非甾體抗炎藥(NSAIDs)的現(xiàn)狀與進(jìn)展ppt課件

1、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的現(xiàn)狀與進(jìn)展1;.非甾體類抗炎藥的現(xiàn)狀非甾體類抗炎藥的現(xiàn)狀2;.3關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)炎是100多種關(guān)節(jié)疾病的統(tǒng)稱，它引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)及其連接組織多種關(guān)節(jié)疾病的統(tǒng)稱，它引起關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和關(guān)節(jié)及其連接組織的活性受限，甚至喪失關(guān)節(jié)功能。它包括骨關(guān)節(jié)炎（的活性受限，甚至喪失關(guān)節(jié)功能。它包括骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）、類）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）、強(qiáng)直性脊柱炎等，其治愈率很小，）、強(qiáng)直性脊柱炎等，其治愈率很小，致殘率相對(duì)較高，而且發(fā)病相當(dāng)普遍。致殘率相對(duì)較高，而且發(fā)病相當(dāng)普遍。4以美國為例，估計(jì)

2、有以美國為例，估計(jì)有4000萬人患有致殘率很高的各類關(guān)節(jié)炎；每年新發(fā)病例估計(jì)萬人患有致殘率很高的各類關(guān)節(jié)炎；每年新發(fā)病例估計(jì)為為1020萬。萬。在我國，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率亦很高，約占人口的在我國，骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率亦很高，約占人口的10%，50歲以上的人口中發(fā)病率更歲以上的人口中發(fā)病率更是高達(dá)是高達(dá)6070%。65歲的老年人中，歲的老年人中，70%有有OA癥狀，在這些癥狀，在這些OA患者中，患者中，46%嚴(yán)嚴(yán)重喪失關(guān)節(jié)功能以及勞動(dòng)力。重喪失關(guān)節(jié)功能以及勞動(dòng)力。 5目前在國內(nèi)市場(chǎng)，骨關(guān)節(jié)病藥品主要有以下特點(diǎn)：目前在國內(nèi)市場(chǎng)，骨關(guān)節(jié)病藥品主要有以下特點(diǎn)： 占有骨性關(guān)節(jié)炎治療藥物主要份額的是非甾體抗炎類藥物

3、；占有骨性關(guān)節(jié)炎治療藥物主要份額的是非甾體抗炎類藥物； 非甾體抗炎藥物品種、品牌繁多；非甾體抗炎藥物品種、品牌繁多； 市場(chǎng)份額主要集中于少數(shù)品種和品牌。市場(chǎng)份額主要集中于少數(shù)品種和品牌。 6非甾體類抗炎藥物非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)改變病情的抗風(fēng)濕藥改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs) 皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素(SAIDs)關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)甾體注射關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)甾體注射自我管理：休息、運(yùn)動(dòng)自我管理：休息、運(yùn)動(dòng)骨科或外科治療骨科或外科治療風(fēng)濕性疾病治療的原則風(fēng)濕性疾病治療的原則7膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PLA2NSAIDsPGI2，PGE2，F(xiàn)2，TXA2SCOX-2 inhibitorsCOX-2C

4、OX-1脂氧化物脂氧化物白三烯白三烯(LTx)LOX皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素8骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的常用藥物骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的常用藥物非甾體抗炎藥（非甾體抗炎藥（NSAIDs）：）： 是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以改善風(fēng)濕性疾病癥狀并可以有效緩解是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物，可以改善風(fēng)濕性疾病癥狀并可以有效緩解疼痛。疼痛。NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、的活性阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素、前列環(huán)素和血栓素前列環(huán)素和血栓素A2（TXA2）而發(fā)揮藥理作用。）而發(fā)揮藥理作用。 9COX-1誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護(hù)

5、功能，如維持胃腸道黏膜的完整性、誘導(dǎo)產(chǎn)生的前列腺素主要起生理和保護(hù)功能，如維持胃腸道黏膜的完整性、調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能；調(diào)節(jié)腎血流量和血小板功能；COX-2主要在巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨、內(nèi)皮及表皮細(xì)胞中表達(dá)，在基礎(chǔ)狀主要在巨噬細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、軟骨、內(nèi)皮及表皮細(xì)胞中表達(dá)，在基礎(chǔ)狀態(tài)下水平極低，一旦受細(xì)胞因子或內(nèi)皮素刺激，其表達(dá)量會(huì)數(shù)十倍增長，產(chǎn)生前態(tài)下水平極低，一旦受細(xì)胞因子或內(nèi)皮素刺激，其表達(dá)量會(huì)數(shù)十倍增長，產(chǎn)生前列腺素參與炎癥反應(yīng)。列腺素參與炎癥反應(yīng)。 10改變病情的抗風(fēng)濕藥改變病情的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)： 可以延緩關(guān)節(jié)破壞和減少功能損失。可以延緩關(guān)節(jié)破壞和減少功能損失。DMA

