HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀與優(yōu)化-副本

1、HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀與優(yōu)化主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HER2陽性胃癌治療的優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HER2陽性胃癌治療的優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療HER2-胃癌重要的生物標志物HER2是早期胃癌的預(yù)后差的潛在因素之一2HER2陽性胃癌是獨立胃癌類型4HE

2、R2可能參與腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展3 1HER2是明確的胃癌靶向治療的療效預(yù)測因子3 3權(quán)威指南建議胃癌患者常規(guī)進行HER2檢測5HER2參與腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展G/N: 正常胃竇粘膜； G/IM：胃粘膜上皮化生； G/LG-IEN：胃低級別上皮內(nèi)瘤變； G/HG-IEN：胃高級別上皮內(nèi)瘤變； GC：胃腺癌； IHC：免疫組織化學； SISH：銀增強原位雜交在胃癌發(fā)生早期的上皮內(nèi)瘤變組織中即存在著HER2的高表達，而且隨著癌前病變?nèi)シ只潭鹊纳?，HER2的過表達率也顯著增加Matteo Dassan, et al; Histopathology 2012, 61:769-776HER2是早期胃癌的

3、預(yù)后差的潛在因素之一0.060.81.0全組全組 (n=1153)HER2 IHC 0081237HER2 IHC 1+HER2 IHC 2+HER2 IHC 3+5 (年年)生存率生存率0.060.81.0全組全組 (n=1153)0851237HER2(+)HER2(-)P20%)LOGIC：拉帕替尼增加了腹瀉和皮膚毒性Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.OSBang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.PFS時間 (月)LP (n=132)：中位5.4個月P (n=129)：中位

4、4.4個月HR=0.8595%CI=0.63-1.13P=0.24410102030400.00.81.00.00.81.0051015202530354045時間 (月)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088LP (n=132)：中位11.0個月P (n=129)：中位8.9個月經(jīng)FISH證實HER2擴增且既往接受一種含氟嘧啶和/或順鉑方案治療的AGC患者(N=261)隨機接受L+P (n=132)和P (n=129)治療；主要終點為OSTytan：紫杉醇 拉帕替尼二線治療HER2擴增亞洲AGC患者的III期研究 OS和PFS無顯著獲

5、益主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HER2陽性胃癌治療的優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.時間 (月)361.00.20.03632282420161284011.816.00.70.9FC + T (n=228)FC (n=218)HR=0.6595%CI=0.51-0.83IHC2+/FISH+或IHC3+亞組OS的探索性分析時間 (

6、月)1.0048121620242832生存率FC + T (n=294)FC (n=290)HR=0.7495%CI=0.60-0.91P=0.0046全組ToGA：曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亞組ToGA：IHC2+/FISH+或IHC3+亞組PFS和ORR的探索性分析(n=228)(n=218)中位PFS時間，月ORR, %(n=228)(n=218)(n=228)(n=218)Data on fileToGA：中國亞組分析曲妥珠單抗使中國患者OS相對延長6.3個月，死

7、亡風險下降45%ToGA中國亞組分析，中華腫瘤雜志2013-第四期FP=5-FU或卡培他濱+順鉑H=曲妥珠單抗1.00.20.004812162024283236HR(95%CI)=0.55 (0.26-1.18)9.7生存概率16.0FC+T組FC組時間 (月)拉帕替尼 vs. 曲妥珠單抗LOGIC vs. ToGA 療效Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.拉帕替尼 vs. 曲妥珠單抗 LOGIC vs. ToGA 安全性Bang JY, et al. Lan

8、cet 2010; 376:687-697.Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001.lToGA研究的意義開啟了胃癌個體化治療之門曲妥珠單抗胃癌靶向治療將可能遵循乳腺癌的道路ToGA的意義仍然需要不斷地探索HER2陽性胃癌的優(yōu)化治療方案1. Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783792; 2. Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:426542745. Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:44914497; 3. Piccart-Gebh

