注射用鹽酸吉西他濱CTD格式申報資料撰寫要求制劑

1、CTD格式申報資料撰寫要求（制劑）一、目 錄3.2. P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2. P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2. P.2.1.1原料藥3.2. P.2.1.2輔料3.2.P.2.2制劑3.2. P.2.2.1處方開發(fā)過程3.2. P.2.2.2制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4包裝材料 /容器3.2.P.2.5相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5工藝驗證和評價3.2. P.4 原輔料的控制3.2. P.5 制劑的

2、質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標準3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗證3.2. P.5.4批檢驗報告32P.5.5雜質(zhì)分析3.2. P.5.6質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2. P.6對照品3.2. P.7穩(wěn)定性3.2. P.7.1穩(wěn)定性總結(jié)3.2. P.7.2上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2. P.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)二、申報資料正文及撰寫要求3.2. P.1劑型及產(chǎn)品組成（1 ）說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方 組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行的標準。如有過量加入的情 況需給予說明。對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應(yīng)列出。成分用量過量加入作用執(zhí)行標準鹽酸

3、吉西他濱227.7mg無主要活性成分公司內(nèi)控質(zhì)量標準甘露醇200mg無賦形劑中國藥典2010年版二部醋酸鈉12.5mg無pH調(diào)節(jié)劑中國藥典2010年版二部注射用水5ml無溶劑中國藥典2005年版二部藥用碳2.5mg無有吸附作用中國藥典2005年版二部0.2g規(guī)格注射用鹽酸吉西他濱采用 20ml中性硼硅注射劑瓶包裝,1.0g規(guī)格注射用鹽酸吉西他濱采用 50ml中性硼硅注射劑瓶包裝。(2) 如附帶專用溶劑，參照以上表格方式列出專用溶劑的處方。(3) 說明產(chǎn)品所使用的包裝材料及容器。3.2. P.2產(chǎn)品開發(fā)提供相關(guān)的研究資料或文獻資料來論證劑型、處方組成、生產(chǎn)工 藝、包裝材料選擇和確定的合理性，具體

4、為：3.2. P.2.1處方組成3.2. P.2.1.1 原料藥參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則，提供資料說明原料藥和輔料的相容性，分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)結(jié)構(gòu)式:分子式：C9HllF2N3O4?HCI分子量：299.66溶解性：本品在水、 0.1mol/L HCl 、 0.1mol/L NaOH 中溶解；在95%乙醇中極微溶解；在無水乙醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷中幾乎不 溶。原料藥與輔料的相容性： 本品采用的輔料種類和用料均與原研廠 家一致，僅僅是原輔料的供應(yīng)商不一致，原輔料的相容性研究同時也 是對 pH 值確認的研究，具體結(jié)果詳見 3

5、.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程中 pH 值的確定結(jié)果，結(jié)論為各項檢測指標質(zhì)量穩(wěn)定，既說明在 pH2.5-4.0 范圍內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定，也說明本品的原料藥和輔料及包材是相容的。與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性：本品原料 藥無多晶型，在水和酸中溶解，故符合鹽酸吉西他濱質(zhì)量標準的原料 藥可用。3.2. P.2.1.2 輔料說明輔料種類和用量選擇的依據(jù)，分析輔料用量是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)，是否適合所用的給藥途徑，并結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑特性。參考FDA網(wǎng)站上批準的禮來公司的健擇R說明書，處方組成內(nèi)容 為： Vials of Gemzar contain eithe

6、r 200mg or 1 g of gemcitabineHCl(expressed as free base) formulated with mannitol (200mg or 1g, respectively) and sodium acetate (12.5mg or 62.5mg, respectively)1】as a sterile lyophilized powder. Hydrochloride acid and/or sodiumhydroxide may have been added for pH adjustments.譯成中文為：每瓶含 200mg 或 1g 的鹽

7、酸吉西他濱 （以吉西他濱 計）， 200mg 或 1g 的甘露醇， 12.5mg 或 62.5mg 的醋酸鈉。鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH在2.73.3。對健擇R處方進行分析，輔料僅為甘露醇與醋酸鈉，甘露醇用量為 每瓶200mg或1g，醋酸鈉用量為每瓶12.5mg或62.5mg。甘露醇作 為凍干制劑最常用的賦形劑，而醋酸鈉則為藥劑學(xué)上常用的 pH 緩沖 劑。輔料的安全性方面，甘露醇靜脈注射不代謝，腎小管重吸收極微， 80%在 3h 內(nèi)尿中排泄。一般公認是安全的， LD50 17.3g/kg （大鼠， 經(jīng)口），每日允許攝入量 0-50mg/kg 【 2】。醋酸鈉的安全性，本品 LD50 4.4-5.6

