印度易瑞沙中文使用說明書

1、易瑞沙（geftinat） （吉非替尼藥片）成分每片薄膜片劑含有：吉非替尼250毫克描述 吉非替那（吉非替尼藥片）含有250毫克吉非替，是一種紅棕色薄膜藥片，藥片一面印有g(shù)efitinat，另一面印有250.，適用于每日口服。吉非替尼的分子式為c22h24c1f4o3，相對分子質(zhì)量為446.9，是一種白色藥片。吉非替尼是一個自由成分。臨床藥理學(xué)行動機(jī)制：吉非替尼的臨床抗腫瘤作用機(jī)制沒有充分表征。吉非替尼阻止大量酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)磷酸化，這些酪氨酸激酶與跨膜細(xì)胞表面受體相聯(lián)系，包含與表皮生長因子受體有關(guān)的酪氨酸激酶（egfrtk）。egfr授體分布和對吉非替尼反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性還未得到臨床實驗驗證。藥

2、代動力學(xué)：吉非替尼口服后消化很慢，生物利用率只有60%，最終將以糞便形式經(jīng)新陳代謝（主要是cyp3a4）和分泌方式排出。排除半衰期大約是48小時。對于癌癥病人來說，每日口服吉非替尼會造成單一劑量服用兩倍的藥物蓄積量，并在10日內(nèi)形成穩(wěn)態(tài)血藥濃度。吸收和分配：吉非替尼吸收很慢，最高血漿值將在劑量和口服平均生物利用率達(dá)到60%之后3-7小時出現(xiàn)。生物利用率不會因食物而得到顯著改善。藥劑進(jìn)入靜脈后，吉非替尼將以1400l的穩(wěn)定分布量廣泛分布到全身。人類血漿蛋白（血清白蛋白和a1-酸糖蛋白）的結(jié)合反應(yīng)是90%，而這與藥物濃度無關(guān)。新陳代謝和排泄：吉非替尼在人體中會經(jīng)歷廣泛的肝臟新陳代謝，主要通過cyp

3、3a4進(jìn)行。生物轉(zhuǎn)化的3個部位已確定：n-丙氧基-嗎啉代-群，甲氧基反甲基化-喹唑啉取代基和鹵代苯基氧化脫氟群。在人類血液中已發(fā)現(xiàn)5個代謝物。只有去甲萘普生吉非替尼的顯露可與吉非替尼相比。在細(xì)胞分析實驗中，盡管這個代謝物在獨立的酵檢驗中和吉非替尼有相似的egfk-tk活動，它只有吉非替尼能力的1/14。吉非替尼主要由肝臟清除，以總血漿清除和半衰期清除量595ml/分和48小時的速度分別在靜脈注射后進(jìn)行。分泌主要是通過糞便（86%）清除，同時還有藥物的腎清除和新陳代謝清除不足4%的藥物服用量。表1：地理和疾病種類類型吉非替尼藥片每日250毫克 n=66(%)吉非替尼藥片每日500毫克 n=76(

4、%)年齡群18-64歲43（65）43（57）64-74歲19（29）30(39)75歲或75歲以上4（6）3(4)性別男38（58）41（54）女28（42）35（46）種族白人61（92）68（89）黑人1（2）2（3）亞洲人/東方人1（2）2（3）西班牙0（0）3（40其它3（5）1（1）吸煙歷史是（以前或當(dāng)前吸煙者）45（68）62（82）否（從未吸煙）21（32）14（18）國際健康組織基礎(chǔ)體力狀態(tài)014（21）9(12)136（55）53(70)215（23）14(18)未記錄1（2）0(0)腫瘤組織鱗片9(14)11（14）腺癌47(71)50(66)未分化6(9)4(5)大細(xì)胞

5、1(2)2(3)鱗片和腺癌3(5)7(9)未記錄0(0)2(3)當(dāng)前疾病狀態(tài)  本地先進(jìn)11(17)5（7）=轉(zhuǎn)移的55(83)71（93） 表格2顯示了腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間。250毫克和500毫克劑量結(jié)合使用的總反應(yīng)率為10.6%（95:6%，16.8%）。以下接受治療的群體的反應(yīng)率便面看來很多變：男性5.1%（4/79），女性17.5%（11/63），以前或目前吸煙者4.6%（5/108），不吸煙者29.4（10/34），有腺癌組織構(gòu)造的為12.4%（12/97），有其它nsclc組織構(gòu)造的為6.7%（3/45）。在多國患者研究中也出現(xiàn)了相似的反應(yīng)差異性。這些患者都