9、art MJ, et al. N Engl J Med 2005; 353:16591672; 4. Bang YG, et al. Lancet 2010; 376:6876976. Gianni L, et al. Lancet 2010; 375: 377384主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HER2陽性胃癌治療的優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療HerMES：一項德國曲妥珠單抗與不同化療方案治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌的非干預(yù)觀察性研究

10、背景l(fā)國際III期ToGA研究已經(jīng)證實曲妥珠單抗能延長HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌患者的生存l目前幾乎沒有曲妥珠單抗用于臨床常規(guī)實踐中的數(shù)據(jù)l該研究用來評價曲妥珠單抗在晚期胃癌患者治療中的療效、安全性和可行性l從2010年4月到2013年8月，320例資料中位年齡：66歲(范圍：29-90歲)性別：男性 74%；女性 26%ECOG PS：0: 26.9%；1: 48.8%；2: 12.5%；3: 2.5%90%遠處轉(zhuǎn)移：肝 53.4%；淋巴結(jié) 36.3%；腹膜 21.1%；肺 14.4%曲妥珠單抗中位治療時間：4.9個月；15%超過12個月Al-Batran S, et al. 201

11、3 ESMO Abstract 2596.HerMES：一項德國曲妥珠單抗與不同化療方案治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌的非干預(yù)觀察性研究l 多數(shù)臨床使用都在適應(yīng)證以外的化療方案 26% 在適應(yīng)證以內(nèi)用藥 53% 沒有接受含順鉑的方案適應(yīng)證批準方案適應(yīng)證批準方案Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.l 中位PFS 7.6個月，與ToGA 研究中相當l 安全性 最常見不良事件：腹瀉 (7.8%), 嘔吐 (5.6%) ,惡心 (5%),乏力(4.7%) 最常見3/4級不良事件：總體健康狀況惡化(1.9%),嘔吐(1.6%)l 生活質(zhì)量 采用

12、EORTC QLQ-C30 和 QLQ-STO22評估的健康相關(guān)生活質(zhì)量保持穩(wěn)定 Hegewisch-Becker S, et al. 2012 ASCO Abstract 4065.HerMES：一項德國曲妥珠單抗與不同化療方案治療HER2+轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌的非干預(yù)觀察性研究REAL WORLD情況下，曲妥珠單抗聯(lián)合不同化療方案是可行的Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct一項前瞻性隊列觀察，從2010年1月至2012年12月一共入組患者349例入組中心：中山大學附屬腫瘤醫(yī)院，上海復旦大學附屬中山醫(yī)院 研究設(shè)計AGC患者N=349 HER2-HER2+C

13、組：單純化療 N= 251A組：曲妥珠單抗+化療N=51B組：單純化療N=47主要終點：OS 次要終點：PFS，ORRQiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct*HER2陽性定義：IHC3+，IHC2+且FISH+Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct基線特征配伍化療方案Qiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct研究結(jié)果研究結(jié)果OSQiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,OctQiu MZ,et al.Int J Cancer.2013,Oct研究結(jié)果OSQiu MZ,et al.Int J

14、 Cancer.2013,Oct胃癌預(yù)后相關(guān)因素多變量分析 結(jié)論：lHER2陽性是晚期胃癌預(yù)后不良因子l使用曲妥珠單抗治療能逆轉(zhuǎn)HER2陽性晚期胃癌的不良預(yù)后JFMC45-1102： 曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療既往未接受曲妥珠單抗治療的HER2+MGC的多中心、II期臨床研究l主要終點：ORRl次要終點：PFS、TTF、OS、安全性l基線特征：男/女=37/9；中位年齡69歲；ECOG PS0/1/2=35/10/1不可切除/復發(fā)=25/21，既往治療1/2次=41/5 N=46 組織學確認的胃腺癌 HER2+ 20歲 接受過1次以上化療 未接受過曲妥珠單抗治療 LVEF 50%紫杉醇： 80m

