第一講-官能團的保護與去保護

1、常見官能團常見官能團: :1：胺基 2：羥基3：二醇4：羰基(醛、酮)5：羧基6：碳-碳雙鍵7：碳-碳三鍵多肽合成：官能團的保護與去保護官能團的保護與去保護選擇保護基的原則：選擇保護基的原則：v(1) 保護基的供應來源(容易得到、價格便宜)；v(2) 保護基不能引入其它可參與目標反應的官能團；v(3) 保護基的引入對化合物的結(jié)構(gòu)論證不致增加過量的復雜性(核磁波譜簡單)，如保護中忌諱產(chǎn)生新的手性中心；v(4) 保護基必須能高效率的進行選擇性的保護；v(5) 官能團被保護后具有一定的穩(wěn)定性，在脫除保護之前的反應條件下能穩(wěn)定存在v(6)保護基團在高度專一的條件下經(jīng)易得的試劑高選擇性、高效率地除去。招

2、之即來，揮之即去。招之即來，揮之即去。 切莫請神容易，送神難。切莫請神容易，送神難。1. 常見的常見的烷氧羰基類烷氧羰基類胺基保護基胺基保護基 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯、烯丙氧羰基丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常見的常見的?；愼；惏坊Ｗo基胺基保護基 鄰苯二甲?；彵蕉柞；?Pht) 、對甲苯磺酰基、對甲苯磺?；?Ts) 、三氟乙酰基、三氟乙?；?Tfa）鄰）鄰（對）硝基苯磺酰基（對）硝基苯磺?；?Ns)、特戊?；?、苯甲?；?/p>

3、、特戊?；?、苯甲?；?. 常見的常見的烷基類烷基類胺基保護基胺基保護基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(Dmb) 對甲氧基芐基對甲氧基芐基(PMB) 、芐基、芐基(Bn)常見胺基保護基常見胺基保護基1: 胺基的保護與脫保護胺基的保護與脫保護選擇策略選擇策略最好的是不保護最好的是不保護. . 若需要保護若需要保護, ,選擇最容易上和脫的保護基選擇最容易上和脫的保護基, ,當有幾個不同的官能團需要保護并去除的情況下，用相同的當有幾個不同的官能團需要保護并去除的情況下，用相同的保護基保護是最為有效的；要選擇性去除保護基時，就只能保護基保護是最為有效的；要選擇性去除保護

4、基時，就只能采用不同種類的保護基。采用不同種類的保護基。要對所有的反應官能團作出評估，確定哪些在所設定的反應要對所有的反應官能團作出評估，確定哪些在所設定的反應條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護的，條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護的，選擇能和反應條件相匹選擇能和反應條件相匹配的胺基保護基。配的胺基保護基。從電子和立體的因素去考慮對保護的生成和去除速率的選擇從電子和立體的因素去考慮對保護的生成和去除速率的選擇性性如果難以找到合適的保護基，要么適當如果難以找到合適的保護基，要么適當調(diào)整反應路線調(diào)整反應路線使官能使官能團不再需要保護或使原來在反應中會起反應的保護基成為穩(wěn)團不再需要保護或使原來在反應中會起反應的

5、保護基成為穩(wěn)定的；要么重新設計路線，看是否有可能應用定的；要么重新設計路線，看是否有可能應用前體官能團前體官能團（如硝基等（如硝基等) )。選擇一個氨基保護基時，必須仔細考慮到所有的選擇一個氨基保護基時，必須仔細考慮到所有的反應物反應物，反反應條件應條件及所設計的反應過程中會涉及的及所設計的反應過程中會涉及的底物中的官能團底物中的官能團。引入引入: (1): (1)Cbz-ClCbz-Cl與游離胺基在堿性條件下（有機堿：三級胺與游離胺基在堿性條件下（有機堿：三級胺如三乙胺，無機堿：如如三乙胺，無機堿：如NaOHNaOH，NaHCONaHCO3 3等）反應得到等）反應得到; ; (2) (2)芐

