“超適應癥用藥”是與非

1、“超適應癥用藥”是與非日期：2012年12月3日  版次：AA26  版名：公益周刊 企業(yè)公民  稿源：南方都市報    多年來超適應癥用藥一直屢禁不止，背后除了有經(jīng)濟利益的直接驅動，也有許多令醫(yī)學界進退兩難的倫理困境。    在醫(yī)藥界，“試藥”的不僅是“小白鼠”?！鞍萑鹜住敝委熿o脈血栓事件，使“超適應癥用藥”的醫(yī)療內(nèi)幕在中國被掀開。雖然這早是醫(yī)藥行業(yè)“公開的秘密”，在國際上，羅氏、輝瑞、禮來等制藥巨頭都曾因超適應癥用藥被開出過巨額罰單，但在中國，至今未有

2、一起同類案例被罰?！叭蚀取钡闹袊攮h(huán)境，能否換來國際醫(yī)藥巨頭主動的社會責任承擔？    誰也沒有想到，有關“超適應癥用藥”的內(nèi)幕會以這樣的方式被踢爆。    5月，同濟大學附屬東方醫(yī)院心血管外科主任張強率先在微博上發(fā)出質疑：“拜瑞妥在歐美僅限于房顫或關節(jié)置換術的血栓預防，為何近年來中國出現(xiàn)了大量拜瑞妥用于靜脈血栓治療的情況？”    張強素有“Sm ile醫(yī)生”之稱，在全國各地的醫(yī)生博客中，其網(wǎng)站的點擊量一直名列前茅，每天均超過4000人次，在網(wǎng)絡上擁有大批粉絲。

3、此番開炮，讓拜瑞妥的母公司、國際制藥巨頭拜耳頓時陷入了輿論漩渦、猝不及防。    一家頭頂光環(huán)的制藥巨鱷罕見地在中國受到了商業(yè)倫理的拷問。一個生僻的醫(yī)學概念“超適應癥”也開始走進公眾視野。    以身試藥    在中國的醫(yī)療市場，超適應癥用藥是業(yè)內(nèi)公開的秘密，想要找出蛛絲馬跡并不困難。一旦深入求證，一個隱秘的群體隨之浮出水面 試藥志愿者。    26歲的劉帥坐在廣州市某三甲醫(yī)院心理科的診療室里，身上的白大褂說明了他的身份。一年

4、前，他只是一名醫(yī)學院學生，多次成功應征為試藥員。“試藥員”的稱謂聽上去帶著幾分驚悚，但在醫(yī)學院里招募健康大學生參與人體實驗卻稀松平常。那些具備藥理知識的年輕人往往對科學實驗持開放態(tài)度，而一筆不菲的報酬也具有誘惑力。根據(jù)采血時間、試驗目的以及不良反應程度的不同，受試者每次均能獲得數(shù)百元至數(shù)千元不等的經(jīng)濟補償，遇上需要留院觀察的情況，則食宿全包。    劉帥曾先后數(shù)次參與過人體試驗體檢、服藥、抽血、報告。多數(shù)時候，試驗過程都風平浪靜、溫和無比。但有一次，因服藥過量，劉帥出現(xiàn)了嚴重的不良反應，霎那間天旋地轉，頭昏眼花，躺在床上久久說不出話來。雖然風險較高，但劉

5、帥卻有自己的看法?！叭绻麤]有試藥員的犧牲精神，如何能推動醫(yī)學的進步和發(fā)展？”    現(xiàn)在，全世界幾乎所有的新藥上市都必須經(jīng)過臨床這一關。據(jù)統(tǒng)計，國外每個新藥的平均開發(fā)費用大約為12億美元，其中70%以上的費用都用在了臨床試驗上。值得一提的是，臨床實驗包括四個階段，除了第四期外，前三期都必須在新藥上市前完成。每一期都有對受試人群數(shù)量和種類的規(guī)定。比如，一期以2030名健康志愿者為主，二期以患病人群為樣本，到了第三期時，試驗病例必須擴大到上千例。    在美國，許多治療藥物常常為找不到足夠的人群參與臨床研究而發(fā)愁。但在

