神經(jīng)肽細(xì)胞因子與癌性厭食惡病質(zhì)綜合征

1、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子與癌性厭食-惡病質(zhì)綜合征 摘要：癌性厭食-惡病質(zhì)綜合征是導(dǎo)致癌癥患者死亡的非常重要的原因。研究發(fā)現(xiàn)在下丘腦存在一食欲和體重調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽網(wǎng)絡(luò)，而細(xì)胞因子所導(dǎo)致這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的異?？赡苁且鸢┬詤捠?惡病質(zhì)綜合征的主要原因。這一發(fā)現(xiàn)為有效治療癌性厭食-惡病質(zhì)綜合征提供了新的藥物干預(yù)途徑和分子目標(biāo)。癌性厭食-惡病質(zhì)綜合征是導(dǎo)致癌癥患者死亡的重要原因，幾乎半數(shù)以上癌癥患者表現(xiàn)為厭食-惡病質(zhì)綜合征，其特征為厭食、體重減輕、體脂減少和骨骼肌萎縮?？傮w上看，實(shí)體瘤惡病質(zhì)的發(fā)生率較高，80%的晚期消化道腫瘤和60%的晚期肺癌患者有相當(dāng)程度的體重減輕。惡病質(zhì)在兒童和老年患者中更為常見，并隨病程進(jìn)展

2、而加重。 1994年瘦素（leptin）的發(fā)現(xiàn)使人們對(duì)食欲及體重的調(diào)節(jié)機(jī)制有了突破性認(rèn)識(shí)。深入研究發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)、內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)間存在著復(fù)雜的相互作用，導(dǎo)致行為和代謝異常。大量的細(xì)胞因子，包括TNF-、IL-1、IL-6、IFN-、白血病抑制因子和神經(jīng)睫狀因子（CNIF）等可通過持續(xù)興奮如促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRF）和抑制包括鴉片肽、甘丙肽（glanin）及黑素細(xì)胞濃集因子（MCH）、增高因子（orexins）和野鼠相關(guān)蛋白（ARGP）在內(nèi)的下丘腦神經(jīng)肽Y（NPY）食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)而導(dǎo)致厭食-惡病質(zhì)綜合征的形成?，F(xiàn)將有關(guān)進(jìn)展綜述如下。 1、瘦素和體重調(diào)節(jié) 瘦素為ob基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，合成于脂肪

3、組織，是從外周向中樞傳遞以調(diào)節(jié)體脂量的信號(hào)。瘦素水平與體脂量呈正相關(guān)。血清瘦素濃度的雙向變化可啟動(dòng)不同的能量調(diào)節(jié)途徑。瘦素可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲，增加能量消耗。瘦素缺乏，如ob/ob小鼠，將因無節(jié)制的進(jìn)食而導(dǎo)致嚴(yán)重的肥胖。瘦素經(jīng)由選擇性連接形式的瘦素受體發(fā)揮作用。短型受體功能為轉(zhuǎn)運(yùn)瘦素穿透血腦屏障，長型受體在弓性核（ARC）、腹內(nèi)側(cè)核（VMN）、室旁核（PVN）、腹正中核和腹兩側(cè)核（LH）的下丘腦神經(jīng)元高度表達(dá)。這些神經(jīng)核對(duì)能量平衡的調(diào)節(jié)均非常重要。瘦素及其受體與嚴(yán)重肥胖之間的關(guān)系已經(jīng)在嚙齒動(dòng)物及人中證實(shí)。 2、瘦素信號(hào)下游的神經(jīng)肽網(wǎng)絡(luò) 瘦素和下丘腦神經(jīng)肽感受器分子存在復(fù)雜的相互關(guān)系，組

4、成一個(gè)包括甘丙肽（glanin）、鴉片肽、黑素細(xì)胞濃集因子（MCH）、增食因子及野鼠相關(guān)蛋白（AGRP）在內(nèi)的互相聯(lián)系的食欲刺激網(wǎng)絡(luò)，這可能是構(gòu)成下丘腦對(duì)進(jìn)食調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。在ob/ob小鼠中上述大部分肽是升高的。在野生型鼠禁食后這些肽可增加，輸注瘦素后則降低。另一平衡通路中的感受器分子為抑制食欲的神經(jīng)肽和CRF、促黑皮素、高血糖素樣肽（GLP-1）、神經(jīng)減張素（NT）和可卡因及安非他明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽（CART）等，在ob/ob小鼠中表達(dá)不足并可被瘦素刺激生成。刺激進(jìn)食和抑制進(jìn)食的神經(jīng)肽的增減變化和神經(jīng)活性是同步的，通過解偶聯(lián)蛋白u(yù)cp-1和新發(fā)現(xiàn)的ucp-2、ucp-3的誘導(dǎo)，刺激棕色脂肪組織或白色