6、氧羰基活化酯（如芐氧羰基活化酯（如 Cbz-ONBCbz-ONB：4-O4-O2 2NCNC6 6H H4 4OCOOBnOCOOBn）等也可用來作為芐氧羰基的導入試劑，該試劑使伯胺比仲胺等也可用來作為芐氧羰基的導入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護易被保護; ;苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應; ;穩(wěn)定性：對酸、堿溶液穩(wěn)定。穩(wěn)定性：對酸、堿溶液穩(wěn)定。1.1 烷氧羰基類保護基烷氧羰基類保護基1.1.1 1.1.1 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz)(Cbz)的引入與去除的引入與去除引入實例引入實例: :1). 1). 催化氫解催化氫解實驗室常用簡潔的方法是催化氫解實驗

7、室常用簡潔的方法是催化氫解( (用用H H2 2或其它供氫體或其它供氫體, ,一般常溫常壓氫一般常溫常壓氫化即可化即可); ); 當分子中存在對催化氫解敏感當分子中存在對催化氫解敏感( (有芐醚有芐醚, ,氯溴碘等氯溴碘等) )或鈍化催化或鈍化催化劑的基團劑的基團( (硫醚等硫醚等) )時，需要采用化學方法如酸解裂解或時，需要采用化學方法如酸解裂解或Na/NHNa/NH3 3（液）還（液）還原等。原等。 去保護方法：去保護方法：芐氧羰基的用強酸或芐氧羰基的用強酸或LewisLewis酸脫除時酸脫除時, ,會產(chǎn)生芐基的碳正離子會產(chǎn)生芐基的碳正離子, ,若分子中有捕捉碳正離子的基團時若分子中有捕捉

8、碳正離子的基團時, ,將得到相應的副產(chǎn)物將得到相應的副產(chǎn)物. . 2). 2). 酸解裂解酸解裂解(HBr, TMSI)(HBr, TMSI)3). Na/NH3). Na/NH3 3（液）還原（液）還原實例實例: : Boc-Boc-氨基酸除個別外都能得到結(jié)晶；氨基酸除個別外都能得到結(jié)晶； 易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性; ; Boc-Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；氨基酸能較長期的保存而不分解； 酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副反應；會帶來副反應； BocBoc對催化氫解

9、穩(wěn)定，但比對催化氫解穩(wěn)定，但比CbzCbz對酸要敏感得多。對酸要敏感得多。1.1.2 1.1.2 叔丁氧羰基的引入與去除叔丁氧羰基的引入與去除除除CbzCbz保護基外，叔丁氧羰基（保護基外，叔丁氧羰基（BocBoc）也是目前多肽合成）也是目前多肽合成中廣為采用的胺基保護基，特別是在固相合成中，胺基中廣為采用的胺基保護基，特別是在固相合成中，胺基的保護多用的保護多用BocBoc而不用而不用CbzCbz。BocBoc具有以下的優(yōu)點：具有以下的優(yōu)點：當當BocBoc和和CbzCbz同時存在時，可以用催化氫解脫去同時存在時，可以用催化氫解脫去CbzCbz，BocBoc保持不保持不變，或用酸解脫去變，或

10、用酸解脫去BocBoc而而CbzCbz不受影響，因而兩者能很好地搭配不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。使用。引入引入: (1): (1)堿性條件堿性條件( (有機堿如三乙胺或無機堿如有機堿如三乙胺或無機堿如 NaOHNaOH，NaHCONaHCO3 3等等) ) 下在二氧六環(huán)和水的混合溶劑中與下在二氧六環(huán)和水的混合溶劑中與BocBoc2 2O O反應得到反應得到BocBoc保護的胺。優(yōu)點：副產(chǎn)物無干擾保護的胺。優(yōu)點：副產(chǎn)物無干擾, ,并容易除去。有時對一并容易除去。有時對一些親核性較強的胺，一般可在甲醇中和些親核性較強的胺，一般可在甲醇中和BocBoc酸酐直接反應即可，酸酐直接反應即可，無須

11、其他的堿，其處理也方便無須其他的堿，其處理也方便; ; (2) (2)對水較為敏感的氨基衍生物，采用對水較為敏感的氨基衍生物，采用BocBoc2 2O/TEA/MeOH O/TEA/MeOH or DMF or DMF 在在40-5040-50下進行較好。有空間位阻的氨基酸而言，下進行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用用BocBoc2 2O/MeO/Me4 4NOH.5HNOH.5H2 2O/CHO/CH3 3CNCN是十分有利的。是十分有利的。穩(wěn)定性：與穩(wěn)定性：與CbzCbz相比，對氫解、堿及親核試劑更穩(wěn)定。相比，對氫解、堿及親核試劑更穩(wěn)定。引入實例引入實例: :BocBoc比比CbzCbz對