6、中國卻不成問題。高額報酬能吸引健康志愿者，大量陷入絕望的重癥患者也因為無藥可治，愿意放手一搏，心甘情愿成為歐美制藥企業(yè)的試驗品。    另一方面，與試藥相對的則是高昂的時間成本。通常一個新藥僅能享有20年的專利保護期，從申請專利到臨床實驗再到成功上市至少需要812年，也就是說新藥的專利期實際上平均不到10年。中國是全球最大的仿制藥市場市面上有超過九成的藥物均為仿制藥，一旦專利到期，研發(fā)企業(yè)將面臨嚴重的業(yè)務困難。所有歐美藥物想要在中國上市，亦必須在亞洲人群中重做試驗，這意味著又將有25年的時間被消耗掉。    也正因

7、如此，制藥巨鱷們想要依靠專利優(yōu)勢撈金，唯有與時間賽跑。通過提前上市，進行“超適應癥推廣”便是一個屢試不爽的獨門秘笈。    由“拜瑞妥”引發(fā)的“口水戰(zhàn)”    張強是清楚這一點的。近年，他專注于疑難雜癥，已鮮少過問醫(yī)藥行業(yè)的事。只是這一回，拜瑞妥撞到了槍口上。在網(wǎng)站和門診過程中，絡繹不絕的病人紛紛向他求教，到底治療血管類的靜脈血栓藥物是用華法林還是拜瑞妥?！斑@剛好是我的專業(yè)，對方又是知名的大公司。”張強一下來了興趣。    華法林是一款經(jīng)典的抗凝藥物，在臨床治療上已有近60年

8、歷史。拜瑞妥則是制藥巨頭拜耳和強生聯(lián)合開發(fā)的一款血液稀釋劑，學名利伐沙班。該藥2008年10月在加拿大和歐盟獲批上市，2009年下半年才正式進入中國。有資料顯示，拜瑞妥曾于2011年12月拿到歐洲監(jiān)管機構發(fā)出的用于治療深靜脈血栓(D V T )的批準。拜耳在今年5月給媒體的一份聲明中也稱，目前全球共46個國家批準了D V T這一適應癥。    不過，張強在詢問了國外同行并查詢了相關資料后，并沒有發(fā)現(xiàn)拜瑞妥有明確的關于D V T的治療指征。實際上，直到今年11月，美國食品和藥品管理局(F

9、D A )才同意擴大拜瑞妥的使用范圍，包括治療下肢深靜脈血栓形成(D V T )或肺栓塞(PE )以減少初始治療后復發(fā)性D V T和PE的風險。而在中國，拜瑞妥獲得合法批文的適應癥，僅包括用于髖、膝關節(jié)置換術過程中患者血栓的預防，并未包括非骨科類的治療。    有血管類病人向張強反映，其目前服用的拜瑞妥是自掏腰包購買的。這一說法證實了張強的判斷拜瑞妥有重大的“超適應癥推廣”嫌疑。因為按照慣例，所有未獲批準的藥物在試驗階段只能以“免費贈藥”的方式提供給患者。 

10、0;  業(yè)內(nèi)人士指出，拜瑞妥的確是近年來抗凝藥物領域的一個“重磅炸彈”。與華法林相比，拜瑞妥“無需凝血監(jiān)測、無需調整劑量，不受食物影響，且出血安全性上也高于華法林0 .4%”，擁有廣闊的前景。對此，張強并不予否認。    但兩款藥物在價格上卻有著天壤之別。單片華法林的售價僅為0 .29元，而單片拜瑞妥的售價則高達100元，足足相差了300倍。“這就好比一個是中國的安全帶，一個是英國的安全帶，中國安全帶的折彎率是3%，英國的是2%，但價格相差了幾百倍，你說老百姓會選哪一個？”   

