S期的特異性烷化劑。劑量期的特異性烷化劑。劑量 8 8 12mg/Kg/d12mg/Kg/d，每兩周連用兩天，總量達(dá)到，每兩周連用兩天，總量達(dá)到150mg/Kg150mg/Kg后后減為每減為每3 3個(gè)月連用個(gè)月連用2 2天，至完全緩解，再鞏固天，至完全緩解，再鞏固1 1年。甲基年。甲基強(qiáng)的松龍和強(qiáng)的松龍和CTXCTX聯(lián)合沖擊治療（雙沖療法）更易于狼瘡聯(lián)合沖擊治療（雙沖療法）更易于狼瘡腎炎的緩解。沖擊時(shí)注意水化腎炎的緩解。

11、沖擊時(shí)注意水化 。對腎功能明顯下降。對腎功能明顯下降（Ccr20ml/minCcr20ml/min）、血）、血WBC4.0 x10WBC4.0 x109 9/L/L、近、近2 2周內(nèi)有過周內(nèi)有過嚴(yán)重感染或用過其他免疫抑制劑、重癥腎病綜合征表嚴(yán)重感染或用過其他免疫抑制劑、重癥腎病綜合征表現(xiàn)者慎用?，F(xiàn)者慎用。 副作用主要為感染、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、副作用主要為感染、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、性腺抑制、膀胱毒性、引發(fā)腫瘤等。性腺抑制、膀胱毒性、引發(fā)腫瘤等。治療進(jìn)展治療進(jìn)展 藥物治療藥物治療-3 （2） 硫唑嘌蛉（Aza)：為嘌呤類拮抗劑，能干擾嘌呤代謝，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，從而

12、抑制淋巴細(xì)胞的增殖，阻止抗原敏感淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化成免疫細(xì)胞，對增殖細(xì)胞S期作用最明顯。與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可干擾免疫反應(yīng)的不同階段。 劑量2mg/Kg/d，口服給藥，長期服用時(shí)間可以1/24年，適用于病情相對較輕的狼瘡性腎炎，早期應(yīng)用可有效地保護(hù)腎功能。 主要副作用為骨髓抑制（白細(xì)胞減少）、肝臟毒性和消化道反應(yīng)。尤其是骨髓抑制發(fā)生率大于CTX，必須定期復(fù)查外周血和肝功能。治療進(jìn)展治療進(jìn)展 藥物治療藥物治療-4 （3）環(huán)孢素A(CsA)：是含有11個(gè)氨基酸的環(huán)多肽，由真菌中提取，通過抑制IL-2和其他細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄降低T淋巴細(xì)胞活化和增生。與潑尼松合用，主要適用于其他藥物治療無效的活動(dòng)性狼

13、瘡腎炎。劑量2.5-3.5mg/Kg/d(最大不超過5mg/Kg/d），分兩次口服。CsA治療后復(fù)發(fā)率高，需長期維持用藥。 腎毒性是最主要的副作用，長期使用可導(dǎo)致腎組織纖維化。與劑量呈正相關(guān)，故應(yīng)定期監(jiān)測血漿濃度。治療進(jìn)展治療進(jìn)展 藥物治療藥物治療-5 （4）霉酚酸酯(MMF,商品名驍悉 )：為真菌酵解物中分離的霉酚酸（MPA）半合成衍生物。霉酚酸酯在體內(nèi)迅速水解代謝活化為MPA，可競爭性、可逆性抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途經(jīng)中的一種限速酶次黃嘌呤核苷單磷酸脫氫酶（IMPDH）。對淋巴細(xì)胞有高度選擇性，但無骨髓抑制毒性。適用于傳統(tǒng)療法無效伴有血管炎者、復(fù)發(fā)及其它免疫抑制劑治療無效的彌漫性增生性狼

14、瘡性腎炎，特別是對CTX拮抗的難治性狼瘡性腎炎。1020mg/Kg/d，分兩次口服?；蚺c激素聯(lián)合治療，可以減少激素用量。多在使用后612月起效。主要副作用是胃腸道癥狀。治療進(jìn)展治療進(jìn)展 藥物治療藥物治療-6 （5）他克莫司（Tacrolimus，F(xiàn)K506） 商品名普樂可復(fù)（Prograf），是通過真菌微生物streptomyces tsukubaensis發(fā)酵獲得的，與CsA有相似作用途徑。體外實(shí)驗(yàn)顯示它抑制T淋巴細(xì)胞增殖能力是CsA的100倍以上，干擾腎組織纖維化，臨床應(yīng)用優(yōu)于CsA。可和激素聯(lián)合應(yīng)用，能有效、迅速控制IV型狼瘡性腎炎的活動(dòng)。成人病例完全緩解平均需3.7月。兒童推薦口服劑量