12、酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和對酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和COCO2 2。去保護方法：去保護方法：(1) (1) 一般采用酸脫除的方法：一般采用酸脫除的方法： TFATFA，50% TFA 50% TFA （液相肽的合成）或（液相肽的合成）或1-2M HCl/1-2M HCl/有有機溶劑機溶劑( (固相肽合成固相肽合成););注：慎用注：慎用HCl/MeOHHCl/MeOH的情況：脫除分子中有叔丁酯基的情況：脫除分子中有叔丁酯基( (可根據(jù)不同的酸性選擇性脫可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)Boc)或分子中有游離羧基或分子中有游離羧基( (其可將羧酸變?yōu)榧柞テ淇蓪Ⅳ人嶙優(yōu)榧柞? )。(4)(4)當分

13、子中存在一些可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應的官能團當分子中存在一些可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應的官能團時，需要添加硫酚時，需要添加硫酚( (如苯硫酚如苯硫酚) )來清除叔丁基碳正離子；來清除叔丁基碳正離子；(2)(2)中性條件中性條件TBSOTf/2,6-lutidine TBSOTf/2,6-lutidine 的組合也可對的組合也可對BocBoc很好的脫除。很好的脫除。(3)(3)當使用當使用AlClAlCl3 3時，在其它保護基存在的情況下可以實現(xiàn)時，在其它保護基存在的情況下可以實現(xiàn)BocBoc的選擇性去保護。的選擇性去保護。 對酸極其穩(wěn)定對酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，在它的存

14、在下，BocBoc和芐基可去保護；和芐基可去保護； 較易較易由簡單的胺不通過水解去保護由簡單的胺不通過水解去保護，被保護的胺以游離，被保護的胺以游離堿釋出；堿釋出； 一般而言，一般而言，F(xiàn)mocFmoc對氫化穩(wěn)定對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用，但某些情況下，它可用H H2 2/Pd-C/Pd-C在在AcOHAcOH和和MeOHMeOH中脫去。中脫去。FmocFmoc保護基可與酸脫去的保護基可與酸脫去的保護基搭配而用于液相和固相的肽合成保護基搭配而用于液相和固相的肽合成。 笏甲氧羰基的特點笏甲氧羰基的特點: :1.1.3 1.1.3 笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)(Fmoc)的引入與去除的引

15、入與去除引入引入: :通常采用通常采用Fmoc-ClFmoc-Cl或或Fmoc-OSu(Su=Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基丁二酰亞胺基) )在堿性溶液在堿性溶液中中(Na(Na2 2COCO3 3或或NaHCONaHCO3 3溶液溶液) )中導入中導入 ( (一般不能用強堿一般不能用強堿) )采用采用Fmoc-OSuFmoc-OSu在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽生成。在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽生成。目前一般更傾向于用目前一般更傾向于用Fmoc-OSuFmoc-OSu上上FMoc.FMoc.引入實例引入實例: :FmocFmoc同同CbzCbz和和BocBoc不同，它對酸穩(wěn)定，較易通

16、過簡單的胺（哌啶、不同，它對酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBUDBU等胺類）脫保護，被保等胺類）脫保護，被保護的胺以游離堿釋出。注：護的胺以游離堿釋出。注：叔胺（如三乙胺）比腫胺的脫除效果叔胺（如三乙胺）比腫胺的脫除效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。一般我們在常規(guī)合成一般我們在常規(guī)合成（液相反應）不經(jīng)常使用該保護基的原因：（液相反應）不經(jīng)常使用該保護基的原因：. .對堿過于敏感；對堿過于敏感；. .反應的副產(chǎn)物。反應的副產(chǎn)物。去保護方法：去保護方法：去保護實例去保護實例: :特

17、點：甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，特點：甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它它對一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，對一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，CbzCbz、BocBoc和芐基等可選擇性去保護。和芐基等可選擇性去保護。引入引入: :同同CbzCbz、FmocFmoc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機溶劑機溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3或有機堿同胺基化合物反應則可得到或有機堿同胺基化合物反應則可得到甲（或乙）氧羰基保護的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基保護的氨基衍生