8、g/kg （小鼠，口服），一般公 認為是安全的，每日允許攝入量未作限制性規(guī)定 【3】。美國 FDA 非活性成分數(shù)據(jù)庫中，對醋酸鈉作為靜注的使用限度為 0.969% ，而在本品中使用濃度為 0.25% ，故是安全的。甘露醇的使用 限度是 30% ，而在本品中使用濃度為 4%，故也是安全的 【 4】。根據(jù)以上分析，健擇R處方組成合理，用量安全。根據(jù)輔料在處方 中作用分析，甘露醇為賦形劑，主要影響產(chǎn)品的外觀成型；而醋酸鈉 為 pH 緩沖劑，使主藥保持在最穩(wěn)定的 pH 值范圍內(nèi)。因此我們將健擇 R處方定為我們注射用鹽酸吉西他濱的處方，主要對制備工藝進行篩選 研究。3.2. P.2.2 制劑研究3.2.

9、 P.2.2.1 處方開發(fā)過程參照化學(xué)藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 ，提供處方的研究開發(fā) 過程和確定依據(jù)，包括文獻信息（如對照藥品的處方信息） 、研究信息 （包括處方設(shè)計，處方篩選和優(yōu)化、處方確定等研究內(nèi)容）以及與對 照藥品的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果（需說明對照藥品的來源、批次和有 效期，自研樣品批次，對比項目、采用方法） ，并重點說明在藥品開發(fā) 階段中處方組成的主要變更、原因以及支持變化的驗證研究。 如生產(chǎn)中存在過量投料的問題，應(yīng)說明并分析過量投料的必要性和合 理性。（1）處方設(shè)計健擇說明書中用法用量項下，配制方法：每瓶（含吉西他濱200mg ）至少注入0.9%氯化鈉注射液5ml（含吉西他濱濃度

10、詔Omg/ml ） 【51,參照健擇R樣品，每瓶灌裝體積為5ml （200mg ）或25ml （1.0g ）,故將配制時注射水的用量定為每瓶加水至5ml (200mg )或25ml(i.0g )。根據(jù)以上資料，擬定預(yù)試處方如下：規(guī)格：0.2g (以吉西他濱計)鹽酸吉西他濱 227.7mg (0.2/263.16 X299.66 ) 甘露醇200mg醋酸鈉12.5mg注射用水至5ml鹽酸或NaOH調(diào)節(jié)pH在2.73.3制成1瓶以外觀性狀、凍干成型性、pH值、澄清度作為初步評價指標，對 處方工藝進行篩選。(2) 溶配過程篩選鹽酸吉西他濱為一水溶性藥物，較易配成溶液。為了保證在凍干 前溶配過程中主藥

11、穩(wěn)定，對溶配過程中注射用水的溫度及溶液放置時 間進行考察，以含量、有關(guān)物質(zhì)和pH值的變化情況作為評價指標，確 定溶配工藝。操作過程：首先，稱取主藥，加約80%冷至室溫的注射水攪拌溶解，再將甘露醇和醋酸鈉加入處方中，攪拌溶解完全，定容 至量。測定溶液pH值，將此溶液作為對照參考溶液，編號為1。其次, 將上述溶液用安瓶分裝并熔封，將其編號，分別置不同溫度的水浴鍋 中保溫不同時間，結(jié)果見表 3-?.表3- ?溶液在室溫和80 C不同時間下的穩(wěn)定性編號溫度C)時間(h)含量(%)pH值1室溫(25 C)097.652.93225498.362.93325697.402.924251297.482.92