15、為0.1mg/Kg/d，分兩次給藥。過量應(yīng)用有腎毒性、神經(jīng)毒性、糖尿病、高血壓和電解質(zhì)紊亂等，應(yīng)嚴(yán)密檢測血濃度。治療進(jìn)展治療進(jìn)展 藥物治療藥物治療-7 3.3.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIACEI）和血管緊）和血管緊張素張素IIII受體受體1 1拮抗劑（拮抗劑（AT1RaAT1Ra）: :在全部降壓藥在全部降壓藥中中ACEIACEI和和AT1RaAT1Ra是保護(hù)腎臟最有效的藥物，對是保護(hù)腎臟最有效的藥物，對大量蛋白尿患者，其延緩腎損害進(jìn)展療效明顯。大量蛋白尿患者，其延緩腎損害進(jìn)展療效明顯。直接使腎小球內(nèi)直接使腎小球內(nèi)“三高三高”降低，減慢殘存腎單降低，減慢殘存腎單位

16、的腎小球硬化，延緩腎損害進(jìn)展位的腎小球硬化，延緩腎損害進(jìn)展。 ACEIACEI常常用者為苯那普利（洛頂新），每日口服用者為苯那普利（洛頂新），每日口服5 5 10mg10mg。AT1RaAT1Ra常用者為氯沙坦（科素壓），每日口服常用者為氯沙坦（科素壓），每日口服2525 50mg50mg。 治療進(jìn)展治療進(jìn)展 抗凝治療抗凝治療 未治療病例發(fā)生血栓形成的危險(xiǎn)極高。肝素可未治療病例發(fā)生血栓形成的危險(xiǎn)極高。肝素可以防止血管內(nèi)凝血及腎小球內(nèi)凝血，具有抗炎以防止血管內(nèi)凝血及腎小球內(nèi)凝血，具有抗炎活性。目前臨床應(yīng)用的低分子肝素抗凝作用強(qiáng)，活性。目前臨床應(yīng)用的低分子肝素抗凝作用強(qiáng)，出血危險(xiǎn)性小，每日出血危險(xiǎn)

17、性小，每日0.30.3 0.6ml0.6ml皮下注射，療皮下注射，療程程2 2周。內(nèi)生肌酐清除率（周。內(nèi)生肌酐清除率（CcrCcr）20ml/min20ml/min者者劑量減半。劑量減半。治療進(jìn)展治療進(jìn)展靜脈用丙種球蛋白（靜脈用丙種球蛋白（IVIGIVIG） 可以溶解腎小球沉積的免疫復(fù)合物，抑制巨噬可以溶解腎小球沉積的免疫復(fù)合物，抑制巨噬細(xì)胞合成和釋放細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，結(jié)合免細(xì)胞合成和釋放細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)，結(jié)合免疫復(fù)合物、使之易于被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，可疫復(fù)合物、使之易于被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，可以封閉以封閉B B細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的FcFc受體、抑制受體、抑制抗體產(chǎn)生，但作

18、用時(shí)間短且價(jià)格昂貴。抗體產(chǎn)生，但作用時(shí)間短且價(jià)格昂貴。治療指治療指征包括常規(guī)大劑量激素或免疫抑制劑無效，與征包括常規(guī)大劑量激素或免疫抑制劑無效，與激素和激素和CTXCTX聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)療效或治療過程中患聯(lián)合應(yīng)用增強(qiáng)療效或治療過程中患者免疫功能極度低下并發(fā)全身感染者免疫功能極度低下并發(fā)全身感染，救治嚴(yán)重救治嚴(yán)重危及生命的危及生命的SLESLE。每日。每日400mg/Kg400mg/Kg，連續(xù)靜滴，連續(xù)靜滴5 5天，天，一月后可重復(fù)。一月后可重復(fù)。治療進(jìn)展治療進(jìn)展 血漿置換血漿置換 通過血漿置換使自身抗體、可溶性免疫復(fù)合物及其他免疫活性物質(zhì)排除體外，減少其在內(nèi)臟沉積產(chǎn)生炎癥性損傷，并能改善單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)清除循環(huán)免疫復(fù)合物的能力，能較快地改善病情。 適用于嚴(yán)重SLE患者，以及SLE并發(fā)血栓性血小板減少性紫癜、狼瘡腦。不列為常規(guī)治療，應(yīng)視患者具體情況選擇應(yīng)用。 主要并發(fā)癥為感染、凝血障礙、水和電解質(zhì)失衡等副作用。治療進(jìn)展治療進(jìn)展 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植 由于T、B淋巴細(xì)胞來源于共同的淋巴系干細(xì)胞，造血干細(xì)胞移植可起到免疫摧毀和重建作用，從而阻止免疫性炎癥的進(jìn)展，達(dá)到治療的目的。干細(xì)胞移植包括骨髓移植和外周血造血干細(xì)胞移植，以