18、物。1.1.4 1.1.4 甲甲( (或乙或乙) )氧羰基的引入與去除氧羰基的引入與去除引入實例引入實例: :因為甲（或乙）氧羰基較強的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇因為甲（或乙）氧羰基較強的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護，如烈的條件去保護，如HBr/HOAcHBr/HOAc處理、處理、KOH/MeOHKOH/MeOH、6 M HCl 6 M HCl 和和TMSITMSI等。等。 去保護方法：去保護方法：去保護實例去保護實例: :1.2 ?；惏被Ｗo基?；惏被Ｗo基特點：特點： 穩(wěn)定性好，需較強的酸、堿溶液和加熱水解才能去除穩(wěn)定性好，需較強的酸、堿溶液和加熱水解才能去除; ; 穩(wěn)定性順序

19、：穩(wěn)定性順序：PhCONHRCHPhCONHRCH3 3CONHRHCONHR; CONHRHCONHR; CHCH3 3CONHRClCHCONHRClCH2 2CONHRClCONHRCl2 2CHCONHRClCHCONHRCl3 3CCONHRFCCONHRF3 3CCONHRCCONHR引入：酰氯、酸酐等引入：酰氯、酸酐等實例實例: :特點：最穩(wěn)定的胺基保護基之一，對堿性水解和催化還特點：最穩(wěn)定的胺基保護基之一，對堿性水解和催化還原穩(wěn)定，且原穩(wěn)定，且TsTs的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。注：注：堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺酰胺比堿性堿性

20、較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺酰胺比堿性更強的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護，可以更強的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護，可以通過堿性水解去保護，而后者通過堿性水解去保護是不通過堿性水解去保護，而后者通過堿性水解去保護是不可能的。可能的。引入：一般可由胺和對甲苯磺酰氯在有機堿或水溶性堿引入：一般可由胺和對甲苯磺酰氯在有機堿或水溶性堿( (如如NaOHNaOH、NaHCONaHCO3 3) )存在下制得。存在下制得。對甲苯磺酰基對甲苯磺?；?Ts)(Ts)的引入與去除的引入與去除實例實例: :TsTs非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA(TFA和和HClHC

21、l等）、皂化、催等）、皂化、催化氫解等多種條件?；瘹浣獾榷喾N條件。1)1)常用常用Na/NHNa/NH3 3( (液液) )和和 Li/NHLi/NH3 3( (液液) )處理脫去，注：處理脫去，注：Na/NHNa/NH3 3( (液液) )操作比較麻煩，在多肽合成中會引起一些肽鍵的斷裂和肽操作比較麻煩，在多肽合成中會引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞；鏈的破壞；2)HBr/2)HBr/苯酚和苯酚和Mg/MeOH Mg/MeOH 也是比較好的去保護方法也是比較好的去保護方法; ;3)3)有時有時HF/MeCNHF/MeCN回流也能脫去回流也能脫去TsTs基?；?。 去保護方法：去保護方法：實例實例:

22、 :1.3 烷基類氨基保護基烷基類氨基保護基對金屬有機試劑及金屬氫化物穩(wěn)定性好，與酰基類和烷氧對金屬有機試劑及金屬氫化物穩(wěn)定性好，與酰基類和烷氧羰基類氨基保護基同等重要，羰基類氨基保護基同等重要，一般可由胺和烷基鹵化物在一般可由胺和烷基鹵化物在堿性條件下制得堿性條件下制得, ,取決于反應條件，由伯胺可得到單保護取決于反應條件，由伯胺可得到單保護及雙保護的烷基胺類化合物。及雙保護的烷基胺類化合物。1.3.1 1.3.1 對甲氧基芐基（對甲氧基芐基（PMBPMB）的引入與去除）的引入與去除特點：是最穩(wěn)定的氨基保護基之一，穩(wěn)定性比芐基要差，在特點：是最穩(wěn)定的氨基保護基之一，穩(wěn)定性比芐基要差，在BnB

23、n，BocBoc或叔丁酯存在下，經(jīng)氧化選擇性脫除；同樣，也可或叔丁酯存在下，經(jīng)氧化選擇性脫除；同樣，也可用用H H2 2/Pd(OH)/Pd(OH)2 2去掉去掉BnBn，而保留，而保留PMBPMB。引入：引入：(1)MeOC(1)MeOC6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或MeOCMeOC6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和堿（和堿（K K2 2COCO3 3、i- -PrPr2 2NEtNEt、NaHNaH和和DBUDBU等）在有機溶劑等）在有機溶劑( (如如DMFDMF、二氯甲烷和乙腈、二氯甲烷和乙腈等等) )中反應來引入中反應來引入; ; (2)MeOC (2)MeOC6

