時辰藥理學課件

1、12l 時辰藥理學時辰藥理學（chronopharmacology)chronopharmacology)：（簡稱：（簡稱chpchp）又稱時間藥理學，）又稱時間藥理學，研究與時間相關(guān)的機體對研究與時間相關(guān)的機體對藥物的生理反應，包括藥理效應與毒性、藥動學藥物的生理反應，包括藥理效應與毒性、藥動學和生物利用度等隨給藥時間不同而發(fā)生變化的規(guī)和生物利用度等隨給藥時間不同而發(fā)生變化的規(guī)律。律。3l 生物節(jié)律生物節(jié)律（biological rhythm)biological rhythm)：機體內(nèi)各種機體內(nèi)各種不同的生理活動按一定的時間順序發(fā)生變化，稱不同的生理活動按一定的時間順序發(fā)生變化，稱為生物節(jié)

2、律為生物節(jié)律長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期）長時程節(jié)律（如月經(jīng)周期）中時程節(jié)律（中時程節(jié)律（2424小時晝夜節(jié)律）小時晝夜節(jié)律）短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律）短時程節(jié)律（如心跳、呼吸節(jié)律）近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙近年節(jié)律性：冬眠、洄游、遷徙4v 人類常見的晝夜節(jié)律人類常見的晝夜節(jié)律 體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律，人體體溫體溫、血壓和心率的晝夜節(jié)律，人體體溫4:00前前后最低，后最低，8:00后迅速上升，后迅速上升，16:00左右達最大值；左右達最大值；健康成年人白天的收縮壓和舒張壓都明顯高于夜健康成年人白天的收縮壓和舒張壓都明顯高于夜間，平均動脈壓也有相同的節(jié)律；高血壓患者的間，平均動脈壓也有相同的

3、節(jié)律；高血壓患者的收縮壓和舒張壓晝高夜低；心率的晝夜節(jié)律和睡收縮壓和舒張壓晝高夜低；心率的晝夜節(jié)律和睡眠眠覺醒節(jié)律以及體溫節(jié)律同步，白天覺醒期，覺醒節(jié)律以及體溫節(jié)律同步，白天覺醒期，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時，體溫較低，體溫較高、心率較快；夜間睡眠時，體溫較低，心率較慢；心率較慢； 睡眠睡眠覺醒的晝夜節(jié)律（慢波睡眠和快波睡眠）覺醒的晝夜節(jié)律（慢波睡眠和快波睡眠） 5 單胺類遞質(zhì)和血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律：單胺類遞質(zhì)和血液，尿液、唾液成分的晝夜節(jié)律： 腦內(nèi)腦內(nèi)5-ht含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)色含量晝期高于夜期；血漿和腦內(nèi)色苷酸含量的晝夜節(jié)律和苷酸含量的晝夜節(jié)律和5-ht正好相反；血

4、糖的特正好相反；血糖的特點是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血點是晝低夜高、胰島素濃度在明期較低而胰高血糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期較糖素濃度在明期較高；游離脂肪酸含量在明期較高；另外血紅蛋白、血細胞比容具有晨高夜低的高；另外血紅蛋白、血細胞比容具有晨高夜低的特點；總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點；總蛋白質(zhì)、尿酸、血清鉀具有晝高夜低的特點，尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶特點，尿素氮、甘油三脂、無機鱗、血清淀粉酶和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點；尿中電解和堿性磷酸酶則具有夜高晝低的特點；尿中電解質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在質(zhì)中的鈉、鉀、磷酸鹽和肌酐等谷值在4:

5、008:00，而峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。6 內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律：內(nèi)分泌具有晝夜節(jié)律： 各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)各種激素的合成和分泌都有一定的節(jié)律，大多有晝夜節(jié)律，個別的有七日節(jié)律、律，大多有晝夜節(jié)律，個別的有七日節(jié)律、月節(jié)律和年節(jié)律。比如人體腎上腺皮質(zhì)激月節(jié)律和年節(jié)律。比如人體腎上腺皮質(zhì)激素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺醒后達素的分泌午夜入睡前最少，清晨覺醒后達到峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時明到峰值；人體催乳素分泌量夜間睡眠時明顯多于白天覺醒時。顯多于白天覺醒時。7 免疫和酶活性具有晝夜節(jié)律；攝食和飲水具有晝夜節(jié)律；月經(jīng)具有月節(jié)律，機體機能活動則具有年節(jié)律等。88嗎啡

6、嗎啡1515：0000時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，2121：0000時給藥鎮(zhèn)痛作用最強時給藥鎮(zhèn)痛作用最強賽賡定的抗組織胺作用在賽賡定的抗組織胺作用在7 7：0000時給藥，時給藥，療效可持續(xù)療效可持續(xù)151517h17h，而，而1919：0000時給藥則時給藥則只能維持只能維持6 68h8h給藥時間與療效有密切關(guān)系給藥時間與療效有密切關(guān)系99度冷丁度冷丁6：00時肌注，比晚上時肌注，比晚上18：00時時23：00時肌注時肌注的藥物吸收率高出的藥物吸收率高出3.5倍倍6：00時肌注藥物時肌注藥物t1/2 6.46h1.97h、cl為為605236ml/min18:00時時23:00時