6、RDs起效通常較慢（起效通常較慢（4周至周至3月），而月），而且作用機(jī)制不同。不良反應(yīng)相對(duì)常見，但是不良反應(yīng)的發(fā)生率可能與且作用機(jī)制不同。不良反應(yīng)相對(duì)常見，但是不良反應(yīng)的發(fā)生率可能與NSAIDs相相似。似。 藥物有氯喹和羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、金復(fù)合物、藥物有氯喹和羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、金復(fù)合物、D-青霉胺、甲氨碟呤、來青霉胺、甲氨碟呤、來氟米特等。氟米特等。 11腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素(SAIDs)： 在某些情況下仍然用于治療炎性關(guān)節(jié)炎如在某些情況下仍然用于治療炎性關(guān)節(jié)炎如RA。有研究顯示。有研究顯示7.5mg/d強(qiáng)的松能有強(qiáng)的松能有效地減慢效地減慢RA關(guān)節(jié)破壞的速度。關(guān)節(jié)破壞的速度。

7、有較多不良反應(yīng)。有較多不良反應(yīng)。12生物制劑生物制劑作用于主要組織相容性復(fù)合物作用于主要組織相容性復(fù)合物/T細(xì)胞受體的分子，針對(duì)參與炎性反應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞受體的分子，針對(duì)參與炎性反應(yīng)細(xì)胞的分子，及影響細(xì)胞因子的分子（如白細(xì)胞介素分子，及影響細(xì)胞因子的分子（如白細(xì)胞介素1（IL-1）受體拮抗劑、腫瘤壞）受體拮抗劑、腫瘤壞死因子死因子（TNF）、）、TNF受體融合蛋白、受體融合蛋白、干擾素、干擾素、IL-6、IL-10、IL-4）。）?？捎糜谥委焽?yán)重的多種可用于治療嚴(yán)重的多種DMARDs無效無效RA。不良反應(yīng)包括感染（尤其是結(jié)核，真菌和細(xì)菌膿毒癥）、狼瘡樣綜合癥以及不良反應(yīng)包括感染（尤其是結(jié)核，真菌和

8、細(xì)菌膿毒癥）、狼瘡樣綜合癥以及脫髓鞘病變。脫髓鞘病變。 如如TNF生物反應(yīng)調(diào)節(jié)制劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)制劑etanercept和和infliximab。131750177017901810183018501870189019101930195019701990NSAID發(fā)展史桃金娘科植物：古埃及用干葉子煎藥涂于背部和腹部，緩解子宮疼痛 白楊木樹皮/柳樹皮：希臘人用其陽樹皮提取物治療眼疾；咀嚼柳樹皮提取物緩解分娩疼痛和退熱 1763，英格蘭Edward Stone發(fā)現(xiàn)柳樹皮中起鎮(zhèn)痛作用的苦味物質(zhì)水楊苷1830, 德國設(shè)法從柳樹皮中提取了水楊苷1860, 德國Kolbe和Lautemann合成了苦味水楊酸

9、1875, 德國拜耳Hoffman合成美味乙酰水楊酸1893, 撲熱息痛首次用于藥物1897,Hoffman和Dressler從柳樹皮中分離出活性成分合成乙酰水楊酸1899, 阿司匹林(A(乙酰) spirin (柳樹所屬樹種)1933, Goldblatt開始試圖揭示作用機(jī)理1949, 保泰松1950, FDA批準(zhǔn)撲熱息痛1963, 消炎痛1960s, Harry Collier認(rèn)為，阿司匹林及其它相關(guān)藥物“抑制了某些細(xì)胞機(jī)制”1969, Piper和John Vane：前列腺素的產(chǎn)生和阿司匹林作用機(jī)制之間的相關(guān)性1967, 布洛芬1971, John Vane：NSAID通過抑制環(huán)氧化酶而

10、抑制前列腺素1974,萘普生1976, 雙氯芬酸鈉1988Cox-11992, Cox-21999,賽來昔布 14（1）各種羧酸類：阿司匹林、雙氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯滅酸鈉）各種羧酸類：阿司匹林、雙氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯滅酸鈉(撲熱息痛撲熱息痛)。（2）丙酸類：布洛芬、酮洛芬、芬必得。）丙酸類：布洛芬、酮洛芬、芬必得。（3）苯乙酸類：雙氯芬酸）苯乙酸類：雙氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奧濕克、迪克樂克扶他林、戴芬、英太青、奧濕克、迪克樂克)。（4）奈乙酸類：奈普生。）奈乙酸類：奈普生。（5）吲哚乙酸類：吲哚美辛）吲哚乙酸類：吲哚美辛(消炎痛消炎痛)、舒林酸、舒林酸(奇諾力奇諾力)、阿西美辛、阿

11、西美辛(優(yōu)妥優(yōu)妥)。（6）吡咯酸類：托美汀。）吡咯酸類：托美汀。（7）吡唑酮類：保泰松。）吡唑酮類：保泰松。（8）苯丙噻嗪類：炎痛昔康。）苯丙噻嗪類：炎痛昔康。（9）苯基烷酮類：奈丁美酮）苯基烷酮類：奈丁美酮(瑞力芬瑞力芬)。（10）烯醇酸類：美洛昔康）烯醇酸類：美洛昔康(莫比可莫比可)。（11）磺酰苯胺類：尼美舒利）磺酰苯胺類：尼美舒利(美舒寧美舒寧)。（12）昔布類：羅非昔布）昔布類：羅非昔布(萬絡(luò)萬絡(luò))、塞來昔布、塞來昔布(西樂葆西樂葆)。 NSAIDs根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的分類：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的分類：15根據(jù)對(duì)根據(jù)對(duì)COX抑制作用將抑制作用將NSAIDs分類：分類：(1)非特異性非特異性