12、5800.5-6801.596.132.92780394.812.91880495.032.90以上結(jié)果表明，主藥溶液在室溫條件下至少能穩(wěn)定 12h，在80 C 下，主藥含量明顯下降，說明溶配主藥時水溫不能太高，按上述方法 降低溫度至50-60 C,考察主藥在溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性，結(jié)果見表3- ?。表3- ?溶液在55 C下的穩(wěn)定性編號溫度(C)時間(h)含量(%)有關(guān)物質(zhì)(%)pH值1室溫098.780.06 （圖 8-1）2.922551.598.010.09 （圖 8-2）2.91355398.560.14 （圖 8-3）2.91455698.700.21 （圖 8-4）2.92以上結(jié)果表

13、明，主藥溶液在55 C條件下考察6小時，含量無 明顯變化，但有關(guān)物質(zhì)明顯增加，故配液時應(yīng)在室溫下配制。(3) 活性炭用量的篩選在配制注射液過程中，一般都需要加入針用活性炭去除熱原， 活性炭的用量、吸附溫度和吸附時間需要篩選，因主藥在高溫下質(zhì)量 不穩(wěn)定，故采用常溫下進行吸附。吸附時間以生產(chǎn)車間常用的15分鐘 以上，既要能達到除熱原的目的，又要活性炭對主藥不產(chǎn)生吸附，故 以內(nèi)毒素和吸附前后含量的變化情況來確定活性炭的用量。但因內(nèi)毒 素的檢驗方法在處方篩選時尚未確定，故先以含量的變化來確定活性 炭用量，等內(nèi)毒素檢測方法確認后再驗證是否能達到除熱原的要求， 結(jié)果見表3- ?.表3- ?活性炭用量對吸附

14、前后含量的影響處方號項目處方1處方2處方3處方4活性炭用量(g/100ml )0.50.30.10.05吸附時間（分鐘）15151515吸附前含量（%）98.7898.7897.6597.65吸附后含量（%）97.7297.7697.7897.74根據(jù)以上結(jié)果，活性炭用量在0.05%0.5%（g/ml ）均未對主藥含 量產(chǎn)生吸附,從實際生產(chǎn)操作的簡易性和保證產(chǎn)品質(zhì)量綜合考慮，初步 選擇活性炭用量為0.1%。（4）處方工藝篩選根據(jù)資料設(shè)計預(yù)試處方，批號為 080101。預(yù)試處方如下：（規(guī)格：0.2g）批號080101鹽酸吉西他濱甘露醇醋酸鈉注射用水（ml）227.7mg200mg12.5mg 至

15、5ml制成1瓶制備過程1. 溶配：稱取處方量的甘露醇、醋酸鈉和主藥，加冷至室溫的注射 用水約100ml，攪拌使其溶解完全，量筒定容至量。2. 除熱原：加入溶液總量0.1%的針用活性炭，攪拌后靜止15分 鐘以上。3. 粗濾：0.45微孔濾膜除去大部分粗顆粒及活性碳。4. 精濾：0.22 微孔濾膜進行無菌過濾。5. 分裝：按分裝體積為5ml，裝入20ml的西林瓶內(nèi)。6. 蓋塞：將丁基橡膠塞塞入已裝好藥液的西林瓶瓶頸上部，送入凍干機。7. 預(yù)凍：將板層溫度設(shè)定為-40 C,待樣品溫度降到-35 C左右，保 持4小時，再將冷凝器制冷，降至-70 C,啟動真空泵，干燥箱真空度 約為1030Pa。8. 第

16、一次干燥：維持真空，板層溫度設(shè)定為-10 C,升溫時間設(shè)定 為10小時，緩慢升溫至-10 C后，保溫16小時。9. 第二次干燥：將板層溫度設(shè)定為10C,升溫時間為10小時，保 溫6小時。10. 第三次干燥：將板層溫度設(shè)定為20 C,升溫時間為5小時，升 溫至20 C后，維持20小時。11. 壓塞：在干燥箱內(nèi)，真空自動壓塞。12. 壓軋鋁蓋：將已壓塞的樣品取出凍干箱，壓軋鋁蓋。從試驗結(jié)果看出，生產(chǎn)過程易操作控制，樣品外觀成型性好，pH 值3.0，恰好在控制范圍中間值，水分合格，但溶液的顏色與澄清度檢 測項出現(xiàn)不合格，針對出現(xiàn)的問題，分析可能的原因，設(shè)計如下試驗 方案：只凍主藥，看是否是因為主藥本身的原因。只凍輔料，看 是否是因為輔料影響成品的澄清度檢測。主