7、肌注藥物時肌注藥物t1/2為為3.46h0.8h、cl為為1029226ml/min藥物動力學也隨藥物動力學也隨“生物節(jié)律生物節(jié)律”發(fā)生變化發(fā)生變化1010青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在青霉素皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7：00時時11：00時最低，時最低，23：00時最高時最高糖尿病病人對胰島素的敏感時間在糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時左右，時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效心臟病人對強心甙的敏感性以心臟病人對強心甙的敏感性以4：00時為最高，時為最高，比其他時用藥高出比其他時用藥高出40倍倍藥物的敏感性隨藥物的敏感性隨“生物節(jié)律生

8、物節(jié)律”發(fā)生變化發(fā)生變化 1111一、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響一、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響 早晨服用較晚上服用早晨服用較晚上服用c cmaxmax升高，升高，t tmaxmax縮短的傾向縮短的傾向 l茶堿：茶堿：c cmaxmax升高，升高，t tmaxmax縮短，縮短，t1/2t1/2和和aucauc無無差別，注射時差異消失差別，注射時差異消失l阿米替林：結(jié)果與前者相似阿米替林：結(jié)果與前者相似 時辰藥理學對藥動學的影響時辰藥理學對藥動學的影響1212二、機體晝夜節(jié)律對分布、蛋白結(jié)合的影響二、機體晝夜節(jié)律對分布、蛋白結(jié)合的影響 血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而血漿蛋白結(jié)合血漿中蛋白具有晝夜節(jié)

9、律性，因而血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動、藥效學可能產(chǎn)生節(jié)律性率高的藥物，藥物動、藥效學可能產(chǎn)生節(jié)律性地西泮地西泮l口服給藥：早口服給藥：早9 9：00 cmax00 cmax升高，升高，tmaxtmax縮短，縮短，t1/2t1/2和和aucauc無變化無變化l靜脈注射給藥：早靜脈注射給藥：早9：00給藥，給藥，4h內(nèi)血中總濃度內(nèi)血中總濃度高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高高于晚間給藥，血漿蛋白結(jié)合率也高13地西泮口服給藥與注射給藥的藥動學時辰變化地西泮口服給藥與注射給藥的藥動學時辰變化1414三、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響三、機體節(jié)律性對藥物代謝的影響 動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性動物

10、實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時間環(huán)己巴比妥引起的睡眠持續(xù)時間u酶活性最低的時間段酶活性最低的時間段( (明期明期) )最長最長u酶活性最高的時間段酶活性最高的時間段( (暗期暗期) )最短最短阿司匹林阿司匹林6 6：0000時給藥，消除慢、半衰期長時給藥，消除慢、半衰期長某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出某些抗腫瘤藥以一定的速度持續(xù)靜注，也表現(xiàn)出明顯的晝夜節(jié)律性明顯的晝夜節(jié)律性1515四、機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響四、機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響 尿的尿的phph有晝夜節(jié)律性有晝夜節(jié)律性水楊酸、阿司匹林等依賴尿的水楊酸、阿司匹林等依賴尿的phph從尿排

11、泄從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律慶大霉素慶大霉素u0 0時給藥：時給藥：clcl降低，降低，t1/2t1/2延長，延長，aucauc增大增大u8 8或或1616時給藥：藥動學參數(shù)無差別時給藥：藥動學參數(shù)無差別1616 時辰動力學對藥效學的影響時辰動力學對藥效學的影響藥物毒性的晝夜節(jié)律藥物毒性的晝夜節(jié)律l慢性毒性慢性毒性l亞急性毒性亞急性毒性l急性毒性急性毒性u尼可剎米：同一劑量，尼可剎米：同一劑量，14:00-67%14:00-67%，2:00-33%2:00-33%u氨茶堿：氨茶堿：ld50ld50給藥，給藥，12:00-63%12:00-63%，16%-7

12、5%16%-75%，24:0024:00及及4:00-10%4:00-10%17藥物療效的晝夜節(jié)律藥物療效的晝夜節(jié)律傳統(tǒng)觀念：藥物強度與藥物劑量或濃度呈正比傳統(tǒng)觀念：藥物強度與藥物劑量或濃度呈正比u洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高洋地黃：夜間用藥較白天用藥，敏感性高4040倍倍u普萘洛爾：普萘洛爾：14:0014:00用藥作用最明顯（用藥作用最明顯（cmaxcmax和和aucauc最高）最高）u青霉素皮試：反應峰值青霉素皮試：反應峰值23:3223:32u他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成，他汀類降血脂藥：膽固醇合成主要在夜間合成，因此晚間給藥作用強因此晚間給藥作用強u茶堿：支氣管哮