11、60;然而，賬本到了醫(yī)藥公司那里，就是另一種算法?！爸委燁I域與預防用藥領域的利潤差別很大。”張強指出，如果僅作為骨科預防用藥，2周就是一個療程，但是一旦在血管外科中用作治療用藥，一個療程至少6個月，有的心血管疾病還需終身服藥?！霸黾右粋€D V T適應癥意味著銷售市場將成幾十倍地增長?！币灿芯W(wǎng)友向其透露：“2011年拜瑞妥銷售1億，其中有40%的收入就來自超適應癥D V T的推廣。”    對張強的指控，拜耳醫(yī)藥公共關系部高級經(jīng)理林彥向媒體表態(tài)：“拜瑞妥已經(jīng)完成了在中國的三期臨床試驗，并且獲得生產(chǎn)國的批準，現(xiàn)在只等待

12、審批結果。公司方面是嚴格遵守中國的法律法規(guī)，明文禁止超適應癥的市場推廣活動的。但是醫(yī)生獲知信息的渠道很多，國外已經(jīng)獲批的適應癥，國內(nèi)醫(yī)生很快就知道了?！?#160;   “言下之意是把責任推給了醫(yī)生?！睂Υ?，張強很是氣憤，“難道拜耳對大量超適應癥(非骨科)用藥至今一無所知嗎？公司就沒有供貨信息可查？如果沒有公司在相關科室鋪藥，醫(yī)生又如何能開出藥品？”    此后，張強沒有繼續(xù)更新微博，也拒絕再透露更多細節(jié)?！拔也幌朐僮尭噌t(yī)生難堪了，有些人連具體的名字都有，都是很大的主任。大家都是同行，也不容易?！彼幌Ｍ芙璐藱C會給拜耳公

13、司一個警告。“中國給它的環(huán)境是寬松的，不是一般的寬松，是非常的寬松。在這種情況下，作為一個國際公司應該有一定的社會責任，應該做一個榜樣?！?#160;   隱蔽的營銷“雜技”    國際上，羅氏、輝瑞、禮來等制藥巨頭都曾因超適應癥用藥被開出過巨額罰單。2009年，輝瑞擅自推廣伐地考昔等四款藥品的非適應癥“療效”，被罰了23億美元；同年，禮來也因為非法推廣精神藥物“再普樂”的超適應癥，被罰了14.2億美元。與之相比，中國至今未有一起因超適應癥用藥被罰的案例，可謂相當“仁慈”。    而一

14、部反映1997年后美國醫(yī)藥行業(yè)的商業(yè)模式的電影愛情與靈藥，則再現(xiàn)了15年前輝瑞公司內(nèi)部員工培訓的場景。身著職業(yè)套裝的培訓主管義正詞嚴地對臺下眾多新學員道：“說明書外使用藥物雖有益處，但FD A并不認同。但若你能提議這種做法，將大量提升你的銷售額。比如，處方藥郁樂復在醫(yī)理上只可醫(yī)治抑郁，但說明書外的用途則有酗酒、暴食癥、經(jīng)前綜合征、抽煙、社交恐懼。你們的職責便是分享科技、拯救生命！”    如今的制藥巨鱷們經(jīng)過多年的“進化”，早已淘汰了明目張膽的營銷方法。醫(yī)藥公司的銷售“雜技”演繹得更加不動聲色、爐火純青。   &#

15、160;以召開學術會議的名義對醫(yī)生們進行培訓，推廣藥品的療效，是業(yè)內(nèi)廣為人知的辦法。一些醫(yī)生與藥廠借此形成了千絲萬縷的利益勾連，有的甚至直接成為了某種藥品的代言人。    一名不愿透露姓名的醫(yī)藥代表就曾在一個大型醫(yī)學會議上，親眼見證某位心內(nèi)科主任的巨幅海報被醫(yī)藥公司掛滿了整個大廳，就像歡迎前來走穴的娛樂明星。會上，該主任對某款藥物完全不吝溢美之辭，所有的演講內(nèi)容均是醫(yī)藥公司事前安排好的，帶著明顯的傾向性。不過，涉及“超適應癥”的敏感信息并不會在這樣的場合被公開提及。通常，只有私下進行同行業(yè)務交流，或者召開更小型的分享會時，這些關系匪淺的專家才會將自己“超