6、接受過1次或2次先期化學(xué)療法攝生法，其中至少有是鉑療法。在反應(yīng)者中，從診斷到隨機(jī)化研究的時間中點為16.7個月（8至34個月）。表2有效性結(jié)果 適用用患者 250毫克（n=66）500毫克（n=76）同時使用（n=142）客觀腫瘤反應(yīng)率13.67.910.695（%）6.4-24.33.0-16.46.0-16.8客觀反應(yīng)持續(xù)中間期（月）8.94.57.0范圍（月份）4.6-18.6+4.4-7.64.4-18.6+肺毒性 間質(zhì)性肺疾病已在總發(fā)生率大約1%的吉非替尼服用者的病例中進(jìn)行觀察。大約1/3的病歷是致命的。據(jù)報道，間質(zhì)性性肺炎在日本市場后期實踐中約為2%，在美國一個擴(kuò)展可購項

7、目中，接近2.3萬經(jīng)吉非替尼治療的患者發(fā)病率約為0.3%，在nsclc一線應(yīng)用研究中發(fā)病率紐約為1%（但治療和撫慰團(tuán)體比率相似）。報告把副作用描述為間質(zhì)性肺炎，局限性肺炎和肺泡炎?；颊叱Ｔ馐車?yán)重呼吸困難，有時會伴隨咳嗽或低燒，病情常常會在短時間內(nèi)惡化而需住院治療。間質(zhì)性肺疾病已發(fā)生在接受先期放射治療（31%報道病例），先期化學(xué)治療（57%報道病例），或未接受先期治療（12%報道病例）的患者身上?；加胁l(fā)性自發(fā)肺纖維癥的患者在接受吉非替尼治療時，若病情惡化會比那些沒有并發(fā)性自發(fā)肺纖維癥的患者有更高的死亡率。在急性發(fā)病或肺癥候（呼吸困難，咳嗽，發(fā)燒）惡化的情況發(fā)生時，應(yīng)該中斷使用吉非替尼療法，并針

8、對這些可能發(fā)生的癥狀進(jìn)行及時調(diào)查。如果確診為間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)停止使用吉非替尼，并對患者進(jìn)行適當(dāng)治療。（見警告肺毒性，預(yù)防措施患者信息專欄，藥量專欄和藥量調(diào)試專欄）。藥品安全分級目錄d孕婦服用吉非替尼可能會導(dǎo)致致命危害。一個大老鼠單劑量研究顯示當(dāng)口服5mg/kg（30mg/m2,大約是人類建議用量的1/5）吉非替尼后，它會使胎盤纏繞。當(dāng)一直受孕老鼠胎內(nèi)從器官形成開始到小老鼠出生，若每日服用5mg/m2吉非替尼會導(dǎo)致幼仔成活率的降低。當(dāng)劑量為20mg/m2時，后果會更嚴(yán)重，將會導(dǎo)致新生兒在分娩后的高死亡率。在這個研究中，1mg/m2的劑量不會有副作用產(chǎn)生。 、 兔子在每日服用20mg/m2（240

9、mg/m2，大約是以mg/m2為單位的人類建議用量的兩倍）的劑量時會造成體重下降。目前沒有充分良好操控的試驗可應(yīng)用于服用吉非替尼的懷孕婦女。如果吉非替尼在懷孕期間使用或在服用此藥期間懷孕，患者應(yīng)清楚此藥對嬰兒的潛在上海和流產(chǎn)的風(fēng)險。肝毒性在接受吉非替尼治療的患者中沒有發(fā)現(xiàn)無臨床癥狀肝轉(zhuǎn)氨酶的增加；所以，周期性肝功能（轉(zhuǎn)氨酶，膽紅素，堿性磷酸酶）試驗應(yīng)予以考慮。如果變化嚴(yán)重應(yīng)考慮停用吉非替尼。肝臟受損患者活有機(jī)體和試管實驗依據(jù)顯示吉非替尼主要由肝臟清除。所以，吉非替尼也許會在有肝功能障礙的患者中積聚增加。然而，在肝轉(zhuǎn)移和中度升高或嚴(yán)重升高的生物化學(xué)干異?，F(xiàn)象中，吉非替尼藥代動力和沒有肝異常的患者