24、 6H H4 4CHO/NaBHCHO/NaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3還原胺化等。還原胺化等。實例實例: :去保護方法：去保護方法： 除常規(guī)的催化氫解外，除常規(guī)的催化氫解外，CANCAN、 DDQDDQ或或SmISmI2 2氧化氧化去保護和在去保護和在TFATFA中加熱脫去也經(jīng)常應用。中加熱脫去也經(jīng)常應用。實例實例: :特點：芐基（特點：芐基（BnBn）是也最穩(wěn)定的氨基保護基之一，同）是也最穩(wěn)定的氨基保護基之一，同PMBPMB一樣，對大多數(shù)反應都是穩(wěn)定的，但比一樣，對大多數(shù)反應都是穩(wěn)定的，但比PMBPMB更加穩(wěn)定，因更加穩(wěn)定，因而也更難脫除。酰胺的芐基，常

25、規(guī)加氫方法不易脫除，可而也更難脫除。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過以通過Na/NHNa/NH3 3脫除。脫除。引入：一般和引入：一般和PMB PMB 一樣也采用一樣也采用C C6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或C C6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和和K K2 2COCO3 3、DIPEADIPEA、NaHNaH、EtEt3 3N N 和和n-BuLi-BuLi在有機溶劑在有機溶劑( (如如DMFDMF、二氯甲、二氯甲烷和乙腈等烷和乙腈等) )中反應來引入，或中反應來引入，或C C6 6H H4 4CHO/ NaBHCHO/ NaBH4 4、NaBHNaBH3 3

26、CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3還原胺化。還原胺化。1.3.2 1.3.2 芐基（芐基（BnBn）的引入與去除）的引入與去除實例實例: : 常用催化氫解脫去，如常用催化氫解脫去，如H H2 2/Pd-C/Pd-C、H2/PdClH2/PdCl2 2、Pd/HCOOHPd/HCOOH或或Pd-C/HCOOHPd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONHPd-C/HCOONH4 4、或、或Pd-C/Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化；氫化；注：在用催化氫化注：在用催化氫化(H(H2 2, Pd/C), Pd/C)脫芐時脫芐時, , 胺對鈀催化胺對鈀催化劑的慢性毒化使

27、得反應較慢通常較慢，甚至反應不徹底劑的慢性毒化使得反應較慢通常較慢，甚至反應不徹底. .一般加酸或一般加酸或BocBoc2 2O O促進促進BnBn的離去。的離去。去保護方法：去保護方法：實例實例: :2 2）當分子中存在對氫化敏感官能團時，采用化學方法進行脫）當分子中存在對氫化敏感官能團時，采用化學方法進行脫芐基。一般常用的方法是芐基。一般常用的方法是CClCCl3 3CHCH2 2COCl/CHCOCl/CH3 3CNCN，也可以用，也可以用Li/MHLi/MH3 3、Na/NHNa/NH3 3、CANCAN等去除。等去除。注：酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，可以用注：酰氨上的芐基一般較難

28、用氫解脫除，可以用AlClAlCl3 3進行脫除。進行脫除。 羥基廣泛存在于許多生理和合成上有意義的化合物中羥基廣泛存在于許多生理和合成上有意義的化合物中; ;( (如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物等如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物等) ) 羥基也是有機合成中一個很重要的官能團羥基也是有機合成中一個很重要的官能團; ;( (可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、羧基等多種官能團可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、羧基等多種官能團) )L 在許多化合物官能團的轉(zhuǎn)化在許多化合物官能團的轉(zhuǎn)化( (如氧化、?；⒂名u代磷如氧化、?；⒂名u代磷或鹵化氫的鹵化、脫水的反應或鹵化氫的鹵化、脫水

29、的反應）過程中，我們常常需要將）過程中，我們常常需要將羥基保護起來；在含有多官能團復雜分子的合成中，如何羥基保護起來；在含有多官能團復雜分子的合成中，如何選擇性保護羥基和脫保護往往是許多新化合物開發(fā)時的關(guān)選擇性保護羥基和脫保護往往是許多新化合物開發(fā)時的關(guān)鍵所在。鍵所在。J 羥基保護主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基保護主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳拿鸦蝓?，以醚更為常見相應的醚或酯，以醚更為常見。一般用于羥基的保護醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、一般用于羥基的保護醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等醚等等。羥基的酯保護一