15、g/m2/d, d1,8,15, q4w曲妥珠單抗：起始8mg/kg 維持治療 6mg/kg, q3w直至疾病進展，副反應(yīng)不能耐受或患者拒絕繼續(xù)治療HER2+包括IHC3+或IHC2+/FISH+Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.研究結(jié)果 Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.安全性Takahashi T, et al. 2014 ASCO GI Abstract 79.出現(xiàn)3例致死事件，意識障礙1例，肺栓塞1例，原發(fā)疾病急性惡化1例 結(jié)論：對于既往未接受曲妥珠單抗治療的復治HER2陽性

16、晚期或復發(fā)胃癌患者，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗耐受性良好，療效顯著；該聯(lián)合方案可以成為FU化療難治性HER2陽性患者的治療選擇主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HER2陽性胃癌治療的優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療曲妥珠單抗跨線治療晚期乳腺癌：GBG 26/BIG 03-05 研究 研究設(shè)計l主要終點：至進展時間HER2-陽性晚期乳腺癌曲妥珠單抗治療期間進展 (N=156)卡培他濱單藥(n=78)R卡培他濱+ 曲妥珠單抗(n=78)Von Minckwitz

17、G, et.al, J Clin Oncol 2009 ;27:1999-2006.卡培他濱：2500 mg/m2體表面積, d1-14曲妥珠單抗：6 mg/kg體重，q3w 疾病進展 或 出現(xiàn)無法接受 的毒性R R曲妥珠單抗跨線治療晚期乳腺癌：GBG 26/BIG 03-05 研究 顯著延長PFSVon Minckwitz G, et.al, J Clin Oncol 2009 ;27:1999-2006.中位隨訪15.6個月 卡培他濱組 vs. 卡培他濱+曲妥珠單抗組中位PFS：5.6 vs. 8.2個月HR=0.69, P=0.0330.81.0010203040卡培

18、他濱卡培他濱+曲妥珠單抗時間(月)PFS, %OS估算值時間時間 (月月)1.00.200612182430364248處危險患者CT 410 293 162 5124 7 3 2 0BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0化療 (n=410)貝伐珠單抗+化療 (n=409)9.8個月11.2個月未分層a HR: 0.81 (95% CI: 0.690.94)p=0.0062 (log-rank檢驗)分層b HR: 0.83 (95% CI: 0.710.97)p=0.0211 (log-rank檢驗)中位隨訪: 化療, 9.6個月 (范圍 045.5

19、); 貝伐珠單抗+化療, 11.1個月 (范圍 0.344.0)Bennouna J,et.al, Lancet Oncol. 2013 Jan;14(1):29-37.ITT人群貝伐珠單抗跨線治療mCRC ML18147研究 顯著延長OSHER2狀態(tài)及曲妥珠單抗治療對于HER2陽性AGC患者預(yù)后的影響：日本單中心回顧性臨床研究日本單中心回顧性臨床研究l研究目的： HER2狀態(tài)及曲妥珠單抗治療對于HER2陽性AGC患者預(yù)后的影響l主要研究終點：OSl研究執(zhí)行：2005年4月至2011年8月入組Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):

20、261-7.*HER2陽性定義：IHC3+，IHC2+且FISH+ 組織學確認 不可切除或轉(zhuǎn)移性 確認符合入組條件 N=364 HER2- HER2+*C組：單純化療 N= 306A組：曲妥珠單抗+化療N=43B組：單純化療N=15結(jié)果：主要終點mOS (隨訪38.9m)Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):261-7.CAB討論：研究結(jié)果優(yōu)于ToGA的原因l 該研究使用曲妥珠單抗組藥物暴露時間為8.4m，長于ToGA研究的4.9ml 該研究使用曲妥珠單抗治療的43例患者中有22例患者治療進展后繼續(xù)跨線使用曲妥珠單抗，而ToGA研

