雄激素拮抗劑和前列腺癌

1、孫穎浩上海長海醫(yī)院泌尿外科去勢治療（去勢治療（castration）雄激素拮抗劑（雄激素拮抗劑（anti-androgen）全雄阻斷（全雄阻斷（tab） 最大雄激素阻斷（最大雄激素阻斷（mab） 聯(lián)合激素治療（聯(lián)合激素治療（cab） testosterone enters the cell and is reduced to 5dihydrotestosterone (dht) by 5-reductase.dht binds to the androgen receptor, and the complex moves into the nucleus, where transcriptio

2、n control of androgen dependent genes occurs.競爭細(xì)胞內(nèi)雄激素（dht-睪酮）受體位點(diǎn)，同時(shí)作為一種孕激素，可以直接抑制垂體lh的產(chǎn)生，降低睪酮的產(chǎn)生。代表藥物：醋酸氯羥甲基孕酮（醋酸色普龍，cpa）僅有競爭細(xì)胞內(nèi)雄激素（dht-睪酮）受體位點(diǎn)的作用，同時(shí)可以競爭性的抑制下丘腦的負(fù)反饋抑制作用，因此引起繼發(fā)性的下丘腦gnrh及l(fā)h的分泌增加，從而刺激睪酮的分泌。代表藥物：氟他胺（福至爾）、尼魯米特和比卡魯胺（康士得）。作用結(jié)果血漿睪酮（t）雙氫睪酮（dht）促黃體生成素（lh）雌二醇（e2）前列腺體積乳房腫大單純雄激素拮抗劑類固醇雄激素拮抗劑 方式正

3、常血睪水平手術(shù)去勢lhrh類似物乙烯雌酚1mg/day3mg/day血睪酮（ng/ml）5.72 1.35 ng/ml(19.8 4.7 nmol/l)正常水平5100.2(0.2nmol/)0.2(0.2nmol/)0.80.750.2-0.5達(dá)到最低點(diǎn)時(shí)間8.6 3.2h34week第7天測定第4周測定38.3 15.5days參考文獻(xiàn)coffey（1992）lin et al(1994)campbells urol(8th)maclder et al(1972)sheaver et al(1973)lin et al(1994) des：3mg/d. nsaas包括氟他胺 750mg/d

4、、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d. antiandrogens包括 nsaas以及cyproterone(類固醇雄激素拮抗劑）cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens. 一、單純雄激素拮抗劑與類固醇雄激素拮抗劑相比，患者的生存率無差別no trials directly compared different nonsteroidal antiandrogens. the meta-analysis found a hazard ratio compared with orchiectomy of 1.

5、2027 (ci,0.973 to 1.487) for bicalutamide and 1.9583 (ci,0.369 to 10.394) for flutamide. 二、沒有康士德和氟他胺數(shù)據(jù)的直接對(duì)比，如果分別與手術(shù)去勢相比，康士德的hazard ratio 是1.2027，而氟他胺是1.953 。these results suggest that no treatment is better than orchiectomy and that some treatments seem to be less effective. 一、所有的治療中手術(shù)去勢的效果依然是最佳的，是前

6、列腺癌激素治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”。des and lhrh agonists as a class are essentially equivalent to rchiectomy 二、乙烯雌酚（3mg/day）與lhrh類似物的治療效果與手術(shù)去勢的治療效果基本等同。patients treated with nonsteroidal* and steroidal antiandrogens seem to have lower survival rates. 三、單純雄激素拮抗劑或類固醇雄激素拮抗劑與手術(shù)去勢相比，患者（2年）生存率較低。（nonsteroidal包括氟他胺 750mg/d、康士得

7、50mg/d、100mg/d、150mg/d）most trials that compared an antiandrogen with des or orchiectomy favored the control arm or found no significant difference. 四、大多數(shù)的研究顯示雄激素拮抗劑的治療失敗時(shí)間與手術(shù)去勢和乙烯雌酚相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多數(shù)研究并不支持單獨(dú)應(yīng)用雄激素拮抗劑治療前列腺癌。 研究康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d的劑量分別與去勢治療相對(duì)比的文獻(xiàn)，有如下結(jié)論：1、康士得50mg或100mg/日治療前列腺癌的效果不如去勢治

8、療。2、對(duì)于m0期的前列腺癌康士得150mg/日 可以達(dá)到與去勢治療相同的生存率（隨訪4年-200周）。3、對(duì)于m1期前列腺癌康士得150mg/日的效果不如去勢治療。urology. 1998 mar;51(3):389-96.eur urol. 1998;33(5):447-56 .fujikawa對(duì)手術(shù)去勢或藥物去勢的前列腺癌復(fù)發(fā)患者，加用氟他胺，結(jié)果表明：那些在手術(shù)或藥物去勢治療后，psa水平降至1年以上的患者在改用氟他胺以后出現(xiàn)psa下降的發(fā)生率要高。 同樣，對(duì)于去勢氟他胺的患者，在出現(xiàn)psa水平升高或者已經(jīng)排除了氟他胺撤退綜合征時(shí)，改用康士得也是有效的（33）。 非那甾胺（finas

9、teride）又稱保列治(proscar)或mk906，是一種具有特異性、強(qiáng)有力的型5-還原酶抑制劑（5r），能選擇性地抑制5-還原酶，阻止睪酮向dht轉(zhuǎn)化，能使血漿和前列腺組織中的dht明顯下降。 理論上5r 能選擇性的去除dht，應(yīng)該可以抑制腫瘤生長而不干擾睪酮的生物功能（如保持性欲和性功能），但是事實(shí)并非如此，就目前而言5r單獨(dú)的臨床效果和潛在作用是有限的。但是聯(lián)合應(yīng)用可能有一定的前景。 非那甾胺在一項(xiàng)對(duì)有轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的小型研究中，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用保列治能降低血漿中psa水平，但不能達(dá)到藥物或手術(shù)去勢對(duì)前列腺癌的效果。andriole的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，將非那甾胺與安慰劑比較，雙盲隨機(jī)應(yīng)

10、用于根治性前列腺切除后psa上升患者120人，結(jié)果顯示前者可以使psa上升延遲（12個(gè)月：9個(gè)月）。 臨床研究：對(duì)一組106名m1的從未進(jìn)行過治療的前列腺癌患者隨機(jī)分給“諾雷德 保列治”、“諾雷德+flutamide”、“保列治 flutamide”三組不同mab方案進(jìn)行24周的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者血psa出現(xiàn)下降的時(shí)間和下降的程度三組之間并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。患者的bone scan scores和pain scores 也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 kirby r, finasteride in association with either flutamide or goserelin as combination hormonal therapy in