30、般用的不多，但在糖及核糖化學。羥基的酯保護一般用的不多，但在糖及核糖化學中較為多見。中較為多見。 2: 羥基的保護與脫保護羥基的保護與脫保護l 硅醚保護基硅醚保護基l 芐醚保護芐醚保護基基l 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚醚l 2.4 ?；甚ケＷo?；甚ケＷou三甲基硅醚三甲基硅醚 (TMS-OR)(TMS-OR)u叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 (TBDMS-OR or TBS-OR)(TBDMS-OR or TBS-OR) u叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR )(TBDPS-OR ) 優(yōu)點優(yōu)點l 易保護，也容易去保護易保護，也容易去保護隨著

31、硅原子上的取代基的不同，保護和去保護的反應活隨著硅原子上的取代基的不同，保護和去保護的反應活性均有較大的變化。當分子中有多官能團時，空間效應性均有較大的變化。當分子中有多官能團時，空間效應及電子效應是影響反應的主要因素。及電子效應是影響反應的主要因素。 l 在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠?qū)αu基進行保護在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠?qū)αu基進行保護 任何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如任何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如TBAFTBAF脫除脫除，其，其主要原因是硅原子對氟原子的親和性遠遠大于硅主要原因是硅原子對氟原子的親和性遠遠大于硅- -氧之氧之間的親和性。間的親和性。 硅硅- -氮鍵的結(jié)合

32、遠比硅氮鍵的結(jié)合遠比硅- -氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上的氧原子結(jié)合，這正是與其他保護基的不同之處。的氧原子結(jié)合，這正是與其他保護基的不同之處。 2.1 硅醚類保護及脫除硅醚類保護及脫除穩(wěn)定性穩(wěn)定性: :硅醚硅醚對酸和堿都敏感對酸和堿都敏感； 但是不同的硅醚對酸，堿有相對的但是不同的硅醚對酸，堿有相對的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性?？臻g效應及電子效應是主要的影響因素空間效應及電子效應是主要的影響因素 。 在酸中的穩(wěn)定性為：在酸中的穩(wěn)定性為：TMS TES TBDMS TIPS TBDPS ； 在堿中穩(wěn)定性為：在堿中穩(wěn)定性為：TMS TES TBDMSTBDPS EETHPMO

33、MEETHP THPTHP保護羥基保護羥基 THP THP醚引入到一個手性分子的結(jié)果是形成了一個非對醚引入到一個手性分子的結(jié)果是形成了一個非對映體，因為在四氫吡喃環(huán)上新增了一個手性中心（有時映體，因為在四氫吡喃環(huán)上新增了一個手性中心（有時它會使它會使NMRNMR譜的表達有點困難）譜的表達有點困難）; ; 成本低，易于分離，對大多數(shù)非質(zhì)子酸試劑有一定的成本低，易于分離，對大多數(shù)非質(zhì)子酸試劑有一定的穩(wěn)定性，易于被出去穩(wěn)定性，易于被出去, ,仍是有機合成中一個非常有用的仍是有機合成中一個非常有用的保護基團保護基團; ; 通常，幾乎任何酸性試劑或任何可以在原位產(chǎn)生酸的通常，幾乎任何酸性試劑或任何可以在

34、原位產(chǎn)生酸的試劑都可被用來引入試劑都可被用來引入THPTHP基團。基團。2.3 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚保護及脫除烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚保護及脫除 THP MOM MOM是一般是通過是一般是通過MOMCl-DIEA MOMCl-DIEA 引入；引入； 其對酸還是較為穩(wěn)定，一般脫除需要在強酸條件下進行。其對酸還是較為穩(wěn)定，一般脫除需要在強酸條件下進行。機理：機理：EEEE保護羥基保護羥基 EE EE的性質(zhì)和的性質(zhì)和THPTHP很相似很相似MOMEEMOMMOM保護羥基保護羥基DHPPPTS實例實例: :2.4 ?；甚ケＷo及脫除酰化成酯保護及脫除 醇通過酯的保護一般用在糖化學中較為