21、究使用曲妥珠單抗至一線治療進展后停止l 回顧性非隨機研究存在的偏倚Shitara K. , et al. Gastric Cancer. 2013 Apr;16(2):261-7. 結(jié)論：u使用曲妥珠單抗治療的HER2陽性AGC患者具有更好的預(yù)后uHER2陽性狀態(tài)對于AGC患者預(yù)后的影響有限正在進行中的曲妥珠單抗跨線治療HER2陽性mGC臨床研究 (2項日本研究)Data from UMIN-CTR Clinical Trial. 2013.5.13主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HE

22、R2陽性胃癌治療的優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療ToGA研究試驗組中一半以上患者采用曲妥珠單抗單藥維持治療XP/FP組(290)H+XP/FP組(294)聯(lián)合化療結(jié)束后，159(54.1%)患者接受曲妥珠單抗單藥維持，原因有三：根據(jù)化療方案規(guī)定的6個周期(79%)，醫(yī)生經(jīng)驗(14%)和化療方案的不良反應(yīng)(8%)28126124122120118116114112110181614121101020304050602812612412212011811611411211018161412110102030405060301卡培他濱+順鉑卡培他濱順鉑觀察曲妥珠單

23、抗+卡培他濱+順鉑曲妥珠單抗+順鉑曲妥珠單抗+卡培他濱曲妥珠單抗卡培他濱+順鉑患者ID患者IDBoku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. Epub ahead of print.周期數(shù)周期數(shù)HerMES：6周期和15周期后分別有19.1%和39.0%的患者接受曲妥珠單抗單藥治療l整個治療期間曲妥珠單抗是維持治療時優(yōu)選的方案Al-Batran S, et al. 2013 ESMO Abstract 2596.60402000369121518212724接受曲妥珠單抗單藥治療的患者比例 (%)周期數(shù)在治療過程中接受曲妥珠單抗單藥維持治療的患者比例增加曲妥珠單抗聯(lián)合奧

24、沙利鉑+卡培他濱最佳方案一線治療HER2+ AGC：CGOG1001多中心II期研究結(jié)果l研究設(shè)計：開放性單臂多中心(13個中心)研究l362例進行HER2狀態(tài)篩查 72例HER2+ 符合入組條件條件：ITT 51例；PP人群 50例 (1例無可測量病變)l平均隨訪20.5個月Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.*允許患者接受既往(新)輔助治療，但需無病生存6個月；無既往奧沙利鉑(新)輔助治療 局部晚期或復發(fā)和/或轉(zhuǎn)移性GC HER2 +(IHC3+或IHC2+/雙重SISH+) 無法手術(shù)切除 既往未接受過治療* 經(jīng)組織學證實胃或胃食管交界腺癌

25、可測量病變 年齡18歲、器官功能良好 ECOG PS 0-2，簽署知情同意書 N=51 (ITT)T-mab+奧沙利鉑+卡培他濱T 負荷劑量8mg/kg,繼而6mg/kg,iv,q3w; 奧沙利鉑130 mg/m2, iv,q3w, 長達6周期;卡培他濱2000mg/m2d, po, d1-14,q3wT和卡培他濱治療至疾病進展或出現(xiàn)無法耐受毒性主要終點： -ORR次要終點： -PFS,OS,安全性療效結(jié)果：ORR & 其他l腫瘤緩解率l其他療效結(jié)果中位PFS：277天(211.0-360.0)獲得CR+PR的患者，中位TTR：42天(40.0-45.0)中位DOR: 193 天(13

26、0.0-270.0)CR PR SD PD靶病變最佳緩解率(%)200-20-40-60-80-100TTR：至緩解時間Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102.安全性結(jié)果可能、很可能或確定的化療相關(guān)毒性 (n=51)Gong JF, et al. 2014 ASCO GI Abstract 102. 結(jié)論：在奧沙利鉑和卡培他濱基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗一線治療HER2+ AGC耐受良好，療效樂觀主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HER2陽性胃癌治療的