10、的個人藥代動力相似。（見臨床藥理學(xué)特殊群體專區(qū)）非癌癥肝臟受損對吉非替尼藥代動力的影響尚未評估?；颊咝畔?dāng)出現(xiàn)下列癥狀時1）嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉，惡心，厭食或嘔吐，這些有時與脫水有關(guān)；2）肺部病癥發(fā)病或惡化，如呼吸困難或咳嗽；3）眼部疼痛；4）其它新癥狀，患者應(yīng)立即咨詢醫(yī)療建議（見警告肺毒性專欄，副作用專欄和劑量與用法-劑量調(diào)試專欄）。有懷孕傾向的婦女建議應(yīng)避免受孕(見警告懷孕類型d)。藥物相互作用作為cyp3a4活動誘因的一些物質(zhì)會增強(qiáng)吉非替尼的新陳代謝，降低血液濃度。對于接受有力的cyp3a4誘因如利福平或苯妥英的患者，當(dāng)沒有嚴(yán)重藥物副作用出現(xiàn)時，應(yīng)考慮將藥量增至每日500毫克，臨床反應(yīng)和不良

11、反應(yīng)應(yīng)得到嚴(yán)密監(jiān)控（見臨床藥理學(xué)藥代動力學(xué)藥物互相作用和劑量與用法-劑量調(diào)試專區(qū)）。據(jù)報道， 一些患者在進(jìn)行吉非替尼治療的同時服用華法林，出現(xiàn)了國際標(biāo)準(zhǔn)化比率上升，同時出現(xiàn)流血現(xiàn)象的病例。應(yīng)該對服用華法林的患者進(jìn)行定期監(jiān)控以觀察凝血素時間或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率的變化（見臨床藥理學(xué)藥代動力學(xué)藥物相互作用和副作用專區(qū)）。 作為cyp3a4活動有利抑制因素的物質(zhì)（如酮康唑和伊曲康唑）會降低吉非替尼新陳代謝，增加吉非替尼血漿濃度。這種增加在臨床上可能做無不良事件，并與藥量和暴露度有關(guān)；所以，在cyp3a4抑制素和吉非替尼同時使用時應(yīng)小心監(jiān)控（見見臨床藥理學(xué)藥代動力學(xué)藥物相互作用和副作用專區(qū)）。能夠引起胃酸p

12、h（組胺h2-受體拮抗劑，如雷尼替丁或西咪替丁）值持續(xù)顯著上升的藥物可能會降低吉非替尼血液濃度，并且可能會因此潛在減低功能（見臨床藥理學(xué)藥物相互作用專區(qū)）。致癌變，突變的發(fā)生及發(fā)展，吉非替尼創(chuàng)造受損已經(jīng)為基因毒性在一系列試管實驗（細(xì)胞突變，老鼠淋巴瘤和人類淋巴瘤）檢驗和活有機(jī)體內(nèi)微核檢驗中進(jìn)行試驗。在這些試驗的條件下，吉非替尼不會發(fā)生基因損害。吉非替尼還未進(jìn)行致癌力研究試驗。老人用藥在全部參加二線和三線nsclc吉非替尼治療的患者中，65%患者年齡在64歲或以下，30.5%在65至74歲之間，5%在75歲或75歲以上。在年齡較大和年量較小的患者中沒有發(fā)現(xiàn)在安全性和有效性方面的差異。副作用 安全

13、數(shù)據(jù)庫包含941位來自臨床實驗的患者和接近2.3萬在延伸附加活動中的患者。表3包含與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)率為5%的患者。這些患者接受了250mg或500mgnsclc吉非替尼單一療法。最常見的副作用有腹瀉，皮疹，痤瘡，皮膚干燥，惡心，嘔吐（見預(yù)防措施患者信息專區(qū)和劑量與用法劑量調(diào)試專區(qū)）。500mg劑量會帶來大多數(shù)更高概率的不良反應(yīng)。表4提供了等級與藥物相關(guān)發(fā)生率為的不良反應(yīng)病例。這些反應(yīng)發(fā)生在每日接受吉非替尼單一療法的患者身上。只有的患者因藥物副作用而停止治療。這些藥物副作用的發(fā)病將在治療首月內(nèi)出現(xiàn)。表在毫號或毫克劑量群體發(fā)病率為的藥物相關(guān)副作用藥物相關(guān)副作用病人數(shù)量（）每日毫克（）病人數(shù)量（