16、適應癥用藥”的某些“成功”經(jīng)驗和盤托出。借醫(yī)生之口，往往能洗刷掉藥廠的嫌疑。    另一方面，資助醫(yī)生進行相關研究，鼓勵其撰寫某款藥物“超適應癥”相關文章，也是一種行之有效的營銷手段。王月紅在某外資藥企醫(yī)學部任職。她的主要工作之一便是為醫(yī)生提供各種學術上的便利。為免曝光，王與記者的見面地點選在了一家隱秘的咖啡館。據(jù)王介紹，醫(yī)學部的作用便是利用公司資源，為醫(yī)生源源不斷地提供各種文獻資料、循證醫(yī)學研究結果，以及藥物在國外的上市和實際使用情況，以便醫(yī)生在符合藥廠利益的方向上做出嘗試。“我們始終強調自己的角色是被動的。只在醫(yī)生主動咨詢的情況下才會告知，絕不落下口

17、實。只要對方拿不出足夠的證據(jù)，就不能說我們在超適應癥推廣?！?#160;   進退兩難    多年來超適應癥用藥一直屢禁不止，背后除了有經(jīng)濟利益的直接驅動，也有許多令醫(yī)學界進退兩難的倫理困境。    醫(yī)學是一門實踐性很強的科學。20年前，特雷特博士在一個原本用于改善冠心病的新藥臨床試驗中意外發(fā)現(xiàn)了“偉哥”的奇妙作用。當時誰也不會想到，這粒藍色的小藥丸會成為“20世紀留給21世紀最有價值、最激動人心的遺產(chǎn)”。    在臨床中“歪打正著”并非孤例。美

18、國醫(yī)學會會志曾披露，在美國醫(yī)院，每年約有40%60%的處方藥被用于“未經(jīng)FD A批準的用途”。這些未經(jīng)批準的新適應癥被美其名曰為“老藥新用”，經(jīng)過試驗甚至最終改變了過去的用途成為了患者福音。例如解熱鎮(zhèn)痛百年老藥阿司匹林被用于稀釋血液，防止血栓形成；抗癌老藥絲裂霉素被用于治療白血?。豢咕幖籽醣灏编奏び糜谥委煱滩。槐茉兴幚茁逦舴冶挥糜陬A防女性骨質疏松；抗抑郁藥物阿托西汀用于治療兒童多動癥都是成功例子。    有醫(yī)生甚至擔心，如果完全堵住了“超適應癥用藥”的口子，將極大地抑制臨床實踐的創(chuàng)新。特別是對那些尚無有效藥物治療的罕見病，嘗試“老藥”可能是

19、唯一的機會。    一些在國外被批準了多重適應癥的藥品進入中國后，由于高昂的試驗成本，只能忍痛割愛，僅選擇部分適應癥向國家藥監(jiān)局申報，以求先行上市。等日后藥廠提供了足夠的臨床研究資料后再申請追加藥物適應癥。    這種迂回的辦法造成了說明書的滯后，也帶來了時間上的真空。一邊是等待救命卻無藥可醫(yī)的病人，一邊卻是醫(yī)生最重要的職業(yè)操守，孰輕孰重？    2010年，上海發(fā)生了轟動一時的“眼藥門”事件。上海市第一人民醫(yī)院對116名患者眼內(nèi)注射了阿瓦斯汀藥物后，有55位患者出現(xiàn)眼部紅腫

20、、視力模糊等癥狀，其中部分患者幾乎失明。    阿瓦斯汀是美國第一個獲得批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物，進入中國后注冊的適應癥為轉移性直腸癌。多種證據(jù)表明，在治療老年黃斑變性(A M D )時，阿瓦斯汀也能顯示出良好的效果。如果不使用這種遏制血管內(nèi)皮生長因子的特效藥，黃斑變性會很快發(fā)展為不可逆轉的失明。阿瓦斯汀是僅有的幾種特效藥里，價格最低廉的，在眼科門診很受歡迎。事件發(fā)生后，阿瓦斯汀被詬病為“超適應癥用藥”的典型，公眾把憤怒的焦點直接對準了醫(yī)生。    公開的資料卻顯示，阿瓦斯汀的