5、脂肪組織的產(chǎn)熱作用而導(dǎo)致有量的消耗。因而，一旦疾病過程中的產(chǎn)物可引發(fā)或模擬瘦素超負(fù)反饋信號(hào)對(duì)下丘腦的作用，將導(dǎo)致失代償?shù)膮捠澈腕w重減輕。 3、細(xì)胞因子在食欲和體重調(diào)節(jié)負(fù)反饋回路及癌性厭食-惡病質(zhì)綜合征中的作用 細(xì)胞因子是淋巴細(xì)胞和（或）單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)分子。眾多的細(xì)胞因子，包括TNF-、IL-1、IL-6、IFN-被認(rèn)為在癌性厭食-惡病質(zhì)中起重要作用。它們被分泌入血并通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)入大腦。在下丘腦中具有被發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)細(xì)胞因子的高密度的受體分布區(qū)別。細(xì)胞因子可通過神經(jīng)通路或第二信史系統(tǒng)諸如NO而作用于大腦。迷走神經(jīng)切除術(shù)可促進(jìn)由IL-和TNF-灌注引起的味覺厭惡感的消失。細(xì)胞因子

6、亦可由大腦神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，并對(duì)周圍細(xì)胞因子起反應(yīng)。 全身性疾病可顯著影響下丘腦細(xì)胞因子的表達(dá)。在部分癌癥患者中發(fā)現(xiàn)因清TNF-、IL-1、IL-6增高，并且這些細(xì)胞因子血清水平與一些腫瘤的進(jìn)程相關(guān)聯(lián)。長期推注一種或幾種這些細(xì)胞因子，均可使進(jìn)食減少細(xì)胞因子往往具有相互重疊的作用，如滴加TNF-或IL-1均可誘導(dǎo)一種別的炎癥后細(xì)胞因子如IL-6的生成。因此，用重組細(xì)胞因子進(jìn)行的研究往往不能區(qū)分是滴加的細(xì)胞因子的直接作用還是其刺激產(chǎn)生的其他細(xì)胞因子的作用。全身性疾病如炎癥、癌癥可激活由多種細(xì)胞因子組成的細(xì)胞因子鏈。細(xì)胞因子的特定的中和者如抗TNF-抗IL-1、抗IL-6和抗IFN-抗 體可

7、以緩解厭食癥和惡病質(zhì)的癥狀。這些研究表明惡病質(zhì)不是一種細(xì)胞因子所致，而是一串細(xì)胞因子和其他惡病質(zhì)因子協(xié)同作用的結(jié)果。 4、瘦素與細(xì)胞因子關(guān)系 瘦素的晶狀體結(jié)構(gòu)表明它是螺旋細(xì)胞因子家族的成員，這一家族包括IL-6家族、IL-11和神經(jīng)睫狀因子（CNTF）等。這些細(xì)胞因子大都可引起體重減輕和厭食。已證實(shí)由體重減輕誘導(dǎo)生成的TNF-、IL-1可增中瘦素的表達(dá)和血清濃度，導(dǎo)致高瘦素血癥，從而阻斷因進(jìn)食減少而引起發(fā)的正常代償機(jī)制而促進(jìn)厭食形成。而CNTF、周圍神經(jīng)雪旺氏細(xì)胞和大腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的一種多能神經(jīng)細(xì)胞因子則可減少瘦素基因表達(dá)，并具有比其他細(xì)胞因子更強(qiáng)的抑制進(jìn)食作用。故現(xiàn)在不認(rèn)為高瘦素血癥為

8、厭食必要因素，在腫瘤鼠和癌性惡病質(zhì)患者中也均未發(fā)現(xiàn)瘦素水平升高的證據(jù)。 研究表明，細(xì)胞因子在某些關(guān)系中可模擬瘦素作用于能量平衡，導(dǎo)致厭食和體重減輕。瘦素受體和IL-6類型的細(xì)胞因子受體相關(guān)的gp-130信號(hào)分子是同源的，并通過激活信號(hào)換能器和轉(zhuǎn)錄家族的活化劑參與共同的受體后信號(hào)通路。瘦素可激活正常小鼠的sat-3蛋白，但不能激活缺乏長型瘦素受體的db/db小鼠的stat-3蛋白，gp-130家族的細(xì)胞因子參與這一作用。此外還有內(nèi)毒素1ps，它可引起厭食并誘導(dǎo)包括IL-6家族在內(nèi)的細(xì)胞因子生成。故目前認(rèn)為如果stat-3蛋白對(duì)瘦素誘發(fā)厭食的過程必不可少，則和瘦素共享相同的受體后信號(hào)通路的細(xì)胞因子