13、喘多夜間發(fā)作，受茶堿：支氣管哮喘多夜間發(fā)作，受腎上腺素腎上腺素、組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥組胺等影響，緩釋劑晚間給藥優(yōu)于一日兩次給藥1818 時辰藥理學的臨床應用時辰藥理學的臨床應用傳統(tǒng)用藥方案：等劑量多次給藥傳統(tǒng)用藥方案：等劑量多次給藥藥動學、藥效學、毒性都有節(jié)律性藥動學、藥效學、毒性都有節(jié)律性藥效最好、毒性最低藥效最好、毒性最低時間治療學時間治療學19一、腎上腺皮質(zhì)激素一、腎上腺皮質(zhì)激素l全日量早全日量早8 8點給藥優(yōu)于等量多次給藥點給藥優(yōu)于等量多次給藥l先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案先多后少優(yōu)于一日一次給藥方案2020 胰島素的降血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都胰島素的降

14、血糖作用，不論對健康人或糖尿病人都有晝夜節(jié)律性，即在凌晨有晝夜節(jié)律性，即在凌晨4 4時對胰島素最敏感，上午時對胰島素最敏感，上午作用較下午強，盡管如此，糖尿病患者在早晨的用作用較下午強，盡管如此，糖尿病患者在早晨的用量還需增加，因為至糖尿病因子的晝夜節(jié)律也有一量還需增加，因為至糖尿病因子的晝夜節(jié)律也有一峰值（早晨糖耐量試驗最差）峰值（早晨糖耐量試驗最差）二、抗糖尿病藥二、抗糖尿病藥2121為控制餐后血糖，口服降糖藥常在餐前服用（如為控制餐后血糖，口服降糖藥常在餐前服用（如格列齊特，伏格列波糖等）一日一次的降糖藥則格列齊特，伏格列波糖等）一日一次的降糖藥則在早餐前半小時服用（如格列齊特緩釋片，格

15、列在早餐前半小時服用（如格列齊特緩釋片，格列吡嗪緩釋膠囊）吡嗪緩釋膠囊）餐后服用的降糖藥（雙胍類，有利于刺激外周組餐后服用的降糖藥（雙胍類，有利于刺激外周組織利用胰島素，減輕對胃腸道的刺激）織利用胰島素，減輕對胃腸道的刺激）2222三、降血壓藥物三、降血壓藥物一天服用一次的降壓藥宜在清晨一天服用一次的降壓藥宜在清晨7 7時左右服用，時左右服用，若一日兩次用藥宜在清晨若一日兩次用藥宜在清晨7 7時，下午時，下午4 4時服用，時服用，不可睡前服用不可睡前服用2323四、平喘藥四、平喘藥22受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，腎上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好腎

16、上腺素和異丙腎上腺素晨間用藥效果好糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小糖皮質(zhì)激素：清晨用藥效果好，副作用小 氨茶堿：治療量與中毒量很接近，以清晨氨茶堿：治療量與中毒量很接近，以清晨7 7點點應用效果最好，毒性最低。應用效果最好，毒性最低。其他以睡前服用效果最佳其他以睡前服用效果最佳2424腫瘤細胞的生長高峰是上午腫瘤細胞的生長高峰是上午1010時，第二個生長時，第二個生長小高峰是小高峰是22-2322-23時，正常細胞的生長高峰是下午時，正常細胞的生長高峰是下午4 4時，腫瘤患者的最佳化療時間應選擇在上午或時，腫瘤患者的最佳化療時間應選擇在上午或晚上進行晚上進行不同的腫瘤對化學藥物有特定的時間

17、敏感性不同的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性人體組織對化療毒性的耐受程度存在時間差異人體組織對化療毒性的耐受程度存在時間差異5-fu5-fu、mtxmtx、6-mp6-mp、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠時最佳；阿霉素早晨給藥毒性低而療效好；睡眠時最佳；阿霉素早晨給藥毒性低而療效好；多西他賽在上午多西他賽在上午8 8時給藥較為安全有效時給藥較為安全有效五、抗腫瘤藥五、抗腫瘤藥25六、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥吲哚美辛上午七時口服可獲得最高血藥濃度，達峰時間也較其它快阿司匹林在早晨服藥的生物利用度較晚上大26七、強心苷類心律衰竭患者對西地蘭、地高辛和洋地黃等強心苷類藥物的敏感性以凌晨

18、4時最高，比其他時間給藥的療效高約40倍。地高辛于上午8-10時服用，血漿峰濃度稍低，但生物利用度和效應最大；下午2-4時服用，則血漿峰濃度高而生物利用度低，所以上午服用不僅能增加療效，而且能減低其毒性作用27八、他汀類調(diào)脂藥該類藥物通過抑制羥甲基戊二酰還原酶，阻礙肝內(nèi)膽固醇合成，同時還可以增強肝細胞膜低密度脂蛋白受體的表達，使血清膽固醇及低密度脂蛋白濃度降低，膽固醇主要在夜間合成，所以晚間給藥比白天給藥更有效28九、利尿藥早晨7點服藥較其他時間副作用要小速尿于上午10點服用，利尿作用最強29十、抗貧血藥葡萄糖酸鐵、硫酸亞鐵等補血劑，于晚8點服用最佳。因此時的吸收率比早晨8點要高得多，且可延長療效達3-4倍30十一、抗結(jié)核藥新的研究證實，結(jié)核桿菌需靠藥物的濃度高峰來“圍殲”殺滅或抑制其繁殖生長，所以如異煙