35、多見，一般主要通過醇通過酯的保護一般用在糖化學中較為多見，一般主要通過乙酰基、苯甲酰基和特戊?；?；乙?；Ｗo也常常用于天乙?；?、苯甲酰基和特戊?；?；乙?；Ｗo也常常用于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定中羥基衍生化。然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定中羥基衍生化。引入：引入： 乙酸酐在吡啶中引入乙?；顬槌Ｓ茫捎谠摲椒ú荒芤宜狒谶拎ぶ幸胍阴；顬槌Ｓ?，由于該方法不能乙酰化位阻較大的叔醇，要想在叔醇引入乙?；枰尤膈Ｒ阴；蛔栎^大的叔醇，要想在叔醇引入乙?；枰尤膈；呋瘎ɑ呋瘎―MAPDMAP），對位阻特別大的即使加入?；呋瘎┮玻?，對位阻特別大的即使加入?；呋瘎┮矡o效時，可以考慮通過無效時，可以考慮通過Le

36、wisLewis酸酸(TMSOTf)(TMSOTf)催化催化; ; 苯甲?；某Ｓ梅椒ㄊ潜郊柞；某Ｓ梅椒ㄊ荁zClBzCl或或BzBz2 2O/O/吡啶吡啶; ; 特戊?；某Ｓ梅椒ㄊ翘匚祯；某Ｓ梅椒ㄊ荘vCl /PvCl /吡啶。吡啶。對伯醇選擇性要大于仲醇，選擇性特戊?；鶎Σ歼x擇性要大于仲醇，選擇性特戊?；?苯甲酰苯甲酰 乙酰基；乙酰基；有時特戊?；苫瘜W選擇性的上在伯醇上。有時特戊酰基可化學選擇性的上在伯醇上。脫除：脫除：一般通過酯堿性條件下的水解脫除。一般通過酯堿性條件下的水解脫除。實例實例: :3: 二醇的的保護與脫保護二醇的的保護與脫保護二醇的保護在環(huán)狀或非環(huán)狀的多羥基類化合

37、物操作中起著重要二醇的保護在環(huán)狀或非環(huán)狀的多羥基類化合物操作中起著重要作用作用; ;縮醛保護法縮醛保護法 在質(zhì)子酸或在質(zhì)子酸或LewisLewis酸的催化下，醛或酮的羰基可與二醇酸的催化下，醛或酮的羰基可與二醇(1,2-(1,2-二醇或二醇或1,31,3二醇二醇) )形成環(huán)狀縮醛形成環(huán)狀縮醛( (注：對注：對1,2-1,2-二醇而言二醇而言，僅有順式二醇可形成環(huán)狀縮醛，而對，僅有順式二醇可形成環(huán)狀縮醛，而對1,3-1,3-二醇而言，順二醇而言，順反二醇均可形成環(huán)狀縮醛反二醇均可形成環(huán)狀縮醛) )； 在多羥基存在的條件下，反應優(yōu)先形成五元環(huán)或六元環(huán)；在多羥基存在的條件下，反應優(yōu)先形成五元環(huán)或六元

38、環(huán)； 需要采用分水器操作需要采用分水器操作( (在體系中加入分子篩或無水硫酸銅除在體系中加入分子篩或無水硫酸銅除水亦可水亦可) )； 縮醛在堿性或金屬氫化物的條件下均可穩(wěn)定存在；縮醛在堿性或金屬氫化物的條件下均可穩(wěn)定存在； 得到的縮醛可在酸性條件下脫保護。得到的縮醛可在酸性條件下脫保護。實例實例: :實例實例: :54 保護保護1,21,2、1,3-1,3-二羥基；二羥基； 穩(wěn)定性較丙酮化合物、苯基亞甲基縮醛差；穩(wěn)定性較丙酮化合物、苯基亞甲基縮醛差； 常用保護基：二叔丁基亞硅醚（常用保護基：二叔丁基亞硅醚（DBSDBS），），1,1,3,3-1,1,3,3-四異丙四異丙基二硅氧醚（基二硅氧醚（TIPDSTIPDS）硅烷保護法硅烷保護法4: 羰基羰基(醛、酮醛、酮)的保護與脫保護的保護與脫保護O,O-O,O-縮醛縮醛( (酮酮) )引入：引入：在路易斯酸或在路易斯酸或HCl(g)HCl(g)的作用下由醇，原甲酸酯或二醇的作用下由醇，原甲酸酯或二醇 與羰基與羰基( (醛、酮醛、酮) )作用得到；作用得到；在縮醛在縮醛