12、COX抑制劑抑制劑(NSCOXI)： 大部分傳統(tǒng)的大部分傳統(tǒng)的NSAIDs屬于這一類。它們對(duì)屬于這一類。它們對(duì)COX-1和和COX-2均有明顯的抑制作用，既有均有明顯的抑制作用，既有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用。較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，也有較明顯的胃腸道副作用。(2)特異性特異性COX-1抑制劑抑制劑(SCOX-1I)： 小劑量的阿司匹林主要是針對(duì)小劑量的阿司匹林主要是針對(duì)COX-1的，而不是針對(duì)的，而不是針對(duì)COX-2的，因此臨床上主要是將其的，因此臨床上主要是將其用于抑制血小板聚集、防治心腦血管缺血性病變的。用于抑制血小板聚集、防治心腦血管缺血性病變的。16(3)傾向性傾向性C

13、OX-2抑制劑抑制劑(PCOX-2I)： 主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。這類藥物在常規(guī)劑量時(shí)，主要是抑主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。這類藥物在常規(guī)劑量時(shí)，主要是抑制制COX-2，對(duì)，對(duì)COX-1的作用甚弱，胃腸道的不良反應(yīng)較少；但當(dāng)大劑量時(shí)，也會(huì)抑制的作用甚弱，胃腸道的不良反應(yīng)較少；但當(dāng)大劑量時(shí)，也會(huì)抑制COX-1，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應(yīng)。，并產(chǎn)生較明顯的胃腸道不良反應(yīng)。(4)特異性特異性COX-2抑制劑抑制劑(SCOX-2I): 目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物在使用較大治療劑量時(shí)，也主要是抑制目前主要是指塞來昔布和羅非昔布。這類藥物在使用較大治

14、療劑量時(shí)，也主要是抑制COX-2，而幾乎不抑制，而幾乎不抑制COX-1，因此胃腸道的不良反應(yīng)較少。，因此胃腸道的不良反應(yīng)較少。 17各種各種NSAIDs對(duì)對(duì)COX-1和和COX-2的抑制程度的抑制程度NSAID類型類型對(duì)對(duì)COX-2的選擇性的選擇性COX-2選擇性抑制劑選擇性抑制劑羅非昔布羅非昔布80美洛昔康美洛昔康11塞來昔布塞來昔布9非選擇性非選擇性NSAIDs雙氯芬酸雙氯芬酸4布洛芬布洛芬0.4萘普生萘普生0.3吲哚美辛吲哚美辛0.2人全血測(cè)定人全血測(cè)定COX-2與與COX-1 80%抑制濃度比值抑制濃度比值18抗炎藥的適應(yīng)證抗炎藥的適應(yīng)證各種炎性關(guān)節(jié)炎各種炎性關(guān)節(jié)炎軟組織風(fēng)濕病軟組織風(fēng)

15、濕病運(yùn)動(dòng)性軟組織損傷運(yùn)動(dòng)性軟組織損傷癌性疼痛癌性疼痛牙痛牙痛痛經(jīng)痛經(jīng)術(shù)后疼痛術(shù)后疼痛發(fā)熱發(fā)熱其他其他 預(yù)防心腦血栓預(yù)防心腦血栓 降低腸癌發(fā)生降低腸癌發(fā)生19類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與前列腺素類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與前列腺素(PG)囊腔狹囊腔狹窄窄骨骨/軟骨損軟骨損傷傷 外界刺激外界刺激自身細(xì)胞標(biāo)識(shí)改變自身細(xì)胞標(biāo)識(shí)改變炎癥炎癥 激活前列腺素激活前列腺素(PG)合成合成血管通透性增加血管通透性增加紅腫紅腫刺激神經(jīng)末梢刺激神經(jīng)末梢 痛痛滑膜炎滑膜炎癥癥腫脹的腫脹的關(guān)節(jié)囊關(guān)節(jié)囊20NSAIDs的不良反應(yīng)的不良反應(yīng)胃腸反應(yīng)：對(duì)胃腸道黏膜的直接損傷胃腸反應(yīng)：對(duì)胃腸道黏膜的直接損傷肝、腎毒性肝、腎毒性心血管：心肌梗塞心血管：

16、心肌梗塞血液：血栓形成、血細(xì)胞減少血液：血栓形成、血細(xì)胞減少過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)神經(jīng)系病變神經(jīng)系病變其他其他21RA 患者潰瘍檢出率患者潰瘍檢出率(12ws, %)藥品名稱藥品名稱給藥方案給藥方案潰瘍檢出率潰瘍檢出率塞來昔布塞來昔布100mg 2/日日6.0200mg 2/日日4.0萘普生萘普生500mg 2/日日26.0安慰劑安慰劑4.022OA 患者潰瘍檢出率患者潰瘍檢出率(5mm,12ws, %)藥品名稱藥品名稱給藥方案給藥方案潰瘍檢出率潰瘍檢出率羅非昔布羅非昔布25mg 1/日日1.850mg 2/日日5.5布洛芬布洛芬26.0安慰劑安慰劑8.223關(guān)節(jié)炎患者潰瘍檢出率關(guān)節(jié)炎患者潰瘍檢出率