9、同樣可引起厭食和失代償性的體重減輕。 5、神經(jīng)肽與食欲、體重調(diào)節(jié)及癌性厭食-惡病質(zhì)綜合征 5.1NPY NPY是一種由36個(gè)氨基酸組成的肽，是哺乳動(dòng)物大腦中數(shù)量最多，分布最廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)之一。ARC是NPY表達(dá)的主要場。NPY可對(duì)行為和多種功能產(chǎn)生影響，但最受人關(guān)注的是將其中樞推注后對(duì)進(jìn)食的刺激作用。NPY刺激進(jìn)食的作用極強(qiáng)，成倍推注NPY至PVN或及腦室可導(dǎo)致肥胖，表明NPY可能是進(jìn)食和體脂調(diào)節(jié)中最主要最強(qiáng)烈的刺激信號(hào)。 NPY在ARC中合成分泌入PVN，可被諸如瘦素、胰島素（皆為阻滯劑）及糖皮質(zhì)激素（興奮劑）的向中樞傳遞的信號(hào)所調(diào)節(jié)。ARC NPY神經(jīng)元的主要生物作用是重建能量缺乏狀態(tài)的饑

10、餓、胰島素依賴性糖尿病、哺乳期及體力運(yùn)動(dòng)后的能量平衡和體脂儲(chǔ)存。在能量缺乏狀態(tài)下，NPY可抑制瘦素和（或）胰島素的信號(hào)，但其確切機(jī)制尚未完全明確。并且NPY剔除鼠的正常進(jìn)食和體重表明尚存在不同情境下協(xié)同控制能量平衡的其他系統(tǒng)。 最近研究表明，NPY食欲系統(tǒng)功能在厭食的腫瘤大鼠中失調(diào)的。Jatoi等對(duì)73例早期癌性厭食患者NPY濃度進(jìn)行檢測，明顯低于正常對(duì)照組。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)對(duì)由methyleholanthrenc誘導(dǎo)的肉瘤鼠進(jìn)行側(cè)腦室灌注NPY所致的刺激進(jìn)食作用要明顯弱于正常對(duì)照組。這些大鼠的厭食發(fā)生早，并迅速惡化。腫瘤鼠PVN或下丘腦NPY水平是降低的，而在禁食的動(dòng)物模型中則是增加的。IL-1側(cè)

11、腦室灌注可對(duì)抗大鼠NPY誘導(dǎo)的進(jìn)食作用，故可作為厭食腫瘤大鼠腦脊液的一項(xiàng)檢測指標(biāo)。IL-1減少對(duì)下丘腦NPY mRNA表達(dá)的作用是獨(dú)特性的，與大腦中NPY普遍性的降低無相關(guān)。NPY也可阻斷甚至逆轉(zhuǎn)IL-1引起的厭食，表明細(xì)胞因子與神經(jīng)肽間存在至關(guān)重要的相互作用。下丘腦神經(jīng)肽系統(tǒng)是CNTF所誘導(dǎo)的厭食中被阻斷的關(guān)鍵的神經(jīng)通路之一。CNTF可抑制下丘腦ARC中基礎(chǔ)性的禁食誘發(fā)的NPY表達(dá)。CNTF作用可引起厭食，體重減輕，并抑制性腺分泌，其在大腦中的合成增加可引起癌癥或其他特殊臨床狀態(tài)下的脂肪減少。腫瘤鼠的其他代謝改變?nèi)绺甙毖Y亦可抑制NPY誘導(dǎo)的進(jìn)食和降低下丘腦NPY濃度，介腫瘤鼠下丘腦NPY

12、mRNA水平無變化甚至增高，表明厭食和惡病質(zhì)中還存在其他的刺激進(jìn)食和（或）抑制進(jìn)食的細(xì)胞因子信號(hào)。 5.2MCH和增食因子 MCH是一種由19個(gè)氨基酸組成的環(huán)狀肽，最初從鮭魚垂體中分離出來。主要在哺乳動(dòng)物的大腦特別是LHA和未定帶中表達(dá)。在ob/ob小鼠和禁食的野生型鼠中均發(fā)現(xiàn)MCH表達(dá)增加。側(cè)腦室灌注MCH可產(chǎn)生依賴性的刺激小鼠進(jìn)食作用。MCH缺乏的小鼠模型最近被培育同來，這種小鼠因進(jìn)食少及代謝增加而導(dǎo)致體重減輕、消瘦。增食因子（orexins）是最近 被兩個(gè)獨(dú)立的研究機(jī)構(gòu)同時(shí)發(fā)現(xiàn)的LH的另一個(gè)新的神經(jīng)肽類家族。側(cè)腦室灌注增食因子可刺激進(jìn)食，食物剝奪可引起增食因子的表達(dá)增加。免疫組化研究表明