27、優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療BO27798：探索曲妥珠單抗在PS評分為2的HER2陽性晚期胃癌患者最佳劑量III期試驗既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部癌患者（PS=2）（計劃招募 n=400）曲妥珠單抗起始劑量 8 mg/kg，之后6 mg/kg q3w 直至疾病進展順鉑/卡培他濱*曲妥珠單抗起始劑量 8 mg/kg，之后10 mg/kg q3w 直至疾病進展順鉑/卡培他濱* 順鉑：80 mg/m2 d1 q3w6周期 卡培他濱：800 mg/m2 bid d1-14 q3w6周期R 主要終點：OS 次要終點：第1周期第2

28、1天曲妥珠單抗最小濃度（Cmin）12 mcg/mL患者的OS、PFS、ORR，第1-11周期第21天曲妥珠單抗的Cmin，安全性ClinicalT. NCT01450696.曲妥珠單抗在中國無10mg/kg用于胃癌治療適應(yīng)癥主要內(nèi)容l HER2陽性胃癌l HER2陽性胃癌治療的現(xiàn)狀 以HER2為靶點的藥物 拉帕替尼：LOGIC/Tytan 曲妥珠單抗：ToGAl HER2陽性胃癌治療的優(yōu)化 不同聯(lián)合方案 跨線治療 單藥維持治療 劑量優(yōu)化 圍手術(shù)期治療Presenting Author: Ralf Hofheinz, University Hospital Mannheim,

29、Mannheim, GermanyHER-FLOT:HER-FLOT:曲妥珠單抗聯(lián)合FLOTFLOT圍手術(shù)期治療HER2+HER2+局部進展胃食管腺癌：AIOAIO胃癌研究組II II期試驗General Poster Session2014 ASCO General poster session,Abs 4073.HER-FLOT: Trastuzumab in combination with FLOT as perioperativetreatment for patients with HER2-positive locally advanced esophagogas-tric ad

30、enocarcinoma: A phase II trial of the AIO Gastric Cancer StudyGroup.研究背景l(fā) 圍手術(shù)化療是局部進展期胃食管腺癌(EGA)患者的主要治療方式；l 曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長轉(zhuǎn)移性EGA HER2+患者的生存期；l 選擇FLOT化療方案原因： 曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類會增加心臟毒性； 相似人群正在一項III期AIO-FLOT4試驗中入組（FLOT vs.ECF/ECX; HER2非選擇性人群），可提供HER2+FLOT數(shù)據(jù)作為歷史對照2014 ASCO General poster session,Abs 4073.l 試驗入組：HE

31、R2+局部進展期，可切除（uT2-4和/或N+,M0）胃或胃食管結(jié)合部癌；l HER2+: IHC3+(IHC) 或 HER2 2+(IHC)/ISH擴增HER2+ EGAuT2-4和/或N+,M0術(shù)前4周期HER-FLOT化療術(shù)后4周期HER-FLOT化療(6-8w after resection)+9周期曲妥珠單抗研究設(shè)計手術(shù)（3-4w after last chemo)；中心實驗室評價的pCR率（主要研究終點）HER-FLOT：曲妥珠單抗： 4(6)mg/kg,d1 (q2w ) 多西他賽：50mg/m2,2h,d1 奧沙利鉑：85mg/m2,2h,d1 亞葉酸鈣：200mg/m2,1h

32、,d1 5-FU: 2600mg/m2,24h,d1曲妥珠單抗單藥：9mg/kg,d1,q3w無法耐受術(shù)后化療的患者可采用曲妥珠單抗單藥治療，原化療周期累加至曲妥珠單抗單藥療程2014 ASCO General poster session,Abs 4073.患者及腫瘤病灶基線特征2014 ASCO General poster session,Abs 4073.手術(shù)，死亡率和病理結(jié)果附注*：ypT0患者中有一例淋巴結(jié)陽性（ypT0N0 n=12,ypT0N+ n=1）2014 ASCO General poster session,Abs 4073.主要研究終點：病理緩解率（pCR）附注：pCR率根據(jù)Becker等的緩解分級進行中心實驗室評估。5例標本未行評估，在評估標本中的pCR率為23%。2014 ASCO Genera