17、(%)藥品名稱藥品名稱例數(shù)例數(shù)潰瘍檢出率潰瘍檢出率美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)46350.10萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)449353030潰瘍率潰瘍率%201nap,pla高血壓高血壓易見易見罕見罕見易見易見水腫水腫易見易見罕見罕見易見易見嚴(yán)重事件嚴(yán)重事件可見可見罕見罕見可見可見* 兼有另兩類優(yōu)點(diǎn)，少有另兼有另兩類優(yōu)點(diǎn)，少有另2類缺點(diǎn)。類缺點(diǎn)。35 保護(hù)生理保護(hù)生理 少抑生理少抑生理 未及病理未及病理 也抑病理也抑病理療效未增療效未增 療效較好療效較好 SCOX-2I 單向單向 雙向雙向 PCOX-2I總總SE未減未減 SE較少較少 抑制病理抑制病理 多抑病理多抑病理 損傷生理損傷生

18、理 少抑生理少抑生理 NSAID 療效較好，療效較好，SE較多較多生理生理病理病理COX-1COX-2病理病理生理生理非甾體抗炎藥的研究進(jìn)展非甾體抗炎藥的研究進(jìn)展 36;.371對(duì)環(huán)氧化酶對(duì)環(huán)氧化酶(COX)的新認(rèn)識(shí)的新認(rèn)識(shí) 過去認(rèn)為過去認(rèn)為COX-1是一種結(jié)構(gòu)酶，與維持某些器官如胃和腎的生理功能有關(guān)。是一種結(jié)構(gòu)酶，與維持某些器官如胃和腎的生理功能有關(guān)。COX-2是一種誘導(dǎo)酶，在受到炎癥因子的刺激時(shí)，酶活性顯著升高，促使體內(nèi)大是一種誘導(dǎo)酶，在受到炎癥因子的刺激時(shí)，酶活性顯著升高，促使體內(nèi)大量合成致炎物質(zhì)量合成致炎物質(zhì)PGs，加劇炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致局部或全身疼痛，加劇炎癥反應(yīng)，并導(dǎo)致局部或全身疼痛

19、腫脹腫脹發(fā)熱以及發(fā)熱以及運(yùn)動(dòng)障礙。運(yùn)動(dòng)障礙。38目前認(rèn)為：目前認(rèn)為：COX-1不僅是結(jié)構(gòu)酶，也是誘導(dǎo)酶，它參與炎癥并有加重炎癥的作用。不僅是結(jié)構(gòu)酶，也是誘導(dǎo)酶，它參與炎癥并有加重炎癥的作用。COX-2則不僅是誘導(dǎo)酶，同樣也是結(jié)構(gòu)酶，如腎臟、胃腸和腦在生理狀態(tài)下均有則不僅是誘導(dǎo)酶，同樣也是結(jié)構(gòu)酶，如腎臟、胃腸和腦在生理狀態(tài)下均有COX-2的存在。的存在。所以在使用所以在使用NSAIDs藥物時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)，有的會(huì)增加心血管意外、藥物時(shí)，會(huì)導(dǎo)致胃腸道的不良反應(yīng)，有的會(huì)增加心血管意外、腎功能受損和下肢水腫等危險(xiǎn)。腎功能受損和下肢水腫等危險(xiǎn)。 COX-1和和COX-2在人體內(nèi)的功能是互相重疊

20、的。在人體內(nèi)的功能是互相重疊的。39COX-1(結(jié)構(gòu)酶結(jié)構(gòu)酶?)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定保護(hù)胃腸粘膜保護(hù)胃腸粘膜(PGE2，I2)調(diào)節(jié)血小板聚集調(diào)節(jié)血小板聚集(PGI2，TXA2) 腎血流量腎血流量 (PGI、E)調(diào)節(jié)外周血管阻力調(diào)節(jié)外周血管阻力(PGI2)COX-2(調(diào)節(jié)酶調(diào)節(jié)酶?)病理性：炎癥、疼痛、發(fā)熱、異常調(diào)病理性：炎癥、疼痛、發(fā)熱、異常調(diào)節(jié)增殖節(jié)增殖組織修復(fù)組織修復(fù)生理性：生殖、腎功能、胃保護(hù)、心生理性：生殖、腎功能、胃保護(hù)、心血管、其他血管、其他發(fā)育：腎發(fā)育：腎抗炎抗炎40(1)COX與炎癥：與炎癥：在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測(cè)出在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織可測(cè)出COX-1和和CO

21、X-2。敲出敲出COX-2基因的鼠經(jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)?；虻氖蠼?jīng)炎癥刺激同樣可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。敲出敲出COX-2基因的鼠發(fā)現(xiàn)對(duì)基因的鼠發(fā)現(xiàn)對(duì)COX-2有選擇性抑制作用的藥物在達(dá)到抑制有選擇性抑制作用的藥物在達(dá)到抑制COX-1的劑的劑量時(shí)，才顯著的減少炎癥，而與量時(shí)，才顯著的減少炎癥，而與COX-2抑制無相關(guān)性抑制無相關(guān)性 (allace等等,1998年年)。炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由炎癥組織中絕大多數(shù)的前列腺素是由COX-1衍化的。衍化的。 (Gretzer等，等，1998年年)這些資料說明這些資料說明: COX-1參與炎癥并有加重炎癥的作用。參與炎癥并有加重炎癥的作用。 41(