14、）每日毫克（）腹瀉（）（）皮疹（）（）痤瘡（）（）皮膚干燥（）（）惡心（）（）嘔吐（）（）搔癢（）（）厭食（）（）衰落（）（）體重下降（）（）一位病人可能會出現(xiàn)一種以上與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。表4患者服用250毫克最壞ctc等級發(fā)生率為5%藥物相關(guān)不良反應(yīng)(n=120)不良反應(yīng)總等級ctc等級1ctc等級2ctc等級3ctc等級4腹瀉4841610皮疹4339400痤瘡2519600皮膚干燥1312100惡心137510嘔吐129210搔癢87100厭食73400衰弱62211據(jù)報道，其它不良反應(yīng)發(fā)生率小于5%，接受nsclc單一療法并服用250毫克或500毫克藥物的患者常有此類反應(yīng)（同時與他們

15、服用建議藥量250毫克的頻率有關(guān)）。這些副作用包括：周圍水腫（2%），弱視（2%），呼吸困難（2%），結(jié)膜炎（1%），泡狀皮疹（1%），口腔潰瘍（1%）。間質(zhì)性肺疾病 據(jù)觀察，接受吉非替尼治療的患者間質(zhì)性肺疾病總發(fā)病率約為1%。近1/5的此類病例是致命的。間質(zhì)性肺病在日本市場后期實踐中約為2%，在美國一個擴(kuò)展可購項目中，接近2.3萬經(jīng)吉非替尼治療的患者發(fā)病率約為0.3%，在nsclc一線應(yīng)用研究中發(fā)病率紐約為1%（但治療和撫慰團(tuán)體比率相似）。報告把副作用描述為間質(zhì)性肺炎，局限性肺炎和肺泡炎?；颊叱Ｔ馐車?yán)重呼吸困難，有時會伴隨咳嗽或低燒，病情常常會在短時間內(nèi)惡化而需住院治療。間質(zhì)性肺疾病已發(fā)生在

16、接受先期放射治療（31%報道病例），先期化學(xué)治療（57%報道病例），或未接受先期治療（12%報道病例）的患者身上?；加胁l(fā)性自發(fā)肺纖維癥的患者在接受吉非替尼治療時，若病情惡化會比那些沒有并發(fā)性自發(fā)肺纖維癥的患者有更高的死亡率。在急性發(fā)病或肺癥候（呼吸困難，咳嗽，發(fā)燒）惡化的情況發(fā)生時，應(yīng)該中斷使用吉非替尼療法，并針對這些可能發(fā)生的癥狀進(jìn)行及時調(diào)查。如果確診為間質(zhì)性肺疾病，應(yīng)停止使用吉非替尼，并對患者進(jìn)行適當(dāng)治療。（見警告肺毒性，預(yù)防措施患者信息專欄，藥量專欄和藥量調(diào)試專欄）。在接受吉非替尼療法的患者中，出現(xiàn)過眼部疼痛，角膜腐蝕、潰瘍的情況，有時會出現(xiàn)眼睫毛異常生長病例（見預(yù)防措施患者信息專欄），也有少量關(guān)于胰臟炎和極少數(shù)關(guān)于角膜蛻皮，眼睛缺血/出血，表皮壞死，多形性紅斑和過敏反應(yīng)，包括血管造影法和蕁麻疹的例證。據(jù)報道，一些患者在接受吉非替尼療法治療的同時服用華法林，導(dǎo)致國際標(biāo)準(zhǔn)化比率上升，同時出現(xiàn)流血現(xiàn)象。應(yīng)該對服用華法林的患者進(jìn)行定期監(jiān)控以觀察凝血素時間或國際標(biāo)準(zhǔn)化比率的變化（見臨床藥理學(xué)藥物相互作用和預(yù)防措施藥物相互作用專欄）。非臨床數(shù)據(jù)顯示吉非替尼有潛力能夠阻止?jié)撛谛呐K偏振活動（如，qt間期）。這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)事例尚未發(fā)現(xiàn)。劑量和用法吉非替尼建議日服用量為一205毫克的藥片配合食物服用或空腹食用。過高劑量不會帶來更好的效果，反而