13、ARC的NPY神經(jīng)元突觸向位于LH的MCH和增食因子細(xì)胞投射，表明MCH和增食因子可能是食欲調(diào)節(jié)通路中NPY下游的效應(yīng)器分子。NPY系統(tǒng)的變化可影響位于LH的MCH和增食因子，但這些新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽是否在厭食和癌性惡病質(zhì)中起作用尚不清楚。 5.3甘丙肽和鴉片肽 甘丙肽是由2930個(gè)氨基酸組成的肽，廣泛分布于包括下丘腦PVN在內(nèi)的大腦中。中樞推注甘丙肽可增加大鼠的進(jìn)食。由反義寡核苷酸或推注甘丙肽受體拮抗劑所導(dǎo)致的中樞甘肽水平的下降可引起進(jìn)食減少。甘丙肽可優(yōu)先作用于脂肪攝取過程，增加脂肪儲(chǔ)存。高脂飲食可增加PVN中甘丙肽的合成。 鴉片肽也可調(diào)節(jié)食物的攝取，但與NPY或甘丙肽相比其刺激進(jìn)食作用短而微弱

14、。鴉片肽可改變味覺和對(duì)營養(yǎng)劑的選擇，導(dǎo)致地高脂飲食的嗜好。鴉片肽受體拮抗劑可減少因饑餓引起的進(jìn)食的甘丙肽或NPY推注引起的進(jìn)食。免疫組化技術(shù)已證實(shí)在-腎上腺素、甘丙肽和NPY在下丘的生成神經(jīng)元之間存在突觸聯(lián)系。鴉片系統(tǒng)和甘丙肽系統(tǒng)如何參與癌性厭食和惡病質(zhì)的形成，機(jī)制尚不明確。 5.4高血糖素及GLP-1 高血糖素產(chǎn)生于胰腺。大量的證據(jù)表明，外周應(yīng)用高血糖素可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的飽膩感而使進(jìn)食減少。高濃度的高血糖素抗體推注可增加大鼠的進(jìn)食。腫瘤狀態(tài)下胰島素/高血糖素的比值下降，高血糖素血癥可能是引起癌性厭食碳水化合物代謝異常的最主要的激素變化。高血糖素增加可導(dǎo)致厭食、肝糖原增加和蛋白質(zhì)合成中糖氨基

15、酸的利用，從而導(dǎo)致能量負(fù)平衡。抑制高血糖素分泌可增加體重，維持肌肉蛋白，甚至抑制腫瘤生長。細(xì)胞因子如IL-6可刺激人高血糖素分泌。在厭食大鼠下丘腦中發(fā)現(xiàn)NPY mRNA水平明顯增加，表明高血糖素可抑制NPY的刺激進(jìn)食作用。高血糖素的致飽膩感作用由迷走神經(jīng)傳遞，迷走神經(jīng)切除術(shù)可阻斷其這一作用。腸內(nèi)和大腦中的高血糖素樣肽（LGP-1）為強(qiáng)效的抑制進(jìn)食肽，GLP-1主要在大腦孤束核生成。最近證實(shí)其可引起強(qiáng)烈的進(jìn)食抑制和體重減輕，亦是引起腫瘤厭食可能的細(xì)胞因子。持續(xù)外周靜脈滴注GLP-1可增強(qiáng)飽膩感，減少進(jìn)食，并可抑制NPY引起的進(jìn)食。 5.5膽囊收縮素 膽囊收縮素（CCK）推注可引起動(dòng)物和人的短期進(jìn)食減少，這一作用與其延遲胃排空有關(guān)。高強(qiáng)度和選擇性的CCK拮抗劑的應(yīng)用可增加動(dòng)物和人的進(jìn)食或饑餓感。這表明內(nèi)源性CCK具有終止正常進(jìn)食的作用。CCK誘發(fā)的飽膩信號(hào)經(jīng)迷走神經(jīng)傳入纖維傳遞，然后經(jīng)下丘腦孤束PVN處理。但其在大腦中的位點(diǎn)