22、2) COX與胃腸：與胃腸：鼠急性胃黏膜損傷有高水平鼠急性胃黏膜損傷有高水平COX-2 mRNA表達(dá)，而使用選擇性表達(dá)，而使用選擇性COX-2抑制劑將導(dǎo)抑制劑將導(dǎo)致延遲潰瘍愈合。致延遲潰瘍愈合。在結(jié)腸炎患者身上發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞的在結(jié)腸炎患者身上發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸上皮細(xì)胞的COX-2上調(diào)上調(diào),并在活動(dòng)期患者明顯高于非并在活動(dòng)期患者明顯高于非活動(dòng)期患者，而在活動(dòng)期患者，而在COX-1的表達(dá)在的表達(dá)在2者無區(qū)別。者無區(qū)別。在結(jié)腸炎大鼠模型中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的在結(jié)腸炎大鼠模型中應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的NSAIDs和特異性和特異性COX-2抑制劑，都可增加黏膜損抑制劑，都可增加黏膜損傷并增加與穿孔相關(guān)的死亡率傷并增加與穿孔相關(guān)的死

23、亡率(Reuter等，等，1996年年)。42試驗(yàn)證明試驗(yàn)證明, 在重度潰瘍鼠模型中在重度潰瘍鼠模型中COX-2有助于黏膜防御有助于黏膜防御(Nakatsagi等，等，1996年年)。在胃的所謂在胃的所謂“適應(yīng)性環(huán)化防御適應(yīng)性環(huán)化防御”應(yīng)答中應(yīng)答中, COX-2起關(guān)鍵作用起關(guān)鍵作用(Gretzer，1998年年)。以上資料證明，以上資料證明，COX-2也是在正常胃腸組織表達(dá)的結(jié)構(gòu)酶，對(duì)維護(hù)黏膜完整性發(fā)也是在正常胃腸組織表達(dá)的結(jié)構(gòu)酶，對(duì)維護(hù)黏膜完整性發(fā)揮重要作用。揮重要作用。 43(3) COX與腎：與腎：人和動(dòng)物的腎生來就有人和動(dòng)物的腎生來就有COX-1和和COX-2表達(dá)。表達(dá)。在新生鼠的腎單

24、位和膀胱有高水平在新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2，并參與腎的發(fā)育。，并參與腎的發(fā)育。敲除敲除COX-1基因的新生鼠無腎異?；虻男律鬅o腎異常,而敲除而敲除COX-2基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發(fā)基因的新生鼠和成年鼠腎明顯發(fā)育不良、功能性腎單位減少及有嚴(yán)重腎病變。育不良、功能性腎單位減少及有嚴(yán)重腎病變。當(dāng)血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠，可見腎當(dāng)血管容積發(fā)生變化或用低鹽食飼養(yǎng)小鼠，可見腎COX-2增加。增加。給犬靜脈注射特異性給犬靜脈注射特異性COX-2抑制劑可引起明顯的劑量相關(guān)的尿量和尿鈉排泄減少，抑制劑可引起明顯的劑量相關(guān)的尿量和尿鈉排泄減少，腎血流及腎小球?yàn)V過率下降。腎血流及腎小

25、球?yàn)V過率下降。 44(4) COX與心血管與心血管:在梗死心肌的內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞和擴(kuò)張性心肌病纖維化的心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)在梗死心肌的內(nèi)皮細(xì)胞、肌細(xì)胞和擴(kuò)張性心肌病纖維化的心肌細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)COX-2表表達(dá)增加。達(dá)增加。敲除敲除COX-2基因小鼠心肌纖維化?；蛐∈笮募±w維化。PG和血栓素是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑。和血栓素是血小板和內(nèi)皮細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)劑。TXA2具有強(qiáng)力血小板聚集和血管收縮作用。具有強(qiáng)力血小板聚集和血管收縮作用。PGI2具有抗血栓作用。具有抗血栓作用。COX-1是表達(dá)在血小板的惟一的同工酶。是表達(dá)在血小板的惟一的同工酶。特異性特異性COX-2抑制劑對(duì)抑制劑對(duì)COX-1無影響，故

26、不抑制血小板功能，但可阻斷全身性無影響，故不抑制血小板功能，但可阻斷全身性PGI2的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的的產(chǎn)生，從而打破體內(nèi)促血栓和抗血栓間的平衡，進(jìn)而產(chǎn)生促血栓形成的作用。作用。 45由此可見，二種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理和病理生理作用。由此可見，二種同工酶具有比原先想像的更廣泛的生理和病理生理作用。 COX-1為結(jié)構(gòu)酶，參與維持生理過程，并且也是誘導(dǎo)酶，參與炎癥反應(yīng)。為結(jié)構(gòu)酶，參與維持生理過程，并且也是誘導(dǎo)酶，參與炎癥反應(yīng)。COX-2為誘導(dǎo)酶，參與炎癥，并也是結(jié)構(gòu)酶，有重要生理活性，如參與胃保為誘導(dǎo)酶，參與炎癥，并也是結(jié)構(gòu)酶，有重要生理活