21、問題并不出在用藥方法本身，而出在了藥品制作上。原始包裝的阿瓦斯汀為大劑量，而眼科用藥則需將其分裝成小劑量使用，阿瓦斯汀制劑中不含保護劑，這種操作在醫(yī)院進行，本來就存在著藥品被污染的風險。更重要的是，阿瓦斯汀并不是按照眼科用藥的標準生產(chǎn)，后者在制作工序上更為嚴謹，這意味著藥品的穩(wěn)定性及質量難以保證。    多年從事生物制藥研發(fā)工作、醫(yī)藥行業(yè)的資深評論員劉伯寧進一步撰文指出，出于商業(yè)利益，阿瓦斯汀的生產(chǎn)商基因泰克絕不會主動去開發(fā)小劑量的阿瓦斯汀眼科用藥，或申請阿瓦斯汀的眼科適應癥。因為市面上另一款獲得FD A批準、用于治療A M 

22、;D的藥物蘭尼單抗，同樣為其生產(chǎn)。前者的單次費用僅為2575美元，而后者則高達2000美元。    “姑且毋論開發(fā)藥物的新型臨床適應癥，需要重新進行耗資巨大的臨床試驗，即使阿瓦斯汀的眼科適應癥被批準，基因泰克公司得到的也只是蘭尼單抗的滯銷?！睘榱吮ＷC蘭尼單抗的市場份額，2007年基因泰克甚至向美國醫(yī)學會發(fā)出公開信，強烈反對阿瓦斯汀用于治療眼科病癥，并決定不再向制劑公司出售阿瓦斯汀的原料藥。    盡管沒有合法批文，但出于對患者實際情況的考慮，在美國和世界其他地方，醫(yī)生仍把阿瓦斯汀廣泛應用于治療黃斑變性和其他的視網(wǎng)膜

23、病變，每年可為患者節(jié)約近30億美元的花銷。    最后一道防線    理論上被認為對醫(yī)生處方負有監(jiān)管職責的藥師，近年來其“把關人”的作用也被逐漸矮化了。目前，我國大部分醫(yī)院里都啟用了電子就診系統(tǒng)。醫(yī)生在電腦上開藥，處方一經(jīng)提交便可“一路綠燈”直達藥房，工作人員只管“照單抓藥”即可。廣東省中西醫(yī)結合醫(yī)院主任藥師吳曉玲從醫(yī)20余年，深感其中的無奈?！鞍凑障到y(tǒng)流程，藥師對處方的審核往往發(fā)生在患者付費以后。一旦把藥方打回去，病人要再去找醫(yī)生，重新排隊，非常麻煩，這種方法實際上已經(jīng)對醫(yī)生失去了足夠的約束力?！?#160;&#

24、160;  吳曉玲進一步指出，除了超適應癥外，還有一些使用過量或方法不當?shù)瘸f明書問題也在臨床中時有發(fā)生?！爱敃r有一款叫奧美拉挫的治療胃病的藥物，說明書寫的是一天一次給藥，但很多醫(yī)生開出來的處方寫的卻是一天兩次給藥。我們便把藥方打回去。醫(yī)生們過來辯解說，有文獻報告一天兩次給藥效果最好。我查閱了相關資料后發(fā)現(xiàn)，情況并不是像醫(yī)生說的那樣，這種給藥劑量只針對糜爛性胃潰瘍患者。任何藥物用量越大，不良反應越大，這是絕對的。后來經(jīng)過藥師委員會備案后，醫(yī)生被要求必須把診斷書寫清楚?！?#160;   為了保護患者和醫(yī)生的權益，解決超說明書用藥的尷尬，2010年3月，廣東省藥學會印發(fā)了藥品未注冊用法專家共識(以下簡稱共識)。這是我國第一次對“藥品未注冊用法”做出規(guī)范。    身為廣東省醫(yī)療事故鑒定專家?guī)斐蓡T的吳曉玲是參與起草的專家之一。