27、性，如參與胃保護(hù)作用，促進(jìn)潰瘍愈合和黏膜損傷的修復(fù)，及調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定護(hù)作用，促進(jìn)潰瘍愈合和黏膜損傷的修復(fù)，及調(diào)節(jié)水鈉平衡和腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。等。46(5)COX-3：如果第如果第3種種COX同工酶同工酶COX-3在人體內(nèi)證實(shí)存在，由在人體內(nèi)證實(shí)存在，由COX-3產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列產(chǎn)生的環(huán)戊烯酮前列腺素腺素( (15去氧去氧1214PGJ2)的抗炎作用提供了一種其它內(nèi)源性抗炎原理的抗炎作用提供了一種其它內(nèi)源性抗炎原理, ,例如與例如與應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機(jī)制應(yīng)激蛋白血紅素加氧酶相關(guān)聯(lián)的機(jī)制, ,也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶也許將成為人們考慮抗炎新藥研發(fā)的新靶點(diǎn)和新途徑。

28、點(diǎn)和新途徑。 472非甾體抗炎藥的新用途非甾體抗炎藥的新用途 (1)NSAIDs在腫瘤方面的應(yīng)用：在腫瘤方面的應(yīng)用：最近的臨床應(yīng)用證明選擇性最近的臨床應(yīng)用證明選擇性COX-2抑制劑與抗癌藥物合用可產(chǎn)生明顯療效。實(shí)驗(yàn)抑制劑與抗癌藥物合用可產(chǎn)生明顯療效。實(shí)驗(yàn)研究也證明，選擇性研究也證明，選擇性COX-2抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與抗癌藥物合用，可明抑制劑可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與抗癌藥物合用，可明顯提高抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率。顯提高抗癌藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制率。流行病學(xué)研究表明，長期應(yīng)用流行病學(xué)研究表明，長期應(yīng)用NSAIDs能減少結(jié)腸癌的發(fā)生率。能減少結(jié)腸癌的發(fā)生率。COX-2在人和動(dòng)在人和動(dòng)物的結(jié)

29、腸癌細(xì)胞及人結(jié)腸腺癌中高度表達(dá)，因此物的結(jié)腸癌細(xì)胞及人結(jié)腸腺癌中高度表達(dá)，因此COX-2抑制劑有可能用與預(yù)防遺抑制劑有可能用與預(yù)防遺傳易感性個(gè)體發(fā)生結(jié)腸癌，而不引起胃腸道損害。傳易感性個(gè)體發(fā)生結(jié)腸癌，而不引起胃腸道損害。 48(2)NSAIDs用于治療阿爾茨海墨癥用于治療阿爾茨海墨癥(Alzheimer)：長期服長期服NSAIDs可減緩可減緩Alzheimer病的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對(duì)鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的病的發(fā)展和推遲發(fā)病年齡。對(duì)鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素明顯誘導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素明顯誘導(dǎo)COX-2 mRNA在該細(xì)胞的表達(dá)和在該細(xì)胞的表達(dá)和PGE2的釋放。的釋放。用用NSAIDs至少至少2年的

30、病人患年的病人患AD的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)為的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)為0.2，短期或間斷服藥者則分別為，短期或間斷服藥者則分別為0.95和和0.83。（芬蘭。（芬蘭Erasmus醫(yī)學(xué)中心）醫(yī)學(xué)中心）49(3)NSAIDs用于防治心血管疾?。河糜诜乐涡难芗膊。盒┝堪⑺蛊チ挚捎行б种企w內(nèi)血小板凝聚，而這種作用是通過抑制血小板上的小劑量阿斯匹林可有效抑制體內(nèi)血小板凝聚，而這種作用是通過抑制血小板上的環(huán)氧化酶來實(shí)現(xiàn)的。環(huán)氧化酶來實(shí)現(xiàn)的。由于動(dòng)脈硬化斑塊中有由于動(dòng)脈硬化斑塊中有COX-2存在，所以用選擇性存在，所以用選擇性COX-2抑制劑控制動(dòng)脈硬化的抑制劑控制動(dòng)脈硬化的發(fā)生和發(fā)展是可取的。即使非選擇性發(fā)生和發(fā)展是可取的。即

31、使非選擇性NSAIDs，雖然也具有抑制雖然也具有抑制COX-2和阻止動(dòng)和阻止動(dòng)脈硬化發(fā)展的作用，但因同時(shí)抑制了脈硬化發(fā)展的作用，但因同時(shí)抑制了COX-1導(dǎo)致了胃腸道潰瘍、出血、肝腎損傷導(dǎo)致了胃腸道潰瘍、出血、肝腎損傷等嚴(yán)重副作用。等嚴(yán)重副作用。 50(4)NSAIDs用于早產(chǎn)：用于早產(chǎn)：PG在分娩過程中對(duì)子宮收縮有重要的誘導(dǎo)作用。在分娩過程中對(duì)子宮收縮有重要的誘導(dǎo)作用。NSAIDs如吲哚美辛能通過抑制如吲哚美辛能通過抑制PG合成而延遲早產(chǎn)，但同時(shí)會(huì)引起動(dòng)脈導(dǎo)管過早合成而延遲早產(chǎn)，但同時(shí)會(huì)引起動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉，并減少胎兒尿液生成。關(guān)閉，并減少胎兒尿液生成。尼美舒利減少離體胎膜尼美舒利減少離體胎膜

32、PG的合成，可成功地用于推遲早產(chǎn)，而不象吲哚美辛那樣的合成，可成功地用于推遲早產(chǎn)，而不象吲哚美辛那樣對(duì)胎兒會(huì)產(chǎn)生不良作用。對(duì)胎兒會(huì)產(chǎn)生不良作用。 513開發(fā)開發(fā)NSAIDs新藥新藥 (1)一氧化氮釋放型一氧化氮釋放型NSAIDs(NO-NSAIDs)：進(jìn)入體內(nèi)后，釋放出進(jìn)入體內(nèi)后，釋放出NO和和NSAIDs。NSAIDs可在體內(nèi)發(fā)揮其抗炎作用，可在體內(nèi)發(fā)揮其抗炎作用，NO在胃腸道中起到了在胃腸道中起到了PGs相同的作用來減少胃腸道副作用。相同的作用來減少胃腸道副作用。 抑制嗜中性細(xì)胞聚集抑制嗜中性細(xì)胞聚集 增加黏膜血流量增加黏膜血流量 增加黏液分泌增加黏液分泌 減少自由基生成減少自由基生成52

33、用阿司匹林，萘普生等用阿司匹林，萘普生等NO釋放型衍生物進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它們?cè)趧?dòng)物模型釋放型衍生物進(jìn)行的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它們?cè)趧?dòng)物模型上均表現(xiàn)出很高的活性，有的甚至在某些方面超過其母體藥物。由阿司匹林衍生上均表現(xiàn)出很高的活性，有的甚至在某些方面超過其母體藥物。由阿司匹林衍生得到的得到的NO-阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但對(duì)胃腸道的損傷明顯減少。阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但對(duì)胃腸道的損傷明顯減少。開發(fā)開發(fā)NO-NSAIDs是降低是降低NSAIDs的不良反應(yīng)，增加其療效的有效途徑。的不良反應(yīng)，增加其療效的有效途徑。 53(2)雙重抑制作用的新型雙重抑制作用的新型NSAIDs：現(xiàn)

34、已明確，同時(shí)對(duì)現(xiàn)已明確，同時(shí)對(duì)COX和和5-LOX(5-脂氧酶脂氧酶)具有抑制作用的雙重抑制劑與單純的具有抑制作用的雙重抑制劑與單純的COX相比，具有療效高，副作用小的特點(diǎn)。相比，具有療效高，副作用小的特點(diǎn)。替尼達(dá)普替尼達(dá)普(Tenidap Enable)是第是第1個(gè)被批準(zhǔn)具個(gè)被批準(zhǔn)具COX/LO雙重抑制的藥物。雙重抑制的藥物。近近1500名病人長期用藥結(jié)果表明：對(duì)類風(fēng)濕名病人長期用藥結(jié)果表明：對(duì)類風(fēng)濕(RA)的療效優(yōu)于吡羅昔康、萘普生和的療效優(yōu)于吡羅昔康、萘普生和雙氯酚酸，相當(dāng)于羥氯喹加吡羅昔康，金諾芬加雙氯酚酸或金諾芬加萘普生。雙氯酚酸，相當(dāng)于羥氯喹加吡羅昔康，金諾芬加雙氯酚酸或金諾芬加萘

35、普生。 54(3)設(shè)計(jì)前體藥物：設(shè)計(jì)前體藥物： 酯類前藥：酯類前藥是數(shù)量最多，種類最復(fù)雜的一類，它在體內(nèi)可均勻緩慢釋放，酯類前藥：酯類前藥是數(shù)量最多，種類最復(fù)雜的一類，它在體內(nèi)可均勻緩慢釋放，避免了吸收快、排泄也快的避免了吸收快、排泄也快的”峰谷效應(yīng)峰谷效應(yīng)”。 醚類前藥：醚類前藥：如如吡羅昔康的醚類前藥。其中安吡昔康吡羅昔康的醚類前藥。其中安吡昔康(ampiroxicam)于于1995年上市，年上市，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成吡羅昔康產(chǎn)生作用，胃腸道副作用低?？诜笤隗w內(nèi)轉(zhuǎn)化成吡羅昔康產(chǎn)生作用，胃腸道副作用低。55 鹽類前藥：鹽類前藥：Davidsen等將一強(qiáng)效等將一強(qiáng)效PAF受體拮抗劑受體拮抗劑1

36、1做成一系列做成一系列N酰氧烷基吡啶酰氧烷基吡啶鹽，鹽，得到水溶性的鹽類前藥得到水溶性的鹽類前藥,在體內(nèi)經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮作用，其中在體內(nèi)經(jīng)酶水解為原藥而發(fā)揮作用，其中ABT 29912已進(jìn)已進(jìn)入臨床研究，治療敗血癥。入臨床研究，治療敗血癥。上述酯、醚、鹽類前體藥物，大多屬于載體前藥，即將藥物上述酯、醚、鹽類前體藥物，大多屬于載體前藥，即將藥物(原藥原藥)與一種載體與一種載體(非非活性成分活性成分)經(jīng)化學(xué)鍵相連接，形成暫時(shí)的化學(xué)結(jié)合物，從而改變或修飾了原藥的理經(jīng)化學(xué)鍵相連接，形成暫時(shí)的化學(xué)結(jié)合物，從而改變或修飾了原藥的理化性質(zhì)，它們一般在胃腸道中較為穩(wěn)定，在血漿中經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化成原藥而發(fā)揮化

37、性質(zhì)，它們一般在胃腸道中較為穩(wěn)定，在血漿中經(jīng)酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化成原藥而發(fā)揮作用，因而降低了消化道的副作用。作用，因而降低了消化道的副作用。 56(4)新劑型：通過改變劑型，來減輕對(duì)消化道的副作用：新劑型：通過改變劑型，來減輕對(duì)消化道的副作用：英太青：英太青：緩釋微丸技術(shù)，每粒膠囊緩釋微丸技術(shù)，每粒膠囊50 mg雙氯芬酸鈉分布在雙氯芬酸鈉分布在500個(gè)左右微丸中，每個(gè)微丸有效成份中形成隔離個(gè)左右微丸中，每個(gè)微丸有效成份中形成隔離層，使雙氯芬酸鈉定時(shí)、定量、安全、長時(shí)間釋層，使雙氯芬酸鈉定時(shí)、定量、安全、長時(shí)間釋放。放。血藥濃度變化平穩(wěn)，單劑量口服有效血藥濃度維血藥濃度變化平穩(wěn)，單劑量口服有效血藥濃度維

38、持持12小時(shí)、小時(shí)、關(guān)節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血漿中濃度。關(guān)節(jié)滑液中藥物濃度持續(xù)高于血漿中濃度。一天兩次，更有效避免了一天兩次，更有效避免了“治療盲區(qū)治療盲區(qū)”。57雙氯芬酸洗劑：雙氯芬酸洗劑：Permsaid該局部用制劑能通過細(xì)胞內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)使藥物在細(xì)胞該局部用制劑能通過細(xì)胞內(nèi)微循環(huán)系統(tǒng)使藥物在細(xì)胞間傳遞，經(jīng)由皮膚運(yùn)送至疼痛部位，從而避免全身性作用，其優(yōu)勢(shì)在于避免口服間傳遞，經(jīng)由皮膚運(yùn)送至疼痛部位，從而避免全身性作用，其優(yōu)勢(shì)在于避免口服給藥而常見的胃腸道不良反應(yīng)，諸如胃和小腸潰瘍，出血或穿孔，可顯著減輕相給藥而常見的胃腸道不良反應(yīng)，諸如胃和小腸潰瘍，出血或穿孔，可顯著減輕相關(guān)的腎損害，水滯留

39、或高血壓，對(duì)于緩解疼痛和膝蓋僵硬，改善身體機(jī)能有顯著關(guān)的腎損害，水滯留或高血壓，對(duì)于緩解疼痛和膝蓋僵硬，改善身體機(jī)能有顯著療效。療效。戴芬戴芬(德國生產(chǎn)德國生產(chǎn))：是雙氯滅酚的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成：一種：是雙氯滅酚的雙釋膠囊，由兩種不同釋放功能的微粒組成：一種是腸溶包衣微粒，能在腸道內(nèi)崩解，快速釋放出雙氯滅酚，很快被吸收；另一種是腸溶包衣微粒，能在腸道內(nèi)崩解，快速釋放出雙氯滅酚，很快被吸收；另一種是緩釋型微粒，能保持長時(shí)間釋放雙氯滅酚，這兩種微粒相配合，使藥物的動(dòng)力是緩釋型微粒，能保持長時(shí)間釋放雙氯滅酚，這兩種微粒相配合，使藥物的動(dòng)力學(xué)作用得到了改善。學(xué)作用得到了改善。58布

40、洛芬的三種新劑型：布洛芬的三種新劑型：布洛芬可溶性膠囊布洛芬可溶性膠囊布洛芬快速吸收干糖漿布洛芬快速吸收干糖漿布洛芬控釋微粒布洛芬控釋微粒(芬必得芬必得)這此些改進(jìn)都可以提高藥物的生物利用度，并可延緩和定向釋放藥物，從而減少這此些改進(jìn)都可以提高藥物的生物利用度，并可延緩和定向釋放藥物，從而減少藥物對(duì)胃腸道的刺激。藥物對(duì)胃腸道的刺激。其他：扶它林乳膏，消炎痛貼片以及消炎痛控釋片其他：扶它林乳膏，消炎痛貼片以及消炎痛控釋片(意施丁意施丁)，后者的單次劑量藥效后者的單次劑量藥效可維持可維持24h。59(5)改變化學(xué)結(jié)構(gòu)：改變化學(xué)結(jié)構(gòu)：非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保護(hù)作用的非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保護(hù)作用的NSAIDs，它的特征是，在化，它的特征是，在化學(xué)結(jié)構(gòu)中引入了抗?jié)冏饔玫墓δ芑鶎W(xué)結(jié)構(gòu)中引入了抗?jié)冏饔玫墓δ芑煜┗?，使之既保留了消炎?zhèn)痛作用，又戊烯基，使之既保留了消炎鎮(zhèn)痛作用，又減輕了不良反應(yīng)，尤其是避免了同類藥物對(duì)胃黏膜的刺激作用。減輕了不良反應(yīng)，尤其是避免了同類藥物對(duì)胃黏膜的刺激作用。 60(6)研制復(